Возможности агонистов имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

РМЖ «Медицинское обозрение» №1(II) от 30.03.2019 стр. 83-86
Рубрика: Кардиология
Обзор посвящен симпатолитикам нового поколения — селективным агонистам I1-имидазолиновых рецепторов (АИР). Представлен анализ российских и зарубежных исследований, которые убедительно свидетельствуют о том, что этот класс препаратов не только обеспечивает адекватный и долгосрочный контроль артериального давления, но и обладает рядом положительных метаболических эффектов: способствует понижению инсулинорезистентности (снижению веса) и обладает органопротективными свойствами (улучшает функции эндотелия, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка сердца, снижению микроальбуминурии). При этом АИР значительно реже вызывают побочные эффекты, характерные для симпатолитиков старого поколения. Этот класс препаратов неизменно находит свое место в российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ. В обзоре в фокусе внимания находится моксонидин. Особый интерес представляет анализ данных о метаболических эффектах АИР. Известно, что I1-имидазолиновые рецепторы регулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, что обусловливает дополнительные эффекты АИР на показатели углеводного обмена. Одним из механизмов положительного влияния АИР на углеводный обмен является их способность индуцировать экспрессию β-субъединиц рецептора инсулина и белка IRS-1 в тканях, что сопровождается улучшением функционирования сигнальных путей инсулина в скелетных мышцах и печени.

Ключевые слова: агонисты имидазолиновых рецепторов, инсулинорезистентность, антигипертензивный эффект, метаболические эффекты, органопротекция.

Для цитирования: Д.В. Небиеридзе Возможности агонистов имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии // РМЖ. Медицинское обозрение. 2019. №1(II). С. 83-86
Imidazoline receptors agonists in hypertension therapy

D.V. Nebieridze

National Medical Research Center for Preventive Medicine, Moscow

This review is devoted to a new generation sympatholytics — selective type I1-imidazoline receptor agonists (IRAs). The analysis of Russian and foreign researches convincingly testifies that this drug class provides not only adequate and long-term control of arterial blood pressure but also has a number of positive metabolic effects — it helps to reduce insulin resistance (weight loss) and has organo-protective properties (improves endothelial function, contributes to the left ventricular hypertrophy regression and microalbuminuria reduction). In this case, the IRAs are significantly less likely to cause adverse events specific to sympatholytics of the first generation. This drug class always finds its place in the Russian guidelines for the diagnosis and treatment of hypertension. The review focuses on moxonidine. The data analysis on the IRAs metabolic effects is of special interest. It is known that type I3-imidazoline receptors regulate insulin secretion with pancreatic β-cells, which causes IRAs additional effects on carbohydrate metabolism parameters. One of the mechanisms of IRAs positive influence on carbohydrate metabolism is their ability to induce the expression of insulin receptor and protein IRS-1 β-subunits in cells, which is accompanied with the improvement of the insulin signaling pathways in skeletal muscles and liver.

Keywords: imidazoline receptor agonists, insulin resistance, antihypertensive effect, metabolic effects, organo-protection.
For citation: Nebieridze D.V. Imidazoline receptors agonists in hypertension therapy. RMJ. Medical Review. 2019;1(II):83–86.

В обзоре рассмотрены возможности применения симпатолитиков нового поколения — селективных агонистов I1-имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии.


   Введение

    Препараты центрального действия одними из первых начали применяться в клинической практике для понижения артериального давления (АД). Это неудивительно, поскольку симпатической нервной системе (СНС) в патогенезе артериальной гипертонии (АГ) придавалось большое значение еще со времен нейрогенной теории Г.Ф. Ланга. Доказано, что длительное повышение тонуса СНС приводит к полиорганным поражениям у пациентов с АГ [11], поэтому ранняя и адекватная коррекция состояния СНС обоснована патогенетически. Однако позднее выяснилось, что симпатолитики первого поколения (клофелин, метилдопа, резерпин) нельзя использовать для длительной антигипертензивной терапии, поскольку они часто вызывают такие серьезные побочные эффекты, как сонливость, депрессия, сексуальные расстройства и феномен рикошета. В связи с этим их в основном применяют либо при гипертонических кризах, либо по экономическим соображениям из-за относительно низкой стоимости.
    Тем не менее понимание значительной роли СНС в генезе АГ настолько укоренилось в сознании медицинской общественности, что попытки создания новых, эффективных и безопасных симпатолитиков не прекращались. Актуальность создания таких препаратов еще более возросла, когда выяснилось, что активация СНС приводит не только к повышению АД, но и к возникновению ряда других негативных эффектов: гипертрофии миокарда, дисфункции эндотелия, активации тромбоцитов, инсулинорезистентности и дислипидемии, которые значительно увеличивают риск развития осложнений у лиц с АГ [2]. Поэтому на создание новых, эффективных и безопасных препаратов центрального действия возлагали надежды, связанные не только с адекватным контролем АД, но и с коррекцией метаболических нарушений и органопротекцией.

