Наиболее серьезную лепту в этот процесс внесло исследование ASCOT (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое убедительно показало, что комбинация амлодипин + периндоприл оказалась гораздо эффективнее, чем комбинация атенолол + бендрофлуметиазид как по влиянию на жесткие и суррогатные конечные точки, так и на метаболические параметры у больных АГ с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. Частота побочных эффектов у пациентов, получавших амлодипин + периндоприл, также была существенно меньше.
Одним из «уязвимых» мест исследования является то, что в качестве комбинации сравнения против препаратов – лидеров в своих классах – амлодипина и периндоприла были взяты активно критикуемые в последнее время атенолол и тиазидный диуретик, то есть заведомые «аутсайдеры». После публикации мета–анализов по применению атенолола и b–адреноблокаторов [5–7] и обзора G. Bakris с соавт. по тиазидным диуретикам [4] можно предположить, что произошло суммирование их негативных метаболических эффектов. Еще одной проблемой ASCOT стало различие между группами в уровне систолического АД, которое было на 2,7 мм рт.ст. выше в группе на тиазидсодержащей комбинации, что могло обусловить разницу в частоте развития осложнений ИБС, равную 4–8%, и в частоте развития инсультов, равную 11–14%, а по данным обсервационных исследований – 8 и 11% соответственно [24,25]. Но самое главное заключается в том, что в этом исследовании около трети пациентов имели сахарный диабет 2 типа, микроальбуминурию и поражение органов–мишеней, то есть пациенты страдали осложненной АГ с поражением органов–мишеней. Но у таких больных современные рекомендации по комбинированной антигипертензивной терапии как раз и не рекомендуют использовать сочетание b–адреноблокатора и тиазидных диуретиков.
Исследование ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) стало первым исследованием, в котором сравнивалось влияние двух режимов комбинированной терапии на «жесткие» конечные точки у 11 462 больных с АГ высокого риска (у 60% больных имелся сахарный диабет, у 46% – ИБС, у 13% – инсульт в анамнезе, средний возраст 68 лет, у 50% – ожирение со средним значением индекса массы тела 31 кг/м2 и уровнем глюкозы крови 7 ммоль/л) – ингибитора АПФ беназеприла с амлодипином либо с тиазидным диуретиком гидрохлортиазидом [5].
Когда были представлены данные о динамике АД в ходе лечения по сравнению с исходными показателями, оказалось, что при переводе больных на фиксированную комбинацию лекарственных препаратов существенно улучшился контроль АД. Было продемонстрировано преимущество фиксированных комбинаций по сравнению с приемом препаратов по отдельности. Результаты ACCOMPLISH показывают, что через 6 месяцев лечения обе комбинации позволяют увеличить число пациентов с целевым уровнем АД (<140/90 мм рт.ст.) с 37 до 73%, а через 30 месяцев добиться достижения целевого АД на комбинации иАПФ + амлодипин у 82% пациентов и у 79% пациентов при комбинации иАПФ + тиазидный диуретик.
Через 3 года это исследование было прекращено досрочно, поскольку были получены четкие доказательства более высокой эффективности комбинации антагониста кальция с ингибитором АПФ. При одинаковом контроле за АД (разница составила 0,7 мм рт.ст.) применение фиксированной комбинации иАПФ + антагонист кальциевых каналов (АК) по сравнению с иАПФ + диуретик у пациентов с АГ высокого риска через 39 мес. лечения на 20% снижало сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность (р=0,0002) и на 20% – сердечно–сосудистую смертность + инфаркт миокарда + инсульт (р=0,007). При этом не было получено достоверных различий в действии иАПФ + АК по сравнению с иАПФ + диуретик на сердечно–сосудистую смертность (risk ratio – RR – 0,81; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,62–1,06), нефатальный инфаркт миокарда (RR 0,81; 95% ДИ 0,63–1,05) и инсульт (RR 0,87; 95% ДИ 0,67–1,13), госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии (RR 0,74; 95% ДИ 0,49–1,11) и общую смертность (RR 0,90; 95% ДИ 0,75–1,08).
Анализ демографических характеристик участников исследования показывает, что это были не только пациенты из группы высокого риска, но и с выраженными метаболическими нарушениями (каждый второй пациент имел ожирение и сахарный диабет 2 типа), что ставит тиазидсодержащую комбинацию в заведомо невыгодное положение. Кроме этого, 60% пациентов в группе, принимавшей диуретик уже через 6 месяцев от начала лечения, получали 25 мг гидрохлортиазида (ГХТЗ) в сутки. Итоги исследования ACCOMPLISH не выглядят сенсацией в свете исследования STAR (The Study of Trandalopril/Verapamil SR And Insulin Resistance) [6].
