string(5) "20200"

Для оценки этих различий было предпринято исследование WHI Coronary–Artery Calcium Study (WHI–CACS).
Кальцификация коронарных артерий (КА) является одним из звеньев атеросклероза, маркером тяжести поражения КА и предиктором тяжелых поражений сердечно–сосудистой системы [7–11]. Фиксация кальция в сосудистой стенке является одним из элементов хронического воспаления при атеросклерозе, кальцинированная атерома обычно диагностируется неинвазивными методами, такими как компьютерная томография (КТ) сердца [8,12–16]. Первичные клинические иссле­дования можно назвать «описательными», т.к. в них просто наблюдалось, развивается ли кальцинирование КА или нет [17–19]. В данной работе исследователи попытались проследить связь между приемом эстрогенов и выраженностью процесса кальцинирования.
Методы
Исследование WHI только с эстрогенами
Детальное описание дизайна исследования WHI публиковалось ранее [4,20,21]. Основная идея заключается в том, что в это рандомизированное исследование были включены женщины 50–79 лет, перенесшие гистер­эктомию. В основной группе пациентки получали оральный конъюгированный конский эстроген (Pre­marin, Wyeth Pharmaceuticals), в контрольной группе – плацебо. Методы сбора и оценки результатов также были опубликованы ранее [22].
Графиком исследования WHI было предусмотрено, что исследование завершится последними визитами в период с октября 2004 по март 2005 года. Однако Национальный институт здоровья США прервал это иссле­дование годом раньше, т.к. его эксперты опасались повышения риска инсульта и сердечно–со­судистых заболеваний [4]. Все участникцы исследования были об этом информированы 1 марта 2004 года. В ходе работы получены довольно противоречивые результаты в группе пациенток 50–59 лет. Для тщательной оценки этих данных было предпринято исследование WHI–CACS.
Дизайн исследования WHI–CACS
Исследование проводилось в 28 центрах (из 40, которые участвовали в исследовании WHI). Ведущим центром был Wake Forest University School of Medicine. После одобрения концепции исследования регуляторными органами были разосланы письма 1742 женщинам (из 2271, включенной в базу данных этих 28 центров). Критериями исключения: отсутствие участниц на клинических визитах в исследовании WHI, масса тела более 136 кг, отсутствие отдаленных результатов или смерть. 529 участниц (23,3%) были исключены по этим причинам.
В период с мая 2005 по сентябрь 2005 года 1079 женщинам была выполнена компьютерная томография. Поскольку с момента начала исследования WHI прошло в среднем 7,4 лет, средний возраст женщин на момент обследования составил 64,8 года.
Оценка степени кальцификации
Для визуализации коронарных артерий применялась компьютерная томография с задержкой сканирования 250 мсек. Стандартизированный протокол обследования был основан на предыдущих мультицентровых исследованиях [13,14]. Полученные результаты анализировались в ведущем центре (Wake Forest University School of Medicine). Для количественной оценки использовался компьютерный расчет на рабочей станции TeraRecon по шкале Agatston [8,13,23].
В итоге из исследования было исключено 12 женщин, перенесших различные операции реваскуляризации на коронарных артериях. Еще 3 паци­ентки были исключены из–за неполных результатов обследования. Таким образом, окончательное число включенных в исследование пациенток составило 1064.
Статистический анализ
Базовые факторы риска оценивались статистически с помощью t–теста и квадратичного теста. Степень кальцификации коронарных артерий оценивали с помощью теста Kruskal–Wallis. У 53% женщин степень кальцификации оказалась нулевой. По степени выраженности изменений в сосудистой стенке были выделены следующие группы: 0 – нет кальцификации, 1–10 – минимальная кальцификация, 10–100 – средняя кальцификация, 101–300 – значимая кальцификация, более 300 – выраженная кальцификация [8,25,26]. Для показателей менее 100 был использован двойной регрессивный анализ.
Для итогового статистического анализа использовалось программное обеспечение SAS statistical software, version 9 (SAS Institute).