   Агонисты имидазолиновых рецепторов

    С открытием имидазолиновых рецепторов и созданием их селективных агонистов открылась перспектива создания новых, эффективных и безопасных симпатолитиков. Было установлено, что имидазолиновые рецепторы находятся в двух важнейших органах регуляции АД — в головном мозге и почках [3, 4]. Они расположены в боковых ретикулярных ядрах рострального отдела продолговатого мозга и в проксимальных канальцах почек. Оказалось, что эти рецепторы реагируют не на катехоламины, а на химические соединения, сходные с имидазолином. Поэтому они получили наименование имидазолиновых рецепторов. Активация этих рецепторов на уровне головного мозга вызывает модуляцию симпатических импульсов и снижение АД, а в почках — уменьшение активности Н+/Na+-насоса и замедление реабсорбции соли и воды.
    Агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР) имеют строение, схожее с имидазолином, связываются с указанными рецепторами в головном мозге и почках. В первом случае они уменьшают симпатическую активность, это приводит к снижению периферического сопротивления сосудов, активности ренин-ангиотензиновой системы и обратному всасыванию соли и воды. Благодаря высокому сродству к имидазолиновым рецепторам АИР практически не связываются с другими адренергическими рецепторами, например с α2, вследствие чего в терапевтических дозах значительно реже вызывают побочные эффекты, характерные для других препаратов центрального действия. Как известно, появление указанных побочных эффектов связано со стимуляцией α2-адренорецепторов, через которые осуществляют свой антигипертензивный эффект как селективные (метилдопа), так и неселективные (клонидин) агонисты α2-адренорецепторов [4].

   Антигипертензивное действие

   
Данные российских и зарубежных исследований свидетельствуют об антигипертензивной эффективности АИР, сопоставимой c эффективностью наиболее известных и широко используемых представителей основных классов антигипертензивных препаратов. У них отсутствует эффект ускользания — развития толерантности к лечению. АИР хорошо переносятся, поскольку, как уже было сказано выше, в терапевтических дозах не связываются с другими типами адренергических рецепторов [5–7]. Появление селективных АИР стало вторым рождением класса антигипертензивных препаратов центрального действия (симпатолитиков) в лечении АГ. Таким образом, после долгого перерыва симпатолитики вновь вошли в кардиологическую практику [8].

