Тактика снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в крови у больных с острым коронарным синдромом: как быстро, как низко, чем и зачем?

коронарным синдромом
В последнем варианте Европейских клинических рекомендаций по лечению больных с острым коронарным синдромом (ОКС) [1], которые были опубликованы в 2011 г., применение статинов в ранние сроки после госпитализации с целью снижения концентрации холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) менее 1,8 ммоль/л считается обязательным подходом к лечению. Такая тактика применения статинов при ОКС, относящаяся к рекомендациям I класса (при уровне доказательности В), основана на результатах исследования PROVE IT–TIMI 22 (Pravastatinor Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) [2]. Применение статинов в такой ситуации считается показанным независимо от исходной концентрации ХС, и их прием следует начинать в течение 1–4 дней после госпитализации [1].
Результаты исследования MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) позволили предположить, что применение высокой дозы аторвастатина у больных с ОКС имеет ряд преимуществ [3]. В то же время получены противоречивые данные о связи времени начала применения статина, а также степени снижения уровня липидов в крови с началом влияния терапии на частоту развития неблагоприятных клинических исходов. Неоднозначно также мнение о механизмах действия статинов, обусловливающих эффективность их использования у больных с ОКС. Данные, полученные в ходе выполнения метаанализов применения статинов у больных с ОКС, подтверждают преимущество раннего начала приема статинов для снижения частоты развития рецидива ишемии миокарда [4]. На основании результатов анализа можно предположить, что клиническая эффективность и безопасность приема статинов зависят от дозы препарата и использования определенных статинов. Несмотря на наличие многочисленных данных о сравнительной эффективности применения разных статинов, включая сравнение эффектов приема аторвастатина по 80 мг/сут. (АТВ80) и розувастатина по 20 мг/сут. (РЗВ20) или по 40 мг/сут. (РЗВ40) [5–8], в целом систематическое сравнение гиполипидемического действия таких статинов у больных с ОКС не проводилось.
Использование результатов
исследования LUNAR для выбора тактики применения статинов
у больных с острым коронарным
синдромом
Очевидно, что широкое использование статинов определяется в первую очередь их способностью снижать концентрацию ХС ЛПНП. В настоящее время продолжают изучаться дополнительные эффекты применения статинов, которые, возможно, не зависят от снижения концентрации ХС ЛПНП в крови. Такие эффекты называют плейотропными. Обсуждают несколько возможных механизмов, которые могут обусловливать положительное действие статинов при ОКС. К таким механизмам относятся противовоспалительное действие, уменьшение выраженности свободнорадикального окисления, снижение активности матриксных металлопротеиназ в атеросклеротических бляшках, уменьшение уровня медиаторов воспаления и концентрации С–реактивного белка, а также ряд других эффектов статинов [9]. В настоящее время продолжаются дискуссии о том, в какой степени плейотропные эффекты статинов независимы от их гиполипидемического действия, а также о том, обусловлены ли они подавлением фермента 3–гидрокси–3–метилглутарил– коэнзим А –редуктазы или связаны с другими механизмами [10].
В ходе выполнения многоцентрового проспективного рандомизированного открытого исследования IIIb–фазы с 3 параллельными группами LUNAR (Limiting Undertreatment of Lipids in Acute Coronary Syndrome with rosuvastatin) [11] сравнивали эффективность влияния приема РЗВ20 и РЗВ40 и эффективность влияния приема АТВ80 на концентрацию ХС ЛПНП у больных с ОКС. Больных наблюдали в течение 12 нед.
В исследование включали больных 18–75 лет с ишемической болезнью сердца, которые были госпитализированы по поводу ОКС в течение 48 ч после развития симптомов ишемии миокарда. Для включения в исследование у больных с ОКС как с подъемом сегмента ST, так и без подъема сегмента ST должна была применяться оптимальная реперфузионная терапия (эффективное применение тромболитических препаратов или выполнение первичных катетерных вмешательств в течение первых 12 ч после развития симптомов заболевания). При развитии ОКС без подъема сегмента ST больных включали в исследование как при развитии инфаркта миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST, так и при нестабильной стенокардии, при которой предполагалась консервативная тактика лечения. Кроме того, в течение 12 ч после развития симптомов концентрация ХС ЛПНП в крови должна была быть более 1,8 ммоль/л, а уровень триглицеридов – менее 5,65 ммоль/л.