В исследовании STAR было установлено, что применение на протяжении 1 года комбинации лозартан + ГХТЗ (100 мг/25 мг) усугубляет нарушение толерантности к глюкозе и повышает уровень гликированного гемоглобина у 240 больных с АГ и метаболическим синдромом (средний ИМТ в исследовании был >33 кг/м2) в отличие от комбинации трандолаприл + верапамил SR (4 мг/240 мг). Обращает на себя внимание, что в этом исследовании использовалась высокая доза ГХТЗ в комбинации, которая никак не может рассматриваться, как метаболически нейтральная.
Общей закономерностью, выявленной в исследованиях ACCOMPLISH и STAR, было неблагопритяное влияние тиазидсодержащей комбинации на уровень калия крови. Так, в первом из них частота гипокалиемии составила в группе без тиазидных диуретиков 0,1%, а при их использовании 0,3%; p<0,05. Во втором исследовании изменение уровня калия сыворотки (в начале исследования 4,2±0,4 ммоль/л) к концу исследования было значимо статистически, но не клинически (в конце исследования +0,01±0,38 против –0,17±0,40 ммоль/л) в группах без тиазидного и с тиазидным диуретиком соответственно (p<0,001). Весьма интересно, что не было обнаружено связи изменений уровня калия сыворотки с уровнем инсулина или глюкозы. В обоих анализируемых исследованиях частота развития нежелательных явлений была одинаковой в подгруппах и не зависела от присутствия тиазидного диуретика в комбинации.
Итак, результаты ряда клинических исследований свидетельствуют о том, что комбинации, содержащие тиазидный диуретик (особенно в дозе выше 12,5 мг для гидрохлортиазида), у «проблемных» больных с АГ (с сахарным диабетом и метаболическим синдромом) должны использоваться, по крайней мере, с очень большой осторожностью. Еще одна важная ремарка – на сегодняшний день нет крупных исследований с негативными метаболическими последствиями применения 12,5 мг ГХТЗ в комбинации с иАПФ или АРАII.
Вопрос о том, почему сегодня стали широко критиковаться тиазидные диуретики, не так прост, как кажется на первый взгляд. Ответ, лежащий на поверхности – негативные метаболические причины (повышение уровня глюкозы и снижения уровня калия крови) при терапии тиазидными диуретиками. Но вполне может быть, что более важным является то, что положительный эффект применения классических тиазидных диуретиков при АГ связан только с их гемодинамическим действием, а плейотропные и иные системные эффекты, присущие другим классам антигипертензивных препаратов, отсутствуют. Но тогда при их комбинации с иАПФ и АРАII этот недостаток исчезает, а синергизм гипотензивного действия остается.
Если тиазидные диуретики действительно настолько плохи с точки зрения их метаболической безопасности, то, может быть, проще обойтись без них или заменить их на другой класс антигипертензивных препаратов?
Ответ на этот вопрос вполне очевиден – современное и эффективное лечение пациентов с АГ без диуретиков вообще и тиазидных диуретиков, в частности, невозможно. 60 лет назад I.H. PAGE (Pathogenesis of arterial hypertension. JAMA, 1949, 140: 451–457) предложил мозаичную модель АГ (рис. 1).
Совершенно очевидно, что, кроме диуретиков, благоприятно воздействовать на повышение объема жидкости никакой другой класс антигипертензивных препаратов не может. Автор «мозаичной» теории писал, что «мозаика никогда не бывает застывшей. Ее составляющие постоянно меняются как в калейдоскопе, трансформируясь из одной в другую». И это еще больше усиливает позиции диуретиков при комбинированной терапии, так как без них в полной мере реализуется несостоятельность одностороннего подхода к решению многомерной проблемы АГ.
Комбинация ингибитор АПФ + тиазидный диуретик считается одной из самых оптимальных, поскольку позволяет не только добиться усиления гипотензивного эффекта за счет синергизма действия отдельных ее компонентов, но и блокировать “контррегуляторные” механизмы подъема АД, а именно – избежать активации ренин–ангиотензин–альдостероновой системы в ответ на увеличение диуреза [15,17,30,33,40,48]. Кроме этого, иАПФ в значительной мере нивелируют побочные эффекты гидрохлортиазида – отрицательное влияние на уровень глюкозы и калия крови.
Антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ связан прежде всего с уменьшением продукции ангиотензина II. Поэтому они наиболее эффективны у пациентов с повышенной активностью ренин–ангиотензиновой системы. Диуретики за счет мочегонного и вазодилатирующего действия, наоборот, активируют ренин–ангиотензиновую систему, что создает оптимальные условия для реализации гуморальных эффектов ингибиторов АПФ. Поэтому эта комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью ренин–ангиотензиновой системы, но и у пациентов с нормо– и гипорениновой формами АГ [7,14,64,65].
Кроме этого, эффективность тиазидных диуретиков в достижении целевого АД при монотерапии не хуже, чем у «новых» классов антигипертензивных средств (рис. 2), а частота отмены диуретиков из–за развития побочных эффектов (в том числе и лабораторных нарушений) составляет 2,3% против 3,3% на иАПФ и 2,2% на антагонистах кальция (по данным исследований ALLHAT и ANBP2). Добавление к тиазидному диуретику иАПФ в большей степени, чем амилорид, повышает уровень калия [23].
Но самое главное состоит в том, что без тиазидных диуретиков достижение целевого АД становится проблематичным. Так, комбинация двух и более препаратов в исследовании ALLHAT для достижения АД<140 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) <90 мм рт.ст. потребовалась соответственно у 66 и 92% пациентов после 5 лет наблюдения (рис. 3). Еще более впечатляющие резульаты были получены в исследовании RENAAL (рис. 4), где 8 из 10 пациентов получали диуретики, причем у 2/3 из них они были уже третьим препаратом.
Более того, именно использование тиазидного диуретика в комбинации обеспечивает наибольший успех (рис. 5).
Какие отличия существуют при использовании тиазидных диуретиков в качестве монотерапии и в комбинации?
Главное отличие при использовании тиазидных диуретиков в комбинации позволяет достичь целевого уровня АД у 80% пациентов (обычно при добавлении тиазидного диуретика к иАПФ или АРАII удается повысить эффективность антигипертензивной терапии почти в 2 раза и добиться дополнительного снижения АД на 10–20 мм рт.ст.), но при этом частота любых побочных эффектов на комбинации составляет всего 7,5% против 5,2% на монотерапии каждой из составляющих комбинаций, а переносимость комбинации лучше, чем монотерапии [3].
Весьма показательно в этом плане исследование Shamiss А. и соавт. [57], которые изучили влияние эналаприла и его комбинации с ГХТЗ на чувствительность к инсулину и на липидный спектр у больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа. Оказалось, что на фоне приема эналаприла уменьшалось содержание гликозилированного гемоглобина, снижалась инсулинорезистентность и улучшался липидный спектр, а после добавления к терапии тиазидного диуретика существенных изменений изучаемых показателей не выявили.
В других исследованиях было показано, что на комбинации лозартана и ГХТЗ не наблюдается повышения уровня мочевой кислоты (в отличие от монотерапии тиазидным диуретиком) [34,51,53,58].
Рost hoc анализ результатов HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) показал, что на фоне применения рамиприла частота гипокалиемии существенно ниже, в том числе и при его сочетании с тиазидными диуретиками – 3,86% против 5,95% без рамиприла (p=0,07). Сходные результаты были получены и на комбинации тиазидных диуретиков с другими иАПФ и АРА II.
В целом частота побочных эффектов на тиазидсодержащих комбинациях не намного выше, чем на плацебо. Например, валсартан+ГХТЗ вызывает гипокалиемию у 3,7% против 3,1% на плацебо.
В фиксированных комбинациях используются оптимальные, специально подобранные дозы препаратов, обеспечивающие максимум гипотензивного эффекта при минимальной частоте побочных эффектов [11–13,16,19,21,24,29,42,45,47,59,67,69,70].
