Ингибиторы АПФ различаются по ряду фармакокинетических параметров: продолжительность действия, липофильность, способ выведения и т.д. Одним из недавно появившихся на фармацевтическом рынке иАПФ является зофеноприл. Он отличается от других иАПФ высокой липофильностью, обусловливающей высокое сродство к тканевой РААС, выраженной кардиоселективностью благодаря тому (как вытекает из многочисленных экспериментальных и клинических исследований), что он содержит SH–группу, обладающую прямым антиоксидантным действием. Наличие SH–групп представляется уникальным свойством зофеноприла как иАПФ, сочетающего ингибирование АПФ и антиоксидантную активность в сердечной ткани. Эти качества зофеноприла и его уникальный антиишемический механизм действия могут объяснять ряд положительных эффектов в клинических испытаниях.
Было продемонстрировано, что у структурно близких препаратов АПФ–ингибирующая активность in vivo возрастает при увеличении липофильности. Именно поэтому в последнее время повышенное внимание уделяется иАПФ с высокой аффинностью к тканевому АПФ и продолжительным действием.
В недавно вышедшем совместном докладе о патофизиологической и терапевтической важности тканевого АПФ Рабочая группа по тканевому АПФ Международного общества кардиоваскулярной фармакотерапии предложила следующую последовательность иАПФ по выраженности тканевого сродства: квинаприлат = беназеприлат > рамиприлат > периндоприлат > лизиноприл > эналаприлат > фозиноприлат > каптоприл. Обобщенные результаты подобных исследований, как правило, подтверждают возможность иАПФ с высоким тканевым сродством ингибировать синтез АТ II de novo и усиливать биодоступность NO, подчеркивая возможную клиническую значимость последних. Это может объяснять тот факт, что за последние годы все крупные клинические испытания иАПФ были выполнены для препаратов с высоким тканевым сродством – например, PROGRESS с периндоприлом, HOPE с рамиприлом, EUROPA с периндоприлом, QUIET с квинаприлом, PEACE с трандолаприлом. Тем не менее вопрос о том, означает ли высокое тканевое сродство иАПФ и клинические преимущества, должен продолжать изучаться в крупных клинических исследованиях.
Однако практические рекомендации по использованию зофеноприла для лечения ИБС вытекают из клинических исследований. История применения иАПФ при сердечно–сосудистых заболеваниях начинается с исследований CONSENSUS и V–HEFT, которые показали, что иАПФ улучшают выживаемость среди пациентов с ХСН.
Позднее результаты исследований SOLVD и SAVE продемонстрировали, что иАПФ повышают выживаемость у пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) без явной ХСН. Исследования SOLVD и SAVE вместе с исследованием AIRE и TRACE относятся к так называемым долгосрочным исследованиям ингибирования АПФ, в которых терапия иАПФ начиналась через 2–14 дней от развития ИМ и наблюдение в среднем превышало 2,8 года. Кроме того, также были выполнены краткосрочные исследования ингибирования АПФ. К ним относятся исследование GISSI–3, ISIS–4 и CCS, в которых большинство пациентов без явных противопоказаний были (более или менее сопоставимо) рандомизированы в отношении иАПФ или плацебо в первые 24–36 ч после развития симптомов ИМ. Мета–анализ этих исследований показал умеренное, однако статистически достоверное снижение 30–дневной сердечно–сосудистой смертности после ИМ. Вместе с тем оказалось, что в отличие от ожидаемого долгосрочного преимущества ингибирования АПФ за счет профилактики постинфарктной дилатации желудочков, положительный эффект в основном (>80%) достигался в первую неделю от развития ИМ. Это говорит о том, что польза терапии иАПФ может объясняться не только влиянием на желудочковое ремоделирование. Тем не менее одним из возможных недостатков данного мета–анализа была гетерогенность различных исследований, в том числе различия в режиме лекарственной терапии, дозировках и способах назначения. В частности, в исследовании CONSENSUS–II использовалось начальное внутривенное введение препарата. Данное исследование было единственным, в котором отмечалось неблагоприятное, хотя и недостоверное, повышение смертности. Это было связано с учащением ранней гипотензии, ИМ и почечной дисфункции, также наблюдаемых и в других исследованиях. Таким образом, хотя ранний разрыв миокарда может предотвращаться (за счет снижения артериального давления), но частота ИМ, почечной дисфункции и дисфункции ЛЖ может увеличиваться (отражая отсутствие долгосрочного положительного эффекта). В частности, в исследовании GISSI–3 число спасенных жизней через 42 дня – 8 на 1000 человек уменьшалось до 4 через 6 месяцев.