   Метаболические эффекты

    Особый интерес представляет анализ данных о метаболических эффектах АИР. Известно, что I3-имидазолиновые рецепторы регулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, что обусловливает дополнительные плейотропные эффекты АИР относительно углеводного обмена [9]. Одним из механизмов положительного влияния АИР на углеводный обмен является их способность индуцировать экспрессию β-субъединиц рецепторов инсулина и белка IRS-1 в тканях, что сопровождается улучшением функции сигнальных путей инсулина в скелетных мышцах и печени [10].
    В классическом исследовании A. Haenni et al. с применением метода эугликемического клэмп-теста получены наиболее убедительные результаты влияния АИР на инсулинорезистентность. Установлено, что моксонидин снижает инсулинорезистентность [11]. Понижение инсулинорезистентности — важная особенность действия моксонидина помимо ведущего антигипертензивного эффекта. Мы провели исследование на базе НМИЦПМ, в которое включили пациентов с мягкой и умеренной АГ и компенсированным сахарным диабетом (СД) 2 типа. Результаты подтвердили, что моксонидин понижает инсулинорезистентность [5]. После 3-месячного лечения моксонидином уровни инсулина и глюкозы в крови, определяемые через 2 ч после стандартного завтрака (эквивалент теста на толерантность к глюкозе), достоверно снижались. Эти результаты свидетельствуют об улучшении чувствительности тканей к инсулину, поскольку для поддержания более низкого, чем до лечения, уровня глюкозы после лечения моксонидином требуется меньшее количество инсулина.
    В сравнительном рандомизированном исследовании АЛМАЗ с участием 202 пациентов с инсулинорезистентностью изучали влияние моксонидина и метформина на метаболизм глюкозы. Прием моксонидина способствовал снижению уровня глюкозы натощак, инсулинорезистентности, веса пациентов, а также повышению скорости утилизации глюкозы [6]. Была также проведена оценка влияния данных препаратов на гликемический профиль у пациентов с избыточным весом, мягкой АГ, инсулинорезистентностью и нарушением толерантности к глюкозе. На фоне применения моксонидина уровень глюкозы натощак снижался менее выраженно, чем на фоне метформина, но значимо снижался уровень инсулина, при этом снижение индекса массы тела было сопоставимо на фоне применения обоих препаратов [8].
    Эти эффекты селективных АИР доказаны и в ряде международных исследований. Целью крупного многоцентрового обсервационного международного исследования MERSY (Moxonidine Efficacy on blood pressure Reduction revealed in a metabolic Syndrome population) была оценка долгосрочной безопасности и эффективности моксонидина, назначаемого с целью снижения АД пациентам с АГ и метаболическим синдромом [12]. В исследование были включены мужчины и женщины (50,2 и 49,8% соответственно) с признаками абдоминального ожирения и АГ I–III степени. Продолжительность наблюдения составила 6 мес. Моксонидин назначали в дозе 0,2–0,4 мг ежедневно в монотерапии (20%) или в комбинации (80%), когда предшествовавшая антигипертензивная терапия была недостаточной для достижения целевых значений АД [8]. Систолическое и диастолическое АД снижалось в среднем на 24,5±14,3 и 12,6±9,1 мм рт. ст. соответственно. Частота достижения целевого АД <140/90 мм рт. ст. была достоверно (P<0,001) и значительно выше среди более молодых пациентов, женщин в постменопаузе и пациентов, получавших монотерапию. Отмечено также значимое улучшение показателей: массы тела (-2,1±5,4 кг), уровня глюкозы в плазме натощак (от 6,8 до 6,2 ммоль/л) и триглицеридов (от 2,4 до 2,0 ммоль/л), однако статистически значимые изменения в метаболических параметрах можно было обнаружить только при субанализе подгруппы.
    В исследовании испанских ученых J. Abellаn et al. проводилась оценка эффективности моксонидина в группе амбулаторных пациентов с ожирением и АГ, плохо контролируемой при стандартной антигипертензивной терапии. Проводился анализ контроля АД после добавления моксонидина в дозе 0,4 мг к проводимой ранее терапии у 112 пациентов с ожирением, у 25 из которых был СД 2 типа. Авторы исследования отмечают выраженное снижение как систолического, так и диастолического АД в среднем на 23,0 и 12,9 мм рт. ст. соответственно. Заслуживают внимания данные о динамике клиренса креатинина. У пациентов с исходной гиперфильтрацией в результате лечения моксонидином отмечено достоверное снижение клиренса креатинина (что, возможно, объясняется снижением массы тела). Дополнительно было показано, что моксонидин характеризуется очень хорошей переносимостью и небольшим количеством лекарственных взаимодействий при одновременном приеме с другими препаратами. Таким образом, данное исследование еще раз показало эффективность и безопасность моксонидина у пациентов с АГ и сопутствующими метаболическими нарушениями.
    Интерес представляет и нефропротективный эффект моксонидина. Так, показано, что моксонидин снижает уровень микроальбуминурии [13] и в малых дозах может замедлить развитие гломерулосклероза [14]. Нефропротективный эффект моксонидина отмечен в том числе у пациентов с АГ и СД 2 типа [15].
    Изложенные выше факты свидетельствуют о важных положительных метаболических эффектах АИР и характеризуют их как одни из предпочтительных антигипертензивных препаратов при метаболическом синдроме. Не случайно еще в 2007 г. в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ АИР были отнесены к лучшему классу антигипертензивных препаратов по благоприятному влиянию на чувствительность тканей к инсулину [16].