Сегодня становится все более очевидным, что фиксированные комбинации имеют преимущества перед произвольными сочетаниями антигипертензивных препаратов как по гипотензивной эффективности, так и по метаболической безопасности. Так, начиная с одной из первых комбинаций иАПФ и тиазидного диуретика, проводился целенаправленный поиск оптимальных доз эналаприла и гидрохлортиазида. Как видно из представленных данных (рис. 6–9), увеличение дозы эналаприла с 20 до 40 мг не приводит к усилению гипотензивного эффекта. Поэтому антигипертензивную активность 20 мг эналаприла можно считать максимальной. Удвоение дозы ГХТЗ свыше 25 мг также не сопровождается появлением более выраженного гипотензивного действия. В проведенном нами исследовании ДОГМА (ДОстижение целевоГо уровня АД у больных АГ с использованиеМ ЭНАП HЛ20), включившем 200 больных с АГ I–III степени, у которых предшествующая монотерапия оказалась неэффективной, сравнивалась эффективность и безопасность фиксированной комбинации ЭНАП HЛ20 (эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг) с произвольной комбинированной терапией, включавшей не менее двух препаратов. Результаты проведенного исследования однозначно свидетельствуют о явном преимуществе фиксированной комбинации ЭНАП HЛ20 перед произвольными антигипертензивными комбинациями при достижении целевого АД.
На комбинации ЭНАП HЛ20 удалось достичь целевого АД достоверно чаще как в целом по группе (78,4% в группе Энап НЛ20 против 66,3%), так и у «проблемных» пациентов с артериальной гипертензией: у пациентов с сахарным диабетом, с метаболическим синдромом, с микроальбуминурией (рис.10).
Более того, произвольные антигипертензивные комбинации оказывали более выраженное негативное влияние на уровень мочевой кислоты, креатинина, глюкозы и калия крови, чем ЭНАП HЛ20. Вероятно, это можно объяснить тем, что в группе на произвольных комбинациях тиазидные диуретики использовались в 57% случаев, а их средняя доза составила 20,4±3,2 мг/сут., что существенно больше, чем в ЭНАП HЛ20. При этом в ряде случаев они вообще входили в состав «нерациональных» комбинаций антигипертензивных средств.
Что же делать практическому врачу?
Европейское общество по АГ [63] дало четкие рекомендации по дифференцированному применению тиазидсодержащих комбинаций (табл. 1).
Как видно из представленных данных, указанная комбинация показана достаточно широкому кругу пациентов с АГ. Обращает на себя внимание и тот факт, что у «проблемных» пациентов с метаболическими нарушениями (сахарный диабет) она может использоваться только при тройной терапии. Единственно, о чем необходимо помнить, так это о том, что на фоне комбинации иАПФ + тиазидные диуретики при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов необходимо мониторировать функцию почек, так как повышается риск их поражения.
В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что главной задачей при лечении пациента с АГ является достижение целевого уровня АД [10,72,73]. Именно снижение АД приводит к уменьшению частоты сердечно–сосудистых заболеваний и смертности. В исследовании HOT впервые был определен так называемый «целевой» уровень АД, т.е. такие цифры АД, при которых риск сердечно–сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт и сердечная недостаточность, сведен к минимуму. Поэтому у больных с АГ и сахарным диабетом и/или нарушением функции почек АД следует снижать ниже уровня 130/80 мм рт.ст., а у всех остальных больных АГ (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, исходных цифр АД) – ниже 140/90 мм рт.ст. Такой низкий целевой уровень АД предъявляет особые требования к гипотензивной терапии [54]. И в этом аспекте необходимо реально оценивать возможности монотерапии, которая эффективна не более, чем у половины пациентов даже с умеренным повышением АД в пределах 140–159/90–99 и 160–179/100–109 мм рт.ст. (АГ I–II степени по классификации ВОЗ и ВНОК соответственно). Анализ 119 плацебо–контролируемых исследований показал, что «первый» и «второй» препараты при монотерапии в среднем снижают АД на 7,0/4,1 и 8,1/4,6 мм рт.ст. соответственно по сравнению с 14,6/8,6 мм рт.ст. при совместном назначении.
Опыт крупных клинических исследований показал, что для достижения целевого уровня АД у подавляющего большинства пациентов (ALLHAT – 62%, STOP–Hypertension – 66%, INVEST – 80%, LIFE – 92%) требуется назначение двух и более антигипертензивных препаратов.
Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД была продемонстрирована и в условиях реальной клинической практики. Данные фармакоэпидемиологических исследований показывают, что не менее 2/3 от общего числа пациентов с АГ получают комбинированную антигипертензивную терапию, но несмотря на это у многих из них целевой уровень АД не достигнут [1]. Причем терапия с использованием фиксированных комбинаций фармакоэкономически выглядит наиболее предпочтительной [2]. Комбинированная тиазидсодержащая антигипертензивная терапия позволяет сразу воздействовать на большее количество самых различных звеньев патогенеза АГ (активацию ренин–ангиотензин–альдостероновой и задержку жидкости). Клиническим следствием этого является повышение эффективности лечения на 20–30% по сравнению с монотерапией [18,20,28,32,36–38,49, 52]. При этом сокращается время подбора терапии и существенно возрастает приверженность пациентов к лечению.
Согласно рекомендациям Европейского общества по АГ комбинация иАПФ + диуретик является комбинацией выбора при сочетании АГ и ХСН.
В настоящее время число комбинаций иАПФ/АРАII + диуретик постоянно растет и в этой связи особую актуальность приобретает вопрос об их сравнительной гипотензивной активности и, похоже, что такие различия существуют [8,9,13,23,25–27,31,39,41,43,44]. Но это уже другой важный и самостоятельный прикладной аспект современной гипертензиологии.
В данной публикации умышленно остался за «скобками» индапамид, потому что его высокая эффективность и метаболическая [4] безопасность применения не вызывают вообще никакого сомнения (в том числе и у проблемных пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа, метаболическим синдромом и у лиц очень пожилого возраста) после опубликования результатов исследований NESTOR, PROGRESS, ADVANCE, HYVET и МИНОТАРВ. Не исключено, что это отличие от тиазидных диуретиков связано не только с большей метаболической нейтральностью индапамида, но и с наличием у него плейотропных эффектов.
Литература
1. Amar J, Vaur L, Perret M et al. Hypertension in high–risk patients: beware of the under use of effective combination therapy (results of the PRATIK study)// J Hypertens. 2002; 20: 779–84.
2. Ambrosioni E. Pharmacoeconomics of Hypertension Management The place of Combination Therapy// Pharmacoeconomics. 2001;19: 337–47.
3. Ambrosioni E.,Borghi C.,Costa F. Captopril and hydrochlorothiazide: rationale for their Combination// Br. J. clin. Pharmac. 1987; 23: 43S–50S.
4. Ames RP. A comparison of blood lipid and blood pressure responses during the treatment of systemic hypertension with indapamide and with thiazides// Am J Cardiol. 1996; 77: 12B–6B.
5. Avoiding Cardiovascular Events Through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension, the Early Termination of the ACCOMPLISH Trial for Efficacy. Presented by Dr. Kenneth Jamerson at the SCAI–ACC i2 Summit/American College of Cardiology Annual Scientific Session, Chicago, IL, March/April 2008.
6. Bakris G, Molitch M, Htwkin A et al. Differences in Glucose Tolerance Between Fixed–Dose Antihypertensive Drug Combinations People With Metabolic Syndrome// Diabetes Care. 2006; 29: 25922–7.
7. Brunner HR, Menard J, Waeber B et al. Treating the individual hypertensive patient: considerations on dose, sequential monotherapy and drug combinations// J Hypertens. 1990; 8: 3–11.
8. Bobrie G, Delonca J, Moulin C et al.; for the COSIMA Investigators. A home blood pressure monitoring study comparing the antihypertensive efficacy of two angiotensin II receptor antagonist fixed combinations// Am J Hypertens. 2005; 18: 1482–8.
9. Cavalieri L, Cremonesi G. Delapril plus Indapamide: A Review of the Combination in the Treatment of Hypertension// Clin Drug Invest. 2007; 27(6): 367–380.
10. Chobanian A.V., Bakris G.L., Blorck H.R., et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure// JAMA 2003; 289: 2560–72.
11. Chrysant SG, Weber MA, Wang A et al. Factorial design to assess the safety and efficacy of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide combination therapy// Am J Hypertens. 2003; 16: 110A–1A.
12. Chrysant SG. Antihypertensive effectiveness of low–dose lisinopril–hydrochlorothiazide combination. A large multicenter study. Lisinopril–Hydrochlorothiazide Group// Arch Intern Med. 1994; 154: 737–43.
13. Cremonesi G, Cavalieri L, Cikes I, et al. Fixed combinations of delapril plus indapamide vs fosinopril plus hydrochlorothiazide in mild to moderate essential hypertension// Adv Ther 2002 May–Jun; 19 (3): 129–37.
14. Chrysant SG, Weber MA, Wang AC, et al. Evaluation of antihypertensive therapy with the combination of and hydrochlorothiazide// Am J Hypertens. 2004; 17: 252–259.
