string(5) "21044"

В течение последнего десятилетия назначение β–ад­ре­ноблокаторов (БАБ) стало все более важным при лечении пациентов, проходящих оперативное лечение не по кардиальным причинам. В нескольких исследованиях показано, что периоперационное использование БАБ может снизить частоту пери– и постоперационных сердечно–сосудистых осложнений, включая внезапную смерть, стенокардию и инфаркт миокарда (ИМ), среди пациентов, перенесших некардиальные сосудистые операции [1–5]. В связи с чем Американским колледжем по кардиологии и Американской кардиоло­ги­ческой ассоциацией рекомендовано использование БАБ у па­ци­ентов, проходящих большие сосудистые хирургические вмешательства [6]. Многие пациенты с сердечно–со­судистыми заболеваниями (ССЗ) страдают хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и наоборот, что, возможно, связано с общим фактором риска – курением [7]. Среди пациентов с ХОБЛ примерно 30% смертей приходится на ССЗ [8]. Однако врачи часто воздерживаются от назначения БАБ пациентам с ХОБЛ и наличием ССЗ в связи с устоявшимся мнением, что БАБ вызывают бронхообструкцию из–за блокады β2–адренорецеп­то­ров. Хотя неселективные БАБ через действие на β2–адре­но­­ре­цепторы ингибируют бронходилатацию [9], существуют весьма обоснованные доказательства, что использование кардиоселективных БАБ безопасно и сопряжено с рядом положительных эффектов у пациентов с ХОБЛ и ССЗ [10–18]. Также относительно применения БАБ при ХОБЛ существует опасение о возможной нечувствительности к препарату. ХОБЛ связана с си­стемным воспалением, что может ускорить метаболизм БАБ и снизить эффективность. Пациенты находятся в зо­не особого риска развития сердечно–сосудистых событий во время и после крупных сосудистых оперативных вме­шательств [19].

Первичной целью данного исследования было изу­че­ние взаимосвязи между кардиоселективными БАБ и 30–дневной и отсроченной смертностью среди пациентов с ХОБЛ, прошедших крупную сосудистую операцию.

Вторичной целью стало определение взаимосвязи между низкими и большими дозировками БАБ и смертностью.

Методы

Исследуемая популяция

В данном обсервационном ретроспективном исследовании принял участие 3371 пациент, которому вы­пол­нялась сосудистая операция в период между 1990 и 2006 гг. в Erasmus Medical Center, Роттердам, Нидер­лан­ды. Хирургическое вмешательство включало операцию на брюшном отделе аорты (установка аорто–аор­таль­ного или аорто–бифуркационного протеза, удаление инфицированного протеза, и другие операции на абдоминальном отделе аорты), эндартерэктомия сонных артерий (включая реконструкцию или восстановление проходимости сонной артерии) и реконструктивные операции на артериях нижних конечностей (включая илео–фе­моральные, феморо–подколенные, феморо–ти­биальные анастамозы, удаление инфицированного протеза, восстановление проходимости периферических сосудов и другие хирургические реконструктивные операции на периферических артериях). Восста­нов­ление сосудов вследствие травмы и разрыва аневризмы абдоминального отдела аорты исключались.