Результаты
В обеих группах не было выявлено значимых различий ни по одному из показателей (возраст, расовая и этническая принадлежность, репродуктивный анамнез, традиционные факторы риска сердечно–сосудистых заболеваний, образ жизни).
Среднее значение по шкале Agatston составило 102,9±303,5. У женщин, получавших эстроген, этот показатель составил 83,1, а у женщин, получавших плацебо – 123,1 соответственно.
В ходе первичного и повторного анализа оказалось, что у подавляющей части женщин значение по шкале Agatston было меньше 100.
Для оценки высоких значений кальцификации был использован регрессивный метод, при котором значение меньше 10 было принято за референсную категорию.
Курение, высокий уровень холестерина, сахарный диабет и артериальная гипертензия являются достаточно сильными предикторами сердечно–сосудистых заболеваний, однако при статистической оценке оказалось, что их влияние можно не учитывать.
Обсуждение
В исследовании WHI–CACS была поставлена четкая цель – выявление кальцинированных атером в коронарных артериях у женщин 50–59 лет, принимавших эстроген. Спустя 8,7 лет после рандомизации у пациенток, принимавших эстроген, была выявлена низкая частота кальцификации КА по сравнению с получавшими плацебо. Фактически эти результаты достаточно достоверно подтверждают данные, полученные в ходе лабораторных исследований, исследований на животных и т.д. [2,3,5,6].
Предыдущие исследования выраженности кальцификации коронарных артерий на фоне гормональной постменопаузальной терапии были просто наблюдательными и не могли дать достоверной информации о влиянии препарата на сосудистую стенку [6,17,19, 29,30].
В больших перекрестных исследованиях было показано, что риск серьезных сердечно–сосудистых заболеваний значительно повышается при наличии провоцирующих факторов. В нашей работе мы исключили влияние этих факторов, расценивая их лишь как маркеры атеросклероза. Более того, оказалось, что кальцификация коронарных артерий по сравнению с традиционными факторами является гораздо более важным предиктором таких заболеваний.
Принципально новым результатом данного исследования является тот факт, что эстрогены у женщин 50–59 лет обладают кардиопротективным действием. Фактически, эстроген снижает риск инфаркта миокарда и устраняет необходимость в выполнении реваскуляризирующих вмешательств. Помимо этого, эстроген обладает комплексом свойств, улучшающих кровообращение не только в миокарде, но и в других тканях [30,32–34]. Однако несомненно, что для четкого понимания этой проблемы необходим ряд крупных исследований с участием большого количества пациентов.
К сожалению, в первоначальном исследовании WHI довольно большое число женщин прекратило прием препарата до официального завершения исследования. Хотя, учитывая среднюю длительность приема эстрогена в течение 1,3 лет, эта особенность вряд ли имеет влияние на полученные результаты.
Вместе с тем у женщин более старшего возраста риск развития серьезных сердечно–сосудистых заболеваний оставался высоким. Это противоречие может быть обусловлено тем, что эстроген действительно снижает степень кальцификации сосудистой стенки, но при этом сохраняется высокий риск артериального тромбоза и разрыва атеросклеротической бляшки.
Данные, полученные на обезъянах, подтвердили, что эстроген подавляет прогрессирование атеросклероза в раннем периоде после двухсторонней аднексэктомии [3]. В то же время ангиографическое исследование показало, что у женщин с высоким риском гормонотерапия практически неэффективна [35,36].
В заключение необходимо отметить, что результаты, полученные в исследовании WHI–CACS, достаточно четко показали, что у женщин в возрастной группе 50–59 лет эстроген достоверно снижает риск развития сердечно–сосудистых заболеваний.
Несомненно, что исследования в данном направлении необходимо продолжать, так как кардиопротективные свойства гормональных препаратов заслуживают самого пристального внимания со стороны специалистов.

Реферат подготовлен М.А. Черкашиным по материалам статьи Joanne E. Manson, Matthew A. Allison, Jacques E. Rossouw et al., «Estrogen Therapy and Coronary–Artery Calcification»
New England Journal of Medicine June 21, 2007; No.356: pp. 2591–2602.