15. Cutler J., Davis B. Thiazide–Type Diuretics and [beta]–Adrenergic Blockers as First–Line Drug Treatments for Hypertension// Circulation. 117(20): 2691–2705, May 20, 2008.
16. Dahlof B, Andren L, Eggersten R, et al. Potentiation of the antihypertensive effect of enalapril by randomized addition of different doses of hydrochlorothiazide// J Hypertens 1985; (suppl. 3): S483–86.
17. Dahlof B, Hansson L, Acosta JH, et al. Controlled trial of enalapril and hydrochlorothiazide in 200 hypertensive patients// Am J Hypertens. 1988; 1: 38–41.
18. de Pablos–Velasco PL, Pazos Toral F, Esmatjes JE, et al. Losartan versus diuretic combination in type 2 diabetic patients// J Hypertens. 2002; 20: 715–719.
19. Fogari R, Sega R, Zoppi AL, et al. Determination of the optimal dosage of the delapril–indapamide combination in the treatment of mild to moderate arterial hypertension: a multicentre, controlled, double–blind study on parallel groups// High Blood Press. 1994; 3 Suppl. 4: 26–33.
20. Franco RJ, Goldflus S, McQuitty M, et al. Efficacy and tolerability of the combination valsartan/hydrochlorothiazide compared with amlodipine in a mild–to–moderately hypertensive Brazilian population// Blood Press. Suppl. 2003; 2: 41–47.
21. Frishman WH, Goldberger J, Sherman D. Enalapril, hydrochlorothiazide, and combination therapy in patients with moderate hypertension// J Clin Hypertens.1987; 3: 520–27.
22. Gradman AH, Acevedo C. Evolving strategies for the use of combination therapy in hypertension// Curr Hypertens Rep. 2002; 4: 343–9.
23. Guerrero P, Fuchs FD, Moreira LM, Martins VM, Bertoluci C, Fuchs SC, Gus M. Blood pressure–lowering efficacy of amiloride versus enalapril as add–on drugs in patients with uncontrolled blood pressure receiving hydrochlorothiazide// Clin Exp Hypertens. 2008; 30(7): 553–64.
24. Guul SJ, Os I, Jounela AJ. The efficacy and tolerability of enalapril in a formulation with a very low dose of hydrochlorothiazide in hypertensive patients resistant to enalapril monotherapy// Am J Hypertens. 1995; 8: 727–31.
25. Koenig W. on behalf of the Multicentre Study Grou. Comparison of the Efficacy and Tolerability of Combination Tablets Containing Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide or Losartan and Hydrochlorothiazide in Patients with Moderate to Severe Hypertension Results of the CARLOS–Study// Clin Drug Invest. 2000; 19 (4): 239–46.
26. Krum H, Skiba M, Gilbert RE. Comparative metabolic effects of hydrochlorothiazide and indapamide in hypertensive diabetic patients receiving ACE inhibitor therapy// Diabet Med. 2003; 20(9): 708–12.
27. Lacourciere Y, Gil–Extremera B, Mueller O et al. Efficacy and tolerability of fixed–dose combinations of telmisartan plus HCTZ compared with losartan plus HCTZ in patients with essential hypertension// Int J Clin Pract. 2003; 57: 273–9.
28. Lacourciere Y, Poirier L. Antihypertensive effects of two fixed–dose combinations of losartan and hydrochlorothiazide versus hydrochlorothiazide monotherapy in subjects with ambulatory systolic hypertension// Am J Hypertens. 2003; 16: 1036–1042.
29. Laurent S. Clinical benefit of very–low–dose perindopril–indapamide combination in hypertension// J Hypertens. 2001; 19 (Suppl. 4): S9–14.
30. Law MR, Moris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomized trials// BMJ 2003; 326: 1427–31.
31. Luccioni R, Sever PS, Di Perri T, et al. An equivalence study of the safety and efficacy of a fixed–dose combination of perindopril with indapamide versus fixed–dose combinations of captopril with hydrochlorothiazide and enalapril with hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension// J Hypertens. 1995; 13(12 Pt 2): 1847–51.
32. Lacourciere Y, Poirier L, Hebert D, et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of two fixed–dose combinations of valsartan and hydrochlorothiazide compared with valsartan monotherapy in patients with stage 2 or 3 systolic hypertension: an 8–week, randomized, double–blind, parallel–group trial// Clin Ther. 2005; 27: 1013–1021.