В целом переменные включали демографические характеристики пациентов (возраст и пол) и сердечно–сосудистые факторы риска, включая: гипертензию (определяемую как АД≥140/90 мм рт.ст.), гиперхолестеринемию (общий холестерин >5,2 ммоль/л), сахарный диабет (уровень глюкозы натощак ≥140 мг/дл или лечение инсулином или пероральными сахароснижающими препаратами), уровень креатинина сыворотки крови (исходно >1,5 мг/дл), активное курение, индекс массы тела (ИМТ) (рассчитанный по формуле вес/рост в квадрате – кг/м2). Оценивался сердечно–сосудистый анамнез пациента, анализировались следующие показатели: инфаркт миокарда в анамнезе, реваскуляризация коронарных сосудов (обходной трансплантат коронарной артерии и/или чрескожное коронарное вмешательство), сердечная недостаточность (в соответствии с клас­сификацией Нью–Йоркской сердечной ассоциации), стенокардия напряжения и/или транзиторная ише­мическая атака. Отмечалось исходное использование бронходилататоров и кортикостероидов. Также ис­ходно оценивалась медикаментозная терапия сердечно–сосудистой патологии, что включало применение b–блокаторов, статинов, иАПФ, диуретиков, ацетилсалициловой кислоты (АСК), антикоагулянтов, нитратов, блокаторов кальциевых каналов. Почти все (97%) выписанных БАБ были кардиоселективными – метопролол, бисопролол и атенолол. Для выявления взаимосвязи между низкими и большими дозировками β–Б со смертностью мы проанализировали дозы β–Б во время первой госпитализации. Низкая дозировка определялась, как использование менее 25% максимальной рекомендованной терапевтической дозы, в то время как интенсивная терапия определялась, как использование средней дозы, рав­ной или превышающей 25% максимальной рекомендованной терапевтической дозы. Для метопролола ис­поль­зовалась максимальная рекомендованная терапевтическая доза 400 мг, для бисопролола – 10 мг, для атенолола – 100 мг.

Оценка легочной функции

Диагноз ХОБЛ основывался на показателях спирометрии после использования бронходилататоров в сочетании с такими данными анамнеза, как кашель, отделение мокроты и/или одышка. Диагноз ХОБЛ устанавливался в соответствии с рекомендациями Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (отношение ОФВ1 к ОФВ менее 70% [21]). По тяжести заболевание классифицировалось на 3 группы: I – легкая ХОБЛ (ОФВ1/ОФВ ‹ 0,70 и ОФВ1≥80% от должной ОФВ1), II – средней тяжести (ОФВ1/ОФВ <0,70 и ОФВ1 50%≤ОФВ1<80% от должной ОФВ1) и III – тяжелая ХОБЛ (ОФВ1/ОФВ<0,70 и ОФВ1 30%≤ОФВ1<50% от должной ОФВ1) [21]. Мы применяли уравнение Quanjer и соавт. [22], приведенное к возрасту, полу и росту, для вычисления должной ОФВ1, которое ранее доказало свою точность [23]. Уравнение для мужчин: 4,30 × рост (м) – возраст × 0,029 – 2,49 и для женщин 3,95 × рост (м) – возраст × 0,025 – 2,60 [22]. У 82% пациентов с ХОБЛ вы­полнялась спирометрия до операции. Пациенты, у ко­торых не проводилась спирометрия до операции, расценивались как не имеющие ХОБЛ, если у них не было жалоб, связанных с бронхолегочной системой (ка­шель, одышка), а также они не получали медикаменты для лечения данных заболеваний (например, бронходилататоры и кортикостероиды) и при наличии нормального газового состава крови (PCO2<6,4 кПА и PО2>10,0 кПа).

Период наблюдения и конечные точки

Период наблюдения был завершен у 96% пациентов, средний срок наблюдения – 5 лет. Данные о выживаемости получены из муниципального гражданского ре­гистра. Начальные клинические характеристики были получены из медицинских записей в больницах. Ко­неч­ными точками исследования были 30–дневная и отсроченная (10–летняя) смертность вне зависимости от причины.