Как обсуждается ниже, исследования SMILE с зофеноприлом дополнили результаты вышеупомянутых исследований. Исследование SMILE–I не только подтвердило пользу раннего назначения иАПФ после ИМ, как показано в краткосрочных исследованиях ингибирования АПФ, но и продемонстрировало отдаленные положительные результаты. Более того, ранние исследования терапии иАПФ после ОИМ, результаты которых легли в основу концепции и дизайна клинических испытаний иАПФ, выполнялись без реперфузионной терапии. В отличие от других сходных исследований, SMILE–I включало пациентов с передним ИМ, сопровождающимся подъемом сегмента ST, которым не выполнялся тромболизис. У этих больных ожидался максимальный положительный эффект и минимальный риск (отсутствие недавно реперфузированной артерии, способной вновь окклюзироваться). Чтобы обосновать ранние преимущества назначения иАПФ, была выдвинута гипотеза первичного кардиопротективного эффекта, а также быстрой блокады неблагоприятных эффектов нейрогуморальной активации. С учетом упомянутых выше кратко– и долгосрочных исследований иАПФ стало рекомендоваться в качестве терапии сразу после перенесенного ИМ (вместо отсрочки терапии на несколько дней). В то же время возник ряд вопросов по безопасности: как известно, гипотензия является клинически важным побочным эффектом у пациентов, получающих иАПФ. Так как длительное чрезмерное снижение артериального давления потенциально приводит к снижению перфузии и функции миокарда, это может являться серьезным ограничением в терапии иАПФ, в особенности в острой фазе ИМ.
При переходе от долгосрочных исследований, в которые включались лица с признаками дисфункции ЛЖ, к краткосрочным исследованиям произошло изменение популяции пациентов от групп высокого риска к относительно неселективным выборкам больных с ИМ. В совокупности это привело к появлению ряда вопросов: кого именно лечить, как долго и как рано начинать прием иАПФ. Описанные ниже исследования, в частности, проект SMILE с применением зофеноприла, отчасти уменьшают разрыв между ранее упомянутыми группами клинических испытаний, предоставляя ценную информацию по безопасности и эффективности раннего начала терапии иАПФ у пациентов с ОИМ и уточняя представления о кратко– и долгосрочных эффектах подобного лечения.
Проект SMILE явился крупной исследовательской программой по определению роли иАПФ, в частности, зофеноприла, в лечении различных групп пациентов с ОИМ. В частности, проект SMILE включал серию клинических исследований на различных группах больных с ОИМ, с определением ряда клинических конечных точек по безопасности и эффективности. На основании теоретических данных, а также результатов исследований на животных, гипотеза о том, что особые свойства зофеноприла как иАПФ могут предоставлять дополнительное преимущество, помимо и в дополнение к ингибированию АПФ, была учтена в дизайне исследований. Первый клинический опыт применения зофеноприла у больных с ОИМ был получен в пилотном испытании SMILE, в основном направленном на изучение безопасности, выполненном на 200 пациентах с ОИМ, которым не проводился тромболизис. Это исследование продемонстрировало безопасность перорального назначения иАПФ в острой фазе ИМ. Положительные результаты пилотного испытания SMILE сделали возможным проведение более крупных испытаний по оценке влияния зофеноприла на сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность.
Исследование SMILE–I было выполнено с целью изучить эффективность зофеноприла у пациентов с ОИМ. Это рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое испытание включило 1556 пациентов высокого риска с ОИМ передней локализации, которым не был показан тромболизис. Пациенты обоего пола, в возрасте 18–80 лет считались соответствующими критериям включения, если они поступали в отделение неотложной терапии в первые 24 ч от развития типичного синдрома боли в грудной клетке, ассоциируемого с четкими электрокардиографическими признаками переднего инфаркта, и не подлежали тромболизису из–за поздней госпитализации или индивидуальных противопоказаний к системному фибринолизу. Самым важным критерием исключения были клинические признаки ХСН, предшествующий прием иАПФ или противопоказания к назначению иАПФ. Пациенты рандомизировались относительно приема зофеноприла (7,5 мг/сут., n=772) либо плацебо (n=784) в первые 24 ч от развития симптомов. Доза препарата постепенно увеличивалась каждые 48 ч до 15–30 мг два раза в сутки при условии, что уровень систолического артериального давления не превышал 100 мм рт.ст. и отсутствовали признаки гипотензии. Пациенты с непереносимостью дозы 7,5 мг исключались из исследования. Терапия длилась 6 недель, после чего пациенты прекращали прием препарата, но продолжали сопутствующую терапию в среднем еще 48±4 недель. После этого слепым методом оценивалось наличие ХСН.