33. MacGregor GA, Markandu ND, Singer DRJ, et al. Moderate sodium restriction with angiotensin converting enzyme inhibitor: a double blind study// BMJ (Clin Res Ed). 1987 Feb; 294 (6571): 531–4
34. MacKay JH, Arcuri KE, Goldberg AI, Snapinn SM, Sweet CS. Losartan and low–dose hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. A double–blind, placebo–controlled trial of concomitant administration compared with individual components// Arch Intern Med. 1996; 156: 278–85.
35. Maillard M., Burnier M. Is the fixed–dose combination of telmisartan and hydrochlorothiazide a good approach to treat hypertension?// Vasc Health Risk Manag. 2007 June; 3(3): 265–278.
36. Mallion JM, Carretta R, Trenkwalder P, et al. Valsartan/hydrochlorothiazide is effective in hypertensive patients inadequately controlled by valsartan monotherapy// Blood Press. Suppl. 2003; 1: 36–43.
37. McGill JB, Reilly PA. Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled, parallel group trial// Clin Ther. 2001; 23: 833–50.
38. Middlemost SJ, Tager R, Davis J, Sareli P. Effectiveness of enalapril in combination with low–dose hydrochlorothiazide versus enalapril alone for mild to moderate systemic hypertension in black patients// Am J Cardiol. 1994; 73: 1092–7.
39. Neldam S, Edwards C, ATHOS Study Group. Telmisartan plus HCTZ vs amlodipine plus HCTZ in older patients with systolic hypertension: results from a large ambulatory blood pressure monitoring study// Am J Geriatr Cardiol. 2006; 15: 151–160.
40. Neutel JM, Black HR, Weber MA. Combination therapy with diuretics: an evolution of understanding// Am J Med. 1996; 101: 61S–70S.
41. Neutel JM, Kolloch RE, Pouin PF et al.; OTELLOH Study Group. Telmisartan vs losartan plus hydrochlorothiazide in the treatment of mild–to–moderate essential hypertension – a randomized ABPM study// J Hum Hypertens. 2003; 17: 569–75.
42. Neutel JM. Metabolic manifestations of low–dose diuretics//Am J Med. 1996; 101: 71S–82S
43. Ohman KP, Milon H, Valnes K. Efficacy and tolerability of a combination tablet of candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide in insufficiently controlled primary hypertension – comparison with a combination of losartan and hydrochlorothiazide// Blood Press. 2000; 9: 214–20.
44. Os I, Hotnes T, Dollerup J, et al. Comparison of the combination of enalapril and a very low dose of hydrochlorothiazide with atenolol in patients with mild–to–moderate hypertension. Scandinavian Study Group// Am J Hypertens. 1997; 10: 899–904.
45. Perani G, Martignoni A, Muggia C et al. Metabolic effects of the combination of captopril and hydrochlorothiazide in hypertensive subjects// J Clin Pharmacol. 1990; 30: 1031–5
46. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper–DeHoff RM et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial// JAMA 2003; 290: 2805–16
47. Pessina AC. The clinical use of ACE inhibitors in combination with diuretics: introductory remarks on the fixed combination delapril plus indapamide// High Blood Press. 1994; 3 Suppl. 4: 1–4
48. Pickering TG. The use of angiotensin converting enzyme inhibitors in combination with other antihypertensive agents// Am J Hypertens. 1991; 4: 73–8S
49. Pool J Glazer R, Weinberger M, et al. Treatment with valsartan and hydrochlorothiazide alone and in combination at doses up to 320/25 mg provides effective blood pressure control in hypertensive patients. Presented at the 21st annual meeting of the American Society of Hypertension; May 16–20, 2006.
50. Reungjui S, Pratipanawatr T, Johnson RJ, Nakagawa T.Do thiazides worsen metabolic syndrome and renal disease? The pivotal roles for hyperuricemia and hypokalemia// Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008 Sep; 17(5): 470–6.
51. Ruilope LM, Simpson RL, Toh J et al. Controlled trial of losartan given concomitantly with different doses of hydrochlorothiazide in hypertensive patients// Blood Press. 1996; 5: 32–40.
52. Ruilope LM, Malacco E, Khder Y, et al. Efficacy and tolerability of combination therapy with valsartan plus hydrochlorothiazide compared with amlodipine monotherapy in hypertensive patients with other cardiovascular risk factors: the VAST study// Clin Ther. 2005; 27: 578–587.