Статистические методы

Непрерывные данные представлены в виде среднего значения ± СО (стандартное отклонение) и сравнивались с помощью t–test Стьюдента. Категориальные переменные выражались в виде процентов и сравнивались с помощью теста xи квадрат. Уни– и мультивариантный логистический регрессионный анализ использовался для определения корреляции применения кардиоселективных БАБ и их дозировок с 30–дневной смертностью. Cox–пропорциональные относительные модели использовались для анализа влияния этих препаратов на отсроченную смертность, приведенных к важнейшим ко–вариантам (пол, возраст, гипертензия, гипрхолестеринемия, сахарный диабет, почечная дисфункция, курение, ИМТ, вид хирургического вмешательства и даты его выполнения и анамнеза сердечно–сосудистой патологии). Кроме того, включалась композитная варианта использования статинов, АСК, иАПФ. Пациенты, получавшие неселективные БАБ (n=112; 3%) исключались из анализа. В дополнение, ис­пользуя мультивариабельную логистическую регресси­он­ную модель, мы разработали шкалу – propensity score («шкалу склонности») для оценки вероятности назначения БАБ пациентам с ХОБЛ или без нее. Переменные этой модели включали возраст, пол, ХОБЛ, гипертензию, гиперхолестеринемию, сахарный диабет, почечную дисфункцию, курение, ИМТ, вид хирургического вмешательства и его дату, анамнез сердечно–сосудистой патологии и все препараты для лечения сердечно–со­су­дистой и бронхо–ле­гоч­ной патологии (табл. 1). Соот­вет­ствие модели propensity score оценивалась с помощью c–статистики и теста Hosmer–Le­me­show «good­ness–of–fit». Во всех сравнительных анализах БАБ пациенты, не получавшие БАБ, рассматривались как группа сравнения. Отношение рисков (ОР) и разница рисков (РР) рассчитывались на основе данной модели вместе с доверительным интервалом (ДИ) 95%. Для всех тестов значимым считалось значение р<0,05. Весь статистический анализ выполнялся с использованием SPSS 15,0 для Windows (SPSS, Inc., Chicago, IL).

Результаты

Исходные характеристики

Из 3371 пациента (средний возраст 66±12 лет; 73% мужчин), 1029 (31%) получали кардиоселективные БАБ на момент их начальной госпитализации (табл. 1). Обычно используемые БАБ были – бисопролол 50% (n=514), атенолол 15% (n=151) и метопролол 32% (n=325). Для принимающих БАБ пациентов более типично наличие кардиальной патологии в анамнезе, гипертензии и гиперхолестеринемии (для всех показателей р<0,001). Процент использования БАБ значительно не различался между группами ХОБЛ по тяжести (легкая ХОБЛ 39%; средней тяжести 35%; тяжелая 33%; р=0,20).

Связь между применением кардиоселективных БАБ и смертностью

Всего в исследование включено 1265 (39%) пациентов с ХОБЛ. Из них 462 (37%) принимали кардиоселективные (КС) БАБ. В сравнении: 567 (28%) пациентов, не страдавших ХОБЛ, принимали БАБ. В течение 30 дней после хирургического вмешательства 16 (4%) пациентов с ХОБЛ, получавших БАБ, умерли. В группе не принимавших БАБ умерли в течение этого же срока 66 человек (8%) (р=0,001). В течение всего периода наблюдения умерли 184 (40%) пациента с ХОБЛ на терапии БАБ и 532 (67%) без нее (р<0,001). Применение КС БАБ было независимо связано со снижением 30–дневной смертности у пациентов с ХОБЛ (РР, 0,37; 95% ДИ, 0,19–0,72) и без нее (РР, 0,34; 95% ДИ, 0,17–0,66) (табл. 2).

В течение всего периода наблюдения КС БАБ сократили отсроченную смертность пациентов с ХОБЛ (ОР, 0,73; 95% ДИ, 0,60–0,88). В отсроченный период такая же тенденция наблюдалась у пациентов без ХОБЛ, хотя статистически значимой разницы до­стигнуто не было (ОР, 0,84; 95% ДИ, 0,69–1,02). Чув­стви­тельный анализ выполнялся с использованием propensity score для приведения в соответствие с различными факторами, в том числе с тяжестью заболевания. В данном анализе корреляция между применением КС БАБ и смертностью у пациентов с ХОБЛ была сходной с основным анализом (РР, 0,41; 95% ДИ, 0,20–0,81; и ОР, 0,75; 95% ДИ, 0,61–0,91). У пациентов без ХОБЛ значимая корреляция была выявлена между использованием БАБ и 30–дневной смертностью (РР, 0,36; 95% ДИ, 0,18–0,72). По­доб­но основному анализу, был выявлена тенденция и для от­сроченной смертности, хотя связь не была значима (ОР 0,88; 95% ДИ, 0,72–1,07).