Критерии исключения: применение гиполипидемической терапии в течение предшествующих 4 нед.; прием препаратов, содержащих депо прогестерона, или начало другой гормональной терапии в течение предшествующих 3 мес.; указание на ИМ с формированием зубца Q, отек легких, умеренно выраженную или тяжелую застойную сердечную недостаточность, остро развившуюся умеренную или тяжелую митральную регургитацию (3 или 4–й степени), остро развившийся дефект межжелудочковой перегородки, эпизоды фибрилляции желудочков и устойчивой желудочковой тахикардии; полная атриовентрикулярная блокада; впервые развившаяся фибрилляция предсердий при недостаточном урежении ритма желудочков (более 100 уд./мин.); электрокардиостимуляция желудочков; инсульт; сепсис; острый перикардит или любые признаки эмболии легочной артерии в течение предшествующих 4 нед.; выполнение коронарного шунтирования в течение предшествующих 3 мес.; выполнение чрескожных вмешательств на коронарных артериях в течение предшествующих 6 мес. с целью уменьшения вероятности развития осложнений таких вмешательств в ходе выполнения исследования; предполагаемое терапевтическое вмешательство на коронарных артериях (отличных от первичной ангиопластики) или коронарное шунтирование во время данного пребывания в стационаре; неэффективная реваскуляризация миокарда во время данного пребывания в стационаре.
После получения информированного согласия больных, госпитализированных по поводу ОКС в течение 48 ч после развития симптомов заболевания, включали в начальный 3–дневный период обследования, в течение которого в центральной лаборатории выполняли анализы для оценки безопасности применения статинов. После завершения такого периода больных, соответствующих критериям включения в соотношении 1:161, распределяли в группы приема РЗВ20, РЗВ40 и АТВ80 1 р./ сут. в течение 12 нед. Больных обследовали через 2, 6 и 12 нед. после начала терапии. Средняя продолжительность периода между развитием симптомов ОКС и взятием крови для анализа составляла 1,3 дня, а между развитием симптомов и рандомизацией – 3,9 дня. В ходе наблюдения за больными у исследователей не было информации о результатах анализов, включенных в основной и дополнительный показатели.
Эффективность терапии оценивали с помощью ее основного показателя: выраженности снижения уровня ХС ЛПНП (по данным прямого измерения его концентрации в крови) в группе РЗВ20 и группе РЗВ40 по сравнению с группой АТВ80 через 2, 6 и 12 нед. лечения. Безопасность и переносимость терапии оценивали по частоте развития и тяжести побочных эффектов, патологических симптомов, выявляемых при физикальном обследовании, а также патологических изменений лабораторных показателей в течение 12 нед. наблюдения.
С декабря 2003 по 31 августа 2007 г. в 169 исследовательских центрах (в 166 центрах, расположенных в США, а также в 2 и 1 центре, расположенных в Коста–Рике и Панаме) был обследован 1391 больной; из них 566 не были включены в исследование. Наиболее частой (в 81% случаев) причиной исключения больных из исследования было несоответствие их характеристик критериям включения. В целом были рандомизированы 825 больных, а хотя бы одну дозу исследуемого препарата приняли 799 больных, данные о которых были включены в анализ безопасности. Анализ данных о 754 больных проводили исходя из допущения, что все они получили назначенное лечение. Демографические и клинические характеристики больных трех групп существенно не различались. В целом среди включенных в исследование больных преобладали мужчины, представители европеоидной расы и лица моложе 65 лет, их доля достигала 76, 80 и 89% соответственно. Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2) отмечалось у 41% больных. Наиболее частой причиной госпитализации был ИМ при одинаковой частоте развития ИМ с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента SТ, который диагностировался у 39 и 36% больных соответственно; в то же время стенокардия была частой причиной госпитализации лишь у 26% больных. В соответствии с критериями включения требовалось, чтобы у всех больных с ИМ с подъемом сегмента ST была выполнена эффективная тромболитическая терапия или первичное чрескожное вмешательство на коронарной артерии в течение 12 ч после развития симптомов ОКС.
Исходно средние концентрации ХС ЛПНП были сходными во всех трех группах и находились в диапазоне от 3,44 до 3,59 ммоль/л. Среднее изменение концентрации ХС ЛПНП в целом в течение 6 и 12 нед. терапии при использовании РЗВ40 было статистически значимо более выраженным, чем в случае применения АТВ80 (p=0,02). Выраженность снижения концентрации ХС ЛПНП при использовании РЗВ20 была сходной с таковой при использовании АТВ80. В подгруппах больных с разными проявлениями ОКС (нестабильная стенокардия, ИМ без подъема сегмента ST и с подъемом сегмента ST) были получены примерно одинаковые результаты. Кроме того, отсутствовали различия по результатам исследования между больными с ожирением и больными, у которых ожирение не диагностировали.