Литература
1. Grodstein F, Stampfer M. The epidemiology of coronary heart disease and estrogen replacement in postmenopausal women. Prog Cardiovasc Dis 1995;38:199–210. [CrossRef][ISI][Medline]
2. Mendelsohn ME, Karas RH. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999;340:1801–1811. [Free Full Text]
3. Mikkola TS, Clarkson TB. Estrogen replacement therapy, atherosclerosis, and vascular function. Cardiovasc Res 2002;53:605–619. [CrossRef][ISI][Medline]
4. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogens in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701–1712. [Free Full Text]
5. Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women's Health Initiative. Arch Intern Med 2006;166:357–365. [Erratum, Arch Intern Med 2006;166:759.] [Free Full Text]
6. Grodstein F, Clarkson TB, Manson JE. Understanding the divergent data on postmenopausal hormone therapy. N Engl J Med 2003;348:645–650. [Free Full Text]
7. Mautner GC, Mautner SL, Froehlich J, et al. Coronary artery calcification: assessment with electron beam CT and histomorphometric correlation. Radiology 1994;192:619–623. [Abstract]
8. Budoff MJ, Achenbach S, Blumenthal RS, et al. Assessment of coronary artery disease by cardiac computed tomography: a scientific statement from the American Heart Association Committee on Cardiovascular Imaging and Intervention, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, and Committee on Cardiac Imaging, Council on Clinical Cardiology. Circulation 2006;114:1761–1791. [Free Full Text]
9. Arad Y, Spadaro LA, Goodman K, Newstein D, Guerci AD. Prediction of coronary events with electron beam computed tomography. J Am Coll Cardiol 2000;36:1253–1260. [Free Full Text]
10. Raggi P, Shaw LJ, Berman DS, Callister TQ. Prognostic value of coronary artery calcium screening in subjects with and without diabetes. J Am Coll Cardiol 2004;43:1663–1669. [Free Full Text]
11. Greenland P, LaBree L, Azen SP, Doherty TM, Detrano RC. Coronary artery calcium score combined with Framingham score for risk prediction in asymptomatic individuals. JAMA 2004;291:210–215. [Erratum, JAMA 2004;291:563.] [Free Full Text]
12. Stary HC. The development of calcium deposits in atherosclerotic lesions and their persistence after lipid regression. Am J Cardiol 2001;88:16E–19E. [ISI][Medline]
13. Carr JJ, Nelson JC, Wong ND, et al. Measuring calcified coronary plaque with cardiac CT in population based studies: the standardized protocol of the Multi–Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) and Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA). Radiology 2005;234:35–43. [Free Full Text]
14. Detrano RC, Anderson M, Nelson J, et al. Coronary artery calcium measurements: effect of CT scanner type and calcium measure on the rescan reproducibility –– MESA Study. Radiology 2005;236:477–484. [Free Full Text]
15. Carr JJ, Crouse JR III, Goff DC Jr, D'Agostino RB Jr, Peterson NP, Burke GL. Evaluation of subsecond gated helical CT for quantification of coronary artery calcium and comparison with electron beam CT. AJR Am J Roentgenol 2000;174:915–921. [Free Full Text]
16. Allison MA, Criqui MH, Wright CM. Patterns and risk factors for systemic calcified atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:331–336. [Free Full Text]
17. Schisterman EF, Gallagher AM, Bairey Merz CN, et al. The association of hormone replacement therapy and coronary calcium as determined by electron beam tomography. J Womens Health Gend Based Med 2002;11:631–638. [CrossRef][ISI][Medline]
18. Akhrass F, Evans AT, Wang Y, et al. Hormone replacement therapy is associated with less coronary atherosclerosis in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5611–5614. [Free Full Text]
19. Barrett–Connor E, Laughlin GA. Hormone therapy and coronary artery calcification in asymptomatic postmenopausal women: the Rancho Bernardo Study. Menopause 2005;12:40–48. [CrossRef][ISI][Medline]