Взаимосвязь между БАБ и смертностью в разных группах с разной тяжестью ХОБЛ также представлена в таблице 2. Даже в группе со среднетяжелой ХОБЛ терапия БАБ была ассоциирована со снижением смертности в ранний и отсроченный периоды.

Кардиоселективные БАБ и смертность

Из пациентов, получавших кардиоселективные БАБ, 41% получал низкие дозы во время хирургического вмешательства и 59% – интенсивную терапию. Данные зна­че­ния были сходны между пациентами с ХОБЛ – 42% и 58% для низких доз и интенсивной терапии соответствен­но. Среди пациентов с ХОБЛ интенсивная, но не низ­кодозовая терапия была связана со снижением 30–днев­ной смертности (РР, 0,26; 95% ДИ, 0,10–0,66) (рис. 1).

Однако в отдаленном периоде оба режима терапии были связаны со снижением смертности (низкие дозы: ОР, 0,70; 95% ДИ, 0,54–0,91; интенсивная терапия: ОР, 0,76; 95% ДИ, 0,59–0,98). У пациентов с ХОБЛ оба режима терапии связаны со снижением 30–дневной смертности (РР 0,30; 95% ДИ, 0,12–0,77, и РР, 0,36; 95% ДИ, 0,15–0,86, соответственно). Взаимосвязь стала не­зна­чи­мой для низких доз БАБ, когда рассматривалась отдаленная смертность, хотя все еще наблюдалась тенденция снижения смертности у пациентов без ХОБЛ на интенсивной терапии (ОР, 0,80; 95% ДИ, 0,62–1,03).

Обсуждение

Настоящее исследование показывает, что применение КС БАБ ассоциировано со снижением 30–дневной смертности у пациентов с ХОБЛ, перенесших крупное сосудистое хирургическое вмешательство. Также вы­яв­лено, что интенсивный режим обладал преимуществами перед низкодозовым в отношении влияния на 30–дневную смертность. Эти данные согласуются с ре­зультатами других исследований, показавших положительное влияние БАБ у пациентов с ХОБЛ, перенесших ИМ [13,15,18]. Главным ограничением предыдущих ис­следований было отсутствие или малое количество информации по легочной функции, в связи с чем ХОБЛ не могла быть подтверждена. Мы показываем в данном исследовании с полной характеристикой большой группы пациентов с ХОБЛ, подтвержденной как клинически, так и спирометрией, что БАБ безопасны и оказывают по­ложительный эффект на продолжительность жизни после крупного сосудистого хирургического вмешательства. Накапливаются доказательства того, что кардиоселективные БАБ не вы­зы­вают бронхоспазм у пациентов с ХОБЛ [11,12,14,16,17]. Ме­та–анализ Salpeter и соавт., в котором оценивалась связь между применением кардиоселективных БАБ и ХОБЛ, не выявил значимой разницы в ОФВ1 или респираторных симптомах между леченными кардиоселективными БАБ и плацебо (даже у пациентов с тяжелой ХОБЛ) [24]. В исследовании среди пациентов с застойной сердечной недостаточностью пациенты с или без ХОБЛ имели сходный уровень выбывания из исследования из–за непереносимости БАБ [25].

Эта информация подтверждает, что ХОБЛ не вызывает увеличения уровня побочных реакций на кардиоселективные БАБ (ведущих к отмене препарата). В свете выявленного положительного эффекта БАБ в данном исследовании мы считаем, что кардиоселективные БАБ могут при должном контроле использоваться у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей ишемической сосудистой патологий. В связи с тем, что кардиоселективные БАБ могут оказывать некоторое (хотя и малое) влияние на ­b2–ад­ренорецепторы, пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет побочных реакций. Хотя мы выявили, что интенсивная терапия обладала преимуществами перед низкодозовым режимом в отношении 30–дневной смертности, мы считаем, что можно начинать терапию с максимально низких дозировок и постепенно титровать дозу до целевых значений в течение нескольких недель для обеспечения большей безопасности.