   Улучшение эндотелиальной функции

    Еще одним свойством АИР, имеющим большое клиническое значение, является улучшение эндотелиальной функции. Как известно, дисфункция эндотелия лежит в основе различных атерогенных факторов риска, служит универсальным механизмом их реализации. Ее устранение в комбинации с антигипертензивным действием может обеспечить эффективное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при длительной терапии АГ. Одним из показателей, позволяющих оценить состояние эндотелия, служит фибринолитическая активность плазмы крови. Известно, что нормальная фибринолитическая активность обеспечивается балансом тканевого активатора плазминогена и его ингибитора (PAI-1), которые синтезируются в клетках эндотелия. Увеличение синтеза PAI-1 приводит к снижению фибринолитической активности и повышению риска прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. На фоне терапии моксонидином у пациентов с АГ установлено достоверное снижение уровня PAI-1, обусловленное, возможно, уменьшением инсулинорезистентности и активности симпатоадреналовой системы [17]. Также обнаружено снижение в плазме уровня тромбомодулина — гликопротеина клеточных мембран эндотелиальных клеток, который является рецептором для тромбина и появляется в плазме крови при повреждении эндотелия. Поэтому уменьшение тромбомодулина на фоне терапии моксонидином, вероятно, связано с поддержанием целостности эндотелия сосудов [18].