Уровень ХС ЛПНП в крови через 2 нед. после начала терапии во всех группах снижался примерно до концентрации, которая выявлялась в конце исследования; последующие изменения такой концентрации в период между 2 и 6 нед. или 2 и 12 нед. терапии были менее выраженными. Снижение концентрации ХС ЛПНП при использовании РЗВ40 было статистически значимо более выраженным, чем в случае приема АТВ80 через 12 нед. терапии (p=0,02), но не через 2 и 6 нед. Снижение концентрации ХС ЛПНП при приеме РЗВ20 было сходным с таковым при применении АТВ80 через 12 нед. лечения, но статистически значимо менее выраженным через 2 нед. (p<0,01) и 6 нед. (p=0,04).
Средняя исходная концентрация ХС липопротеинов (ЛПВП) была схожей во всех 3 группах, составляя примерно 1,01 ммоль/л. Увеличение концентрации ХС ЛПВП в целом через 6 и 12 нед. в группе РЗВ20 (p<0,01) и группе РЗВ40 (p<0,001) было более выраженным, чем в группе АТВ80. Через 2 нед. в группе РЗВ20 и группе РЗВ40 концентрация ХС ЛПВП увеличивалась на 3,6 и 8,1% соответственно; при использовании АТВ80 такая концентрация снижалась на 1,3%. Через 6 и 12 нед. уровень ХС ЛПВП увеличивался во всех 3 группах. По сравнению с приемом АТВ80 повышение концентрации ХС ЛПВП было статистически значимо более выраженным при приеме РЗВ20 (p<0,05) и РЗВ40 (p<0,01) через 2, 6 и 12 нед.
Тяжелые нежелательные явления (НЯ) развились в группах АТВ80, РЗВ20 и РЗВ40 у 14,1, 10,5 и 8,7% больных соответственно. Частота развития тяжелых осложнений сердечно–сосудистых заболеваний была небольшой во всех 3 группах. Ни в одном случае развитие тяжелых нежелательных эффектов исследователи не связывали с применением исследуемого препарата. В группах РЗВ20, РЗВ40 и АТВ80 частота стойкого прекращения приема исследуемого препарата достигала 3,7, 6,1 и 9,1% соответственно. Побочные эффекты, обусловленные патологическими изменениями скелетной мускулатуры и соединительной ткани, становились наиболее частой причиной стойкого прекращения приема исследуемых препаратов.
В целом частота развития НЯ была сходной в трех группах, достигая при использовании РЗВ20, РЗВ40 и АТВ80 65,5, 63,9 и 65,4% соответственно. Только небольшое число больных сообщали о НЯ, которые исследователи считали связанными с приемом исследуемого препарата – такие НЯ отмечали при приеме РЗВ20, РЗВ40 и АТВ80 у 9,4, 14,8 и 15,6% больных соответственно. Наиболее частыми НЯ, о которых сообщали более 5% больных в любой группе лечения независимо от применяемого исследуемого препарата, были миалгия, стенокардия, боли в грудной клетке, не связанные с заболеванием сердца, повышенная утомляемость.
В целом число клинически значимых патологических изменений лабораторных показателей было небольшим, причем не удавалось выявить определенную тенденцию таких изменений, которая была бы связана с применением определенного исследуемого препарата.
Таким образом, применение РЗВ40 у больных с ОКС приводит к более эффективному снижению концентрации ХС ЛПНП, повышению концентрации ХС ЛПВП, а также улучшению ряда других показателей уровня липидов в крови по сравнению с приемом АТВ80.
Появляется все больше данных, в целом свидетельствующих о том, что применение высоких доз статинов, например АТВ80, для достижения концентрации ХС ЛПНП менее 1,81 ммоль/л, более эффективно, чем использование стандартных доз статинов, например, симвастатина по 20–40 мг/сут. [12–15]. Однако мнение о роли терапии статинами у больных с ОКС остается неоднозначным по нескольким причинам. Результаты метаанализа рандомизированного контролируемого исследования применения статинов при ОКС подтвердили преимущества раннего использования высоких доз этих препаратов для снижения частоты развития повторной ишемии миокарда и, возможно, для снижения потребности в выполнении реваскуляризации. Однако в ходе такого анализа не удалось установить статистически значимого влияния их применения на частоту развития таких неблагоприятных клинических исходов, как ИМ и инсульт [4]. Положительное влияние применения статинов у больных с ОКС отмечалось в ходе длительной терапии (в течение 24 мес.), но не при непродолжительном их использовании (в течение 4 мес.).