Почему БАБ эффективны при ХОБЛ, неизвестно, од­нако установлено, что ССЗ – важное коморбидное со­стоя­ние при ХОБЛ. В исследовании Lung Health Study, в котором приняли участие 5887 курящих пациентов в возрасте 35–60 лет, со стадиями 1 и 2 по GOLD (ОФВ1> 50% от должной), ССЗ были первичной причиной смерти в 22% [26] и СС–события выявлялись у 42% при первой госпитализации и у 48% – при второй [27]. Уве­ли­ченный СС–риск при ХОБЛ может быть частично связан с увеличенной адренергической активностью. При по­мощи микронейрографии перонеального (малоберцового) нерва Heindl соавт. показали, что пациенты с ХОБЛ имеют значимое увеличение периферической симпатической нагрузки в сравнении с контрольной группой [28], что было обратно пропорционально коррелировало с сатурацией крови кислородом (r=0,54) [29]. Также у пациентов с ХОБЛ вы­явлено снижение на­коп­ления сердечной мышцей ме­та–йодобензил­гуа­ни­дина (аналога гуанетидина), более высокий период полувыведения из сердца и увеличенный уровень норепинефрина в плазме, чем в контрольной группе, что указывает на повышенную активность симпатической нервной системы и увеличение обмена норепринефрина в сравнении с контрольной группой [30]. У пациентов с повышенной активностью симпатической нервной системы, с ХСН или перенесших ИМ применение БАБ, которые снижают активность симпатической нервной системы, улучшает сердечную функцию и сокращает заболеваемость и смертность от ССЗ [31].

Кроме того, БАБ могут снижать пери– и постоперационные кардиальные осложнения путем снижения сердечной нагрузки и ишемии миокарда через блокаду b1–рецепторов. Блокада b1 может также ингибировать катехоламин–индуцированный некроз и апоптоз миокарда, что может обеспечивать дополнительные положительные эффекты на миокард [32]. Наше открытие – это то, что интенсивный режим лечения обладал преиму­ществами перед низкодозовым режимом в отношении снижения 30–дневной смертности, что согласуется с данными предыдущих исследований, которые изучали эффективность низкодозовой и интенсивной терапии при сосудистых хирургических вмешательствах.

Настоящее исследование – первое в таком роде, где исследуется дозозависимая связь между ББ и смертностью при сосудистых хирургических вмешательствах у пациентов с ХОБЛ.

В исследовании были следующие ограничения:

• во–первых, мы не могли полностью исключить у не­ко­торых пациентов с ХОБЛ наличие астмы. Однако брон­хиальная гиперреактивность более типична (и бо­лее тяжелая) при астме, чем при ХОБЛ, кроме того, более 70% пациентов с ХОБЛ имеют гиперреактивность бронхов. Таким образом, в клинической практике, действительно, четкое разделение не всегда возможно [33];

• во–вторых, это было наблюдательное, а не клиническое исследование, которое имеет возможность опровержения данных. Для уменьшения этой вероятности мы тщательно собрали важнейшую кли­ническую и демографическую информацию, ис­поль­зовали научные статистические модели и включили в программу обследования измерение легочной функции. Мы рассчитали propensity score для использования БАБ и включили ее в мультивариабельный анализ. Тем не менее необходимо проведение дополнительных проспективных исследований для валидизации полученных данных;

• в–третьих, частота назначения БАБ увеличилась в течение 10 лет follow–up. Для минимизации влияния это­го потенциального отклонения мы привели при анализе все данные к году хирургического вмешательства. Более того, хотя мы выявили, что терапия БАБ была связана с увеличением как кратко–, так и долгосрочной вы­живаемости, наша оценка начала применения БАБ проводилась в один промежуток времени. У нас не было информации follow–up по применению БАБ, что могло привести к возникновению неправильной классификации. Однако для пациентов, которым изначально назначались БАБ, было характерно получение сходной терапии и в последующем [34]. Таким образом, длительный положительный эффект при терапии БАБ более характерен для больных, продолжающих использовать эти препараты амбулаторно.