53. Sachse A, Verboom CN, JКger B. Efficacy of eprosartan in combination with hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension// J Hum Hypertens. 2002; 16: 169–76.
54. Salerno CM, Demopoulos L, Mukherjee R, et al. Combination angiotensin receptor blocker/hydrochlorothiazide as initial therapy in the treatment of patients with severe hypertension// J Clin Hypertens (Greenwich). 2004; 6: 614–620.
55. Salvetti A., Ghiadoni L. Thiazide Diuretics in the Treatment of Hypertension: An Update //J Am Soc Nephrol. 17: S25–S29, 2006. doi: 10.1681.
56. Sica DA. Rationale for fixed–dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats// Drugs. 2002; 62: 443–462.
57. Shamiss A.; Carroll J.; Peleg E.; Grossman E.; Rosenthal T. The Effect of Enalapril With and Without Hydrochlorothiazide on Insulin Sensitivity and Other Metabolic Abnormalities of Hypertensive Patients With NIDDM American Journal of Hypertension, Volume 8, Number 3, March 1995, pp. 276–281(6).
58. Soffer B, Wright J, Pratt J. Effects of Losartan on a Background of Hydrochlorothiazide in Patients With Hypertension// Hypertension: Volume 26(1)July 1995pp 112–117.
59. Strocchi E, Bossini A, Ranieri G, et al. Efficacy and tolerability of enalapril (20 mg)/hydrochlorothiazide (12.5 mg) combination therapy in essential hypertension// Clin Ther. 1991; 13: 737–46.
60. Taler S. Should chlorthalidone be the diuretic of choice for antihypertensive therapy?// Current Hypertension Reports, Vol. 10, No. 4. (2008), pp. 293–297.
61. Townsend RR, Holland OB. Combination of converting enzyme inhibitor with diuretic for the treatment of hypertension// Arch Intern Med. 1990; 150: 1175–83.
62. Tejada Thor, Fornoni Alessia, Lenz Oliver Materson J Combination therapy with renin–angiotensin system blockers: Will amlodipine replace hydrochlorothiazide? Curr Hypertens Rep 2007; Volume 9: Number 4 : 284–290.
63. van Zweiten P. European Beneficial combinations of two or more antihypertensive drugs Society of Hypertension Scientific Newsletter. 2003; vol. 4, №16.
64. Waeber B. Combination therapy with ACE inhibitors/angiotensin II receptor antagonists and diuretics in hypertension// Expert Rev Cardiovasc Ther. 2003; 1: 43–50.
65. Waeber B. Very–low–dose combination: a first–line choice for the treatment of hypertension? // J Hypertens. Suppl 2003; 21(Suppl 3): S3–S10.
66. Weir, Matthew R.1; Bakris, George L.Combination Therapy With Renin–Angiotensin–Aldosterone Receptor Blockers for Hypertension: How Far Have We Come?// The Journal of Clinical Hypertension, 2008; Volume 10: Number 2: pp. 146–152(7).
67. Кобалава Ж.Д. Эволюция комбинированной гипотензивной терапии: от многокомпонентных высокодозовых свободных комбинаций до низкодозовых фиксированных комбинаций как средств первого выбора // РМЖ 2001. № 9. С. 789–94.
68. Недогода С.В. Комбинированная антигипертензивная терапия: все ли комбинации одинаково полезны? // Кардиология. 2007, №2, с. 57–63.
69. Ткачева О.Н., Шумбутова А.Ю.,Новикова И.М., Самсоненко М.С.Клиническая оценка метаболических эффектов антигипертензивной терапии// Кардиология. 2008; 3: 34–38.
70. Филиппенко Н.Г., Поветкин С.В., Покровский М.В. и др. Эффективность и переносимость рениприла ГТ в эксперименте и в клинике // Фарматека. 2002, № 8. С. 22–26.
71. Фофанова Т.В., Агеев Ф.Т. Ингибиторы АПФ + низкие дозы тиазидных диуретиков: идеальная комбинация для лечения артериальной гипертонии // Сердце. 2004, № 3. С. 99–103.
72. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Остроумова О.Д. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. Методическое письмо МЗ РФ. М., 2004 – 47 с.
73. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Дмитриев В.В. и др. Ко–Ренитек при лечении больных с умеренной и тяжелой формами гипертонической болезни// Тер. архив. 2003; 8 : 21–6.