Результаты данного метаанализа стали основанием для выделения нескольких важных вопросов, включая вопросы:
а) вопрос об оптимальном пороговом уровне ХС ЛПНП в крови, с которого следует начинать применение статинов;
б) о времени начала терапии и желаемой целевой концентрации ХС ЛПНП, а также
в) о влиянии определенной желаемой концентрации ХС ЛПНП на время развития неблагоприятных клинических исходов, а следовательно, это вопрос о выборе определенного статина и применяемых дозах для лечения больных с ОКС.
Результаты сравнительной оценки приема РЗВ20 и РЗВ40 с АТВ80 у больных с ОКС могут представлять интерес по нескольким причинам. Полученные в ходе исследования данные, свидетельствующие о том, что применение РЗВ20 не менее эффективно, чем использование АТВ80 для снижения концентрации ХС при сходной безопасности терапии, позволяют предположить возможность приема розувастатина в такой дозе в качестве альтернативного приему АТВ80 подхода к терапии статинами у больных с ОКС. Результаты исследования, указывающие на статистически значимо более высокую эффективность приема РЗВ40 по сравнению с АТВ80 для снижения уровня ХС ЛПНП и положительного изменения таких показателей, как концентрация аполипопротеина АI, отношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, ХС не–ЛПВП/ХС ЛПВП, общего ХС/ХС ЛПВП и аполипопротеина В/аполипопротеина АI, совпадают с полученными ранее данными у больных без ОКС [5].
Следует, однако, отметить неоднозначность мнения о том, что целевая концентрация ХС ЛПНП у больных с ОКС должна быть менее 1,81 ммоль/л [16], и нельзя исключить, что у большого числа больных применение статинов в меньших дозах может быть достаточным для снижения риска развития неблагоприятных исходов. Имеющиеся данные о невозможности с помощью современных режимов приема статинов, включая АТВ80, снизить частоту развития ИМ, инсульта или смертность в ранние сроки (в течение 4 мес.) после начала терапии у больных с ОКС [16] позволяют предположить необходимость дальнейшего изучения эффективности применения более мощных гиполипидемических средств. Несмотря на то что определенное заключение о сравнительной эффективности применения РЗВ40 и АТВ80 не может быть сделано в отсутствие результатов крупных РКИ, имеющих достаточную статистическую мощность, с оценкой частоты развития неблагоприятных клинических исходов, результаты исследования LUNAR, в ходе которого оценивали ряд важных показателей уровня липидов в крови, включая ХС ЛПНП и отношение аполипопротеина В/аполипопротеина АI, позволяют выявить преимущества применения рандомизированного контролируемого исследования розувастатина по сравнению с аторвастатином, а также должны стать основанием для выполнения крупного длительного клинического испытания с оценкой частоты развития неблагоприятных клинических исходов.
При обсуждении безопасности применения статинов у больных с ОКС следует учитывать данные, приводимые R.P. Morrissey и соавт. [16] в обзоре литературы, которые свидетельствуют об увеличении частоты развития миопатии при использовании высоких доз симвастатина в исследованиях A to Z (Aggrastat to Zocor) [17] и SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) [18]. В ходе выполнения исследования PROVE–IT [19] прием высокой дозы аторвастатина (по 80 мг/сут.) по сравнению с приемом правастатина по 40 мг/сут. сопровождался более высокой частотой токсического влияния на печень. В ходе выполнения относительно небольшого исследования LUNAR отмечалась тенденция к меньшей частоте стойкого прекращения приема розувастатина в обеих дозах вследствие поражения скелетных мышц и соединительной ткани. Следует, однако, с осторожностью интерпретировать такие данные, учитывая открытый характер исследования.
Необходимо отметить, что открытый характер исследования не должен был приводить к систематическим ошибкам, которые бы повлияли на объективность полученных результатов. Несмотря на то что исследование было открытым, оно также было проспективным рандомизированным с использованием слепого метода при оценке результатов лечения. Открытый протокол исследования тем не менее допускал возможность систематических ошибок, связанных с интерпретацией его результатов и тактикой ведения больных при развитии побочных эффектов, но приблизительно одинаковая частота развития побочных эффектов во всех группах позволяет предположить отсутствие существенных систематических ошибок в ходе выполнения исследования. Использование слепого метода обеспечивало обоснованность результатов, полученных при оценке влияния приема статинов в 3 группах на концентрацию липидов и липопротеинов в крови. К ограничениям исследования следует также отнести недостаточно большое число включенных больных и весьма непродолжительный период наблюдения для того, чтобы сделать вывод о сравнительной безопасности применения РЗВ20, РЗВ40 и АТВ80, а также чтобы оценить частоту развития неблагоприятных клинических исходов. Остающаяся неопределенность по поводу концентрации ХС ЛПНП, достижение которой приведет к снижению частоты развития неблагоприятных исходов у больных с ОКС, как было указано и R.P. Morrissey и соавт. [16], а также возможный повышенный риск, связанный с применением высоких доз статинов у больных с ОКС, обусловливают необходимость выполнения крупных длительных исследований, включающих больных с ОКС, чтобы оценить соотношение между риском и пользой от использования высоких доз статинов по сравнению со стандартными с оценкой соотношения между достигнутой концентрацией липидов в крови и частотой развития неблагоприятных клинических исходов.