В заключение можно сказать, что наши результаты показывают преимущества использования кардиоселективных БАБ у больных ХОБЛ, проходящих сосудистое хирургическое вмешательство, причем интенсивный режим терапии более эффективен в отношении снижения 30–дневной смертности. Поэтому не надо избегать назначения кардиоселективных БАБ пациентам с ХОБЛ, проходящим сосудистые хирургические вмешательства.

 

Перевод подготовлен Э.В. Великовой
по материалам статьи

Y.R.B.M. van Gestel, S.E. Hoeks, D.D. Sin et al.: «Impact of Cardioselective β–Blockers on Mortality in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Atherosclerosis», American Journal of Respiratory and Critical Care Medecine. 2008,
V. 178, p. 695–700





Литература
1. Mangano DT, Layug EL, Wallace A, Tateo I. Effect of atenolol on mortality and cardiovascular morbidity after noncardiac surgery. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group. N Engl J Med 1996;335:1713–1720.
2. Poldermans D, Boersma E, Bax JJ, Thomson IR, van de Ven LL, Blankensteijn JD, Baars HF, Yo TI, Trocino G, Vigna C, et al. The effect of bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infarction in high–risk patients undergoing vascular surgery. Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo–cardiography Study Group. N Engl J Med 1999;341:1789–1794.
3. Poldermans D, Boersma E, Bax JJ, Thomson IR, Paelinck B, van de Ven LL, Scheffer MG, Trocino G, Vigna C, Baars HF, et al. Bisoprolol reduces cardiac death and myocardial infarction in high–risk patients as long as 2 years after successful major vascular surgery. Eur Heart J 2001;22:1353–1358.
4. Schouten O, Shaw LJ, Boersma E, Bax JJ, Kertai MD, Feringa HH, Biagini E, Kok NF, Urk H, Elhendy A, et al. A meta–analysis of safety and effectiveness of perioperative beta–blocker use for the prevention of cardiac events in different types of noncardiac surgery. Coron Artery Dis 2006;17:173–179.
5. Auerbach AD, Goldman L. Beta–blockers and reduction of cardiac events in noncardiac surgery: scienti?c review. JAMA 2002;287:1435–1444.
6. Fleisher LA, Beckman JA, Brown KA, Calkins H, Chaikof E, Fleischmann KE, Freeman WK, Froehlich JB, Kasper EK, Kersten JR, et al.ACC/ AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery). Circulation 2007; 116:e418–e499.
7. Centers for Disease Control. The Surgeon General’s 1989 report on reducing the health consequences of smoking: 25 years of progress. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1989;38:1–32.
8. McGarvey LP, John M, Anderson JA, Zvarich M, Wise RA. Ascertainment of cause–speci?c mortality in COPD: operations of the TORCH Clinical Endpoint Committee. Thorax 2007;62:411–415.
9. Wellstein A, Palm D, Belz GG, Butzer R, Polsak R, Pett B. Reduction of exercise tachycardia in man after propranolol, atenolol and bisoprolol in comparison to beta–adrenoceptor occupancy. Eur Heart J 1987;8(Suppl M):3–8.
10. Ashra?an H, Violaris AG. Beta–blocker therapy of cardiovascular diseases in patients with bronchial asthma or COPD: The pro viewpoint. Prim Care Respir J 2005;14:236–241.
11. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta–blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD003566.
12. Camsari A, Arikan S, Avan C, Kaya D, Pekdemir H, Cicek D, Kiykim A, Sezer K, Akkus N, Alkan M, et al. Metoprolol, a beta–1 selective blocker, can be used safely in coronary artery disease patients with chronic obstructive pulmonary disease. Heart Vessels 2003;18:188–192.
13. Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta–blockade on mortality among high–risk and low–risk patients after myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:489–497.
14. Kieran SM, Cahill RA, Browne I, Sheehan SJ, Mehigan D, Barry MC. The effect of perioperative beta–blockade on the pulmonary function of patients undergoing major arterial surgery. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006;32:305–308.