20. The Women's Health Initiative Study Group. Design of the Women's Health Initiative clinical trial and observational study. Control Clin Trials 1998;19:61–109. [CrossRef][ISI][Medline]
21. Stefanick ML, Cochrane BB, Hsia J, Barad DH, Liu JH, Johnson SR. The Women's Health Initiative postmenopausal hormone trials: overview and baseline characteristics of participants. Ann Epidemiol 2003;13:Suppl:S78–S86. [CrossRef][ISI][Medline]
22. Anderson GL, Manson J, Wallace R, et al. Implementation of the Women's Health Initiative study design. Ann Epidemiol 2003;13:Suppl:S5–S17. [CrossRef][ISI][Medline]
23. Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, Zusmer NR, Viamonte M Jr, Detrano R. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol 1990;15:827–832. [Abstract]
24. Han C, Kronmal R. Box–Cox transformation of left–censored data with application to the analysis of coronary artery calcification and pharmacokinetic data. Stat Med 2004;23:3671–3679. [CrossRef][ISI][Medline]
25. Rumberger JA, Sheedy PF II, Breen JF, Fitzpatrick LA, Schwartz RS. Electron beam computed tomography and coronary artery disease: scanning for coronary artery calcification. Mayo Clin Proc 1996;71:369–377. [ISI][Medline]
26. Cheng YJ, Church TS, Kimball TE, et al. Comparison of coronary artery calcium detected by electron beam tomography in patients with to those without symptomatic coronary heart disease. Am J Cardiol 2003;92:498–503. [CrossRef][ISI][Medline]
27. Robins JM, Finkelstein DM. Correcting for noncompliance and dependent censoring in an AIDS clinical trial with inverse probability of censoring weighted (IPCW) log–rank tests. Biometrics 2000;56:779–781. [CrossRef][ISI][Medline]
28. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992;117:1016–1037. [ISI][Medline]
29. Budoff MJ, Chen GP, Hunter CJ, et al. Effects of hormone replacement on progression of coronary calcium as measured by electron beam tomography. J Womens Health (Larchmt) 2005;14:410–417. [CrossRef][Medline]
30. Manson JE, Bassuk SS, Harman M, et al. Postmenopausal hormone therapy: new questions and the case for new clinical trials. Menopause 2006;13:139–147. [CrossRef][ISI][Medline]
31. Sangiorgi G, Rumberger JA, Severson A, et al. Arterial calcification and not lumen stenosis is highly correlated with atherosclerotic plaque burden in humans: a histologic study of 723 coronary artery segments using nondecalcifying methodology. J Am Coll Cardiol 1998;31:126–133. [Free Full Text]
32. Chae CU, Manson JE. Postmenopausal hormone therapy. In: Manson JE, Buring JE, Ridker PM, Gaziano JM, eds. Clinical trials in heart disease. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2004:349–63.
33. Mendelsohn ME, Karas RH. Molecular and cellular basis of cardiovascular and gender differences. Science 2005;308:1583–1587. [Free Full Text]
34. Phillips LD, Langer RD. Postmenopausal hormone therapy: critical reappraisal and a unified hypothesis. Fertil Steril 2005;83:558–566. [CrossRef][ISI][Medline]
35. Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary–artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000;343:522–529. [Free Full Text]
36. Waters DD, Alderman EL, Hsia J, et al. Effects of hormone replacement therapy and antioxidant vitamin supplements on coronary atherosclerosis in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2432–2440. [Free Full Text]
37. Harman SM, Brinton EA, Cedars M, et al. KEEPS: the Kronos Early Estrogen Prevention Study. Climacteric 2005;8:3–12. [CrossRef][ISI][Medline]
38. ELITE: Early versus Late Intervention Trial with Estradiol. Bethesda, MD: National Institute on Aging, 2007. (Accessed May 25, 2007, at http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT00114517.)
39. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–333. [Free Full Text]