   Заключение

    Результаты российских и зарубежных исследований показали, что селективные агонисты I1-имидазолиновых рецепторов не только обеспечивают адекватный и долгосрочный контроль АД, но и обладают рядом положительных метаболических эффектов, в числе которых: уменьшение инсулинорезистентности, увеличение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), улучшение функции эндотелия и фибринолитической активности плазмы крови. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ отмечается, что важное свойство моксонидина заключается в положительном влиянии на углеводный и липидный обмен. Моксонидин повышает чувствительность тканей к инсулину за счет улучшения инсулинозависимого механизма транспорта глюкозы в клетки, снижает уровень инсулина, лептина и глюкозы в крови, уменьшает содержание триглицеридов и свободных жирных кислот, повышает уровень холестерина ЛПВП. У пациентов с избыточной массой тела прием моксонидина приводит к снижению веса. Моксонидин обладает органопротективным действием: уменьшает ГЛЖ, улучшает диастолическую функцию сердца, когнитивные функции мозга, снижает микроальбуминурию [8]. Моксонидин может быть назначен для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или СД 2 типа в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина, антагонистами кальция. Абсолютными противопоказаниями к назначению АИР являются синдром слабости синусового узла, брадикардия <50 уд./мин, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, острый коронарный синдром [18]. Комментируя новые Европейские рекомендации по АГ 2018 г., российские эксперты подчеркивают необходимость применения АИР при метаболическом синдроме и инсулинорезистентности [19]. Таким образом, сегодня положительные метаболические эффекты и органопротекция АИР получили официальное признание.
    Ярким представителем данной группы препаратов является Моксонитекс (моксонидин производства компании «Сандоз»). Актуальность использования в клинической практике качественных и доступных по цене препаратов дополнительно подчеркнута в Европейских рекомендациях по АГ 2018 г. для сохранения приверженности пациентов антигипертензивной терапии.
Литература
1. Esler M. Sympathetic nervous system: contribution to human hypertension and related cardiovascular disease. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26(2):S24–28.
2. Julius S. Effect of sympathetic overactivity on cardiovascular prognosis in hypertension. Eur Heart J. 1998;19(F):F14–18.
3. Bousquet P., Feldman J., Schwartz J. Central cardiovascular effects of alpha-adrenergic drugs: differences between catecholamines and imidazolines. J Pharmacol Exp Ther. 1984;230(1):232–236.
4. Parini A. Du recepteur alpha-2 adrenergique au recepteur imidazoline — guanidinique: un concept en evolution. Lettre du Pharmacol. 1989;6:3–5.
5. Небиеридзе Д.В., Бритов А.Н., Апарина Т.В. и др. Моксонидин — современный препарат выбора при артериальной гипертонии и метаболических нарушениях. Кардиология. 1999;39(1):43–47. [Nebieridze D.V., Britov A.N., Aparina T.V. et al. Moxonidine — the modern drug of choice for hypertension and metabolic disorders. Cardiology. 1999;39(1):43–47 (in Russ.)].
6. Чазова И.Е., Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Моксонидин улучшает гликемический контроль у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела в сравнении с метформином: исследование АЛМАЗ. Обзоры Клинической кардиологии. 2007;(9):36–47. [Chazova I.E., Almazov V.A., Shlyakhto E.V. Moxonidine improves glycemic control in patients with arterial hypertension and excess body weight in comparison with metformin: the ALMAZ study. Clinical Cardiology Reviews. 2007;(9):36–47 (in Russ.)].
7. Julius S., Gudbradson T., Jamerson K. et al. The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension. J Hypertension. 1991;9;983–986.
8. Небиеридзе Д.В., Камышова Т.В. Агонисты имидазолиновых рецепторов: все ли мы знаем об их возможностях? Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012;8(2):233–236. [Nebieridze D.V., Kamyshova T.V. Imidazoline receptor agonists: do we all know about their capabilities? Rational pharmacotherapy in cardiology. 2012;8(2):233–236 (in Russ.)].
9. Rosen P., Ohly P., Gleichmann H. Experimental benefit of moxonidine on glucose metabolism and insulin secretion in the fructose-fed rat. J Hypertens Suppl. 1997;15(1):S31–8.
10. Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Особенности лечения артериальной гипертонии у женщин в перименопаузе. Системные гипертензии. 2014;11(1):5–10. [Zhernakova Yu.V., Chazova I.E. Features of the treatment of arterial hypertension in perimenopausal women. Systemic hypertension. 2014;11(1):5–10 (in Russ.)].
11. Haenni A., Lithell H.O. Moxonidin improves insulin sensitivity in insulin-resistent hypertensives. J Hypertens. 1999;17(3):S29–S35.
12. Chazova I., Schlaich M.P. Improved hypertension control with the imidazoline agonist moxonidine in a multinational metabolic syndrome population: principal results of the MERSY Study. Intern J Hypertens. 2013;1–9; DOI:10.1155/2013/541689.
13. Strojek K., Grzeszczak W., Gorska J. et al. Lowering of microalbuminuria in diabetic patients by a sympathicoplegic agent: novel approach to prevent progression of diabetic nephropathy? J Am Soc Nephrol. 2001;12(3):602–5.
14. Amman K., Rump L.C., Simonavicience A. et al. Effects of low dose sympathetic inhibition on glomerulosclerosis and albuminuria in subtotally nephrectomized rats. J Am Soc Nephrol. 2000;1:1469–78.
15. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Смагина Л.В. Кардио- и нефропротективные эффекты агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина в лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2004;7(4):8–13. [Ametov A.S., Demidova T.Yu., Smagina L.V. The cardio- and nephroprotective effects of the imidazoline receptor agonist moxonidine in the treatment of hypertension in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2004;7(4):8–13 (in Russ.)].
16. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25(6):1105–87.
17. Krespi P.G., Makris T.K., Hatzizacharias A.N. et al. Moxonidine effect on microalbuminuria, thrombomodulin, and plasminogen activator inhibitor — 1 levels in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Drugs and Therapy 1998;12:463–467.
18. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008;7(6):1–36. [National guidelines for diagnosis and treatment of hypertension. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2008;7(6):1–36 (in Russ.)].
19. Небиеридзе Д.В., Гапон Л.И., Ротарь О.П. и др. Европейские рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии 2018 года: комментарии специалистов Российского кардиологического общества. Артериальная гипертензия. 2018;24(6):602–622. DOI:10.18705/1607–419X-2018–24–6-602–622. [Nebieridze D.V., Gapon L.I., Rotar O.P. et al. European recommendations for the diagnosis, treatment and prevention of arterial hypertension in 2018: comments of the specialists of the Russian Heart Society. Arterial hypertension. 2018;24(6):602–622. DOI: 10.18705/1607–419X-2018–24–6-602-622 (in Russ.)].

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?