15. Chen J, Radford MJ, Wang Y, Marciniak TA, Krumholz HM. Effectiveness of beta–blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Am Coll Cardiol 2001;37:1950–1956.
16. Sirak TE, Jelic S, Le Jemtel TH. Therapeutic update: non–selective beta–and alpha–adrenergic blockade in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004;44:497–502.
17. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta–blockers in patients with reactive airway disease: a meta–analysis. Ann Intern Med 2002;137:715–725.
18. Drans?eld MT, Rowe SM, Johnson JE, Bailey WC, Gerald LB. Use of beta blockers and the risk of death in hospitalised patients with acute exacerbations of COPD. Thorax 2008;63:301–305.
19. Feringa HH, Bax JJ, Boersma E, Kertai MD, Meij SH, Galal W, Schouten O, Thomson IR, Klootwijk P, van Sambeek MR, et al. High–dose beta–blockers and tight heart rate control reduce myocardial ischemia and troponin T release in vascular surgery patients. Circulation 2006;114:I344–I349.
20. van Gestel YRBM, Hoeks SE, Welten GMJM, Schouten O, Stam H, Mertens FW, van Domburg RT, van Sambeek MRHM, Goei D, Poldermans D. Beta–blockers in patients with chronic obstructive pulmonary disease and atherosclerosis: from contraindication to indication? Eur Heart J 2007;28(Abstract Suppl):214.
21. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, Fukuchi Y, Jenkins C, Rodriguez–Roisin R, van Weel C, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:532–555.
22. Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault JC. Lung volumes and forced ventilatory ?ows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Of?cial Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J Suppl 1993;16:5–40.
23. Subbarao P, Lebecque P, Corey M, Coates AL. Comparison of spirometric reference values. Pediatr Pulmonol 2004;37:515–522.
24. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE, Poole PJ, Cates CJ. Cardioselective beta–blockers for chronic obstructive pulmonary disease: a meta–analysis. Respir Med 2003;97:1094–1101.
25. Mascarenhas J, Lourenco P, Lopes R, Azevedo A, Bettencourt P. Chronic obstructive pulmonary disease in heart failure: prevalence, therapeutic and prognostic implications. Am Heart J 2008;155:521–525.
26. Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, Manfreda J, Kanner RE, Connett JE. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5–year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med 2005;142:233–239.
27. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, Manfreda J. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:333–339.
28. Heindl S, Lehnert M, Criee CP, Hasenfuss G, Andreas S. Marked sympathetic activation in patients with chronic respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:597–601.
29. WielandDM, Wu J, BrownLE, MangnerTJ, SwansonDP, Beierwaltes WH. Radiolabeled adrenergi neuron–blocking agents: adrenomedullary imaging with [131I]iodobenzylguanidine. JNucl Med 1980;21:349–353.
30. Sakamaki F, Oya H, Nagaya N, Kyotani S, Satoh T, Nakanishi N. Higher prevalence of obstructive airway disease in patients with thoracic or abdominal aortic aneurysm. J Vasc Surg 2002;36:35–40.
31. McMurray JJ, Pfeffer MA. Heart failure. Lancet 2005;365:1877–1889.
32. Cruickshank JM. Are we misunderstanding beta–blockers. Int J Cardiol 2007;120:10–27.
33. Woolcock AJ, Anderson SD, Peat JK, Du Toit JI, Zhang YG, Smith CM, Salome CM. Characteristics of bronchial hyperresponsiveness in chronic obstructive pulmonary disease and in asthma. Am Rev Respir Dis 1991;143:1438–1443.
34. Sin DD, Tu JV. Inhaled corticosteroid therapy reduces the risk of rehospitalization and all–cause mortality in elderly asthmatics. Eur Respir J 2001;17:380–385.