Таким образом, результаты исследования LUNAR свидетельствуют о том, что применение розувастатина по 20 мг в целом не менее эффективно для снижения концентрации ХС ЛПНП, а применение его в дозе 40 мг более эффективно, чем использование аторвастатина по 80 мг/сут. Очевидно, что такие результаты расширяют возможности выбора статина для эффективного и достаточно быстрого снижения уровня ХС ЛПНП в крови у больных с ОКС в соответствии с современными клиническими рекомендациями.

Литература
1. Hamm C.W., Bassand J.P., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST–segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST–segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC)// Eur. Heart. J. 2011.Vol.32. P. 2999–3054.
2. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2004. Vol.350. P.1495–1504.
3. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D, et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial // JAMA 2001. Vol.285. P.1711–1718.
4. Hulten E., Jackson J.L., Douglas K et al. The effect of early, intensive statin therapy on acute coronary syndrome: a metaanalysis of randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. 2006. Vol.166. P.1814–1821.
5. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A, et al. STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial) // Am. J. Cardiol. 2003. Vol. 92. P.152–160.
6. Faergeman O., Hill L., Windler E. et al. on behalf of the ECLIPSE Study Investigators. Efficacy and tolerability of rosuvastatin and atorvastatin when force–titrated in patients with primary hypercholesterolemia: results from the ECLIPSE study // Cardiol. 2008. Vol.111. P.219–228.
7. Nicholls S.J., Brandrup–Wognsen G., Palmer M., Barter P.J. Meta–analysis of comparative efficacy of increasing dose of atorvastatin versus rosuvastatin versus simvastatin on lowering levels of atherogenic lipids (from VOYAGER) // Am. J. Cardiol. 2010. Vol.105. P.69–76.
8. Friedewald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low–density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge // Clin.Chem. 1972. Vol.18. P.499–502.
9. Liao J.K. Effects of statins on 3–hydroxy–3–methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition beyond low–density lipoprotein cholesterol // Am. J. Cardiol. 2005. Vol. 96(5A). P.24F–33F.
10. Sposito A.C., Chapman M.J. Statin therapy in acute coronary syndromes: mechanistic insight into clinical benefit // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. 2002. Vol. 22. P.1524–1534.
11. Pitt B., Loscalzo J., Monyak J. et al. Comparison of Lipid–Modifying Efficacy of Rosuvastatin Versus Atorvastatin in Patients With Acute Coronary Syndrome (from the LUNAR Study) // Am. J. Cardiol. 2012Vol.109. P.1239–1246.
12. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al. Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High–dose atorvastatin vs usual–dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial // JAMA. 2005. Vol. 294. P.2437–2445.
13. Ridker P.M., Morrow D.A., Rose L.M, et al. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low–density lipoprotein cholesterol 70 mg/dl and C–reactive protein 2 mg/l: an analysis of the PROVE–IT TIMI–22 trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 45. P.1644–1648.
14. Murphy S.A., Cannon C.P., Wiviott S.D. et al. Reduction in recurrent cardiovascular events with intensive lipid–lowering statin therapy compared with moderate lipid–lowering statin therapy after acute coronary syndromes from the PROVE IT–TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2009.Vol. 54. P.2358–2362.
15. Tikkanen M.J., Szarek M., Fayyad R. et al. IDEAL Investigators. Total cardiovascular disease burden: comparing intensive with moderate statin therapy insights from the IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) trial // J. Am. Coll.Cardiol. 2009. Vol. 54. P.2353–2357.
16. Morrissey R.P., Diamond G.A., Kaul S. Statins in acute coronary syndromes. Do the guideline recommendations match the evidence? // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54. P. 425–433.
17. de Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial // JAMA. 2004. Vol. 292. P.1307–1316.
18. Armitage J., Bowman L., Wallendszus K, et al. Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12,064 survivors of myocardial infarction: a double–blind randomised trial // Lancet. 2010. Vol. 376. P.1658–1669.
19. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H, et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. P.1495–1504.

Статья опубликована в журнале «CardioСоматика» 2012, т. 3, № 2, с. 20–25