Основной целью исследования SMILE–I было изучение 6–недельной комбинированной терапии на частоту смерти при тяжелой ХСН. Проспективно определяемой вторичной конечной точкой была общая смертность через 12 месяцев. Частота основных сердечно–сосудистых событий (смерть или тяжелая ХСН) через 6 недель после ИМ достоверно различалась в группах плацебо и зофеноприла (10,6% против 7,1% соответственно; р=0,018), что приводило к снижению относительного риска (СОР) на 34% при приеме зофеноприла (рис. 1). Это было в основном обусловлено снижением частоты тяжелой ХСН (снижение ОР 46%, р=0,018). Значительное снижение смертности у принимавших зофеноприл пациентов отмечалось в первую фазу после рандомизации, а не распределялось равномерно в течение всего периода лечения. В первые 24 ч после рандомизации умер один пациент в группе зофеноприла и 8 больных в группе плацебо (снижение риска смерти на 90%). Через 48 ч после рандомизации умерли 9 против 21 пациента соответственно (снижение риска смерти на 56%). В отношении вторичной конечной точки, годичной смертности, пациенты, получавшие зофеноприл в течение 6 недель, выживали достоверно чаще, чем больные, принимавшие плацебо. Показатели смертности достигали 14,1% в группе плацебо и 10,0% в группе зофеноприла: достоверное снижение риска смерти на 29% (рис. 2).
Таким образом, терапия зофеноприлом достоверно улучшала как кратко–, так и долгосрочные исходы при начале терапии в первые 24 ч от развития переднего ОИМ и продолжении приема препарата в течение 6 недель.
В подисследовании SMILE–I основной целью была регистрация частоты ХСН – от слабо выраженной до тяжелой. В это подисследование вошли 1146 пациентов с ОИМ, которым не выполнялся тромболизис, с исключением лиц с ХСН в анамнезе или клиническими признаками ХСН при поступлении. Пациенты рандомизировались относительно 6–недельного лечения зофеноприлом либо плацебо, как описано выше. Через 6 недель и 1 год от развития ОИМ определялась частота ХСН, от слабо и умеренно выраженной до тяжелой. Общая распространенность ХСН не снижалась на фоне приема плацебо как через 6 недель, так и через 12 месяцев. Напротив, частота тяжелой ХСН (1,6% против 2,6%, СОР 55,5%, р=0,0325) и комбинированной частоты смерти или тяжелой ХСН (4,8% против 8,2%, СОР 59%, р=0,024) уменьшались при 6–недельном приеме зофеноприла. Более того, доля больных, у которых ХСН прогрессировала до тяжелой в течение 1 года, достоверно уменьшалась в группе зофеноприла (11,0% против 24,3%, р=0,001).
Таким образом, раннее назначение зофеноприла пациентам с ОИМ ослабляет прогрессирование клинических симптомов ХСН и ее клинических последствий.
Вышеупомянутые эффекты зофеноприла также были проанализированы и подтверждены в ряде подгрупп пациентов высокого риска – в частности, у больных с АГ, сахарным диабетом, ИМ в анамнезе или стенокардией. Так, положительный эффект терапии зофеноприлом был достоверно выше у пациентов с АГ по сравнению с лицами с нормальным артериальным давлением. Среди больных, включенных в SMILE и знавших о своем контроле артериального давления, у 39,2% имелось повышение артериального давления в анамнезе. После 6 недель лечения относительный риск смерти или тяжелой ХСН снижался на 40% (2р<0,05) в группе гипертоников, принимавших зофеноприл. В той же популяции больных годичный риск смерти снижался на 39% (2р<0,05). Более того, 6–недельная частота слабо и умеренно выраженной ХСН среди больных АГ достоверно уменьшалась на фоне приема зофеноприла (14,1% против 9,4% соответственно; 2р<0,05) (рис. 3).
Эффект лечения в когорте пациентов с СД (20%) также был лучше, чем в популяции пациентов без диабета. Абсолютное снижение частоты событий, наблюдавшееся в исследовании SMILE, было сопоставимо с таковым в более крупной популяции таких больных из исследования GISSI–3, где различия достигали статистической значимости. Аналогичным образом, клиническая польза зофеноприла достоверно увеличивалась у больных со стенокардией или с ИМ в анамнезе.
В исследовании SMILE–I частота прекращения приема препарата из–за тяжелой гипотензии (САД<90 мм рт.ст.), гипотензии с клиническими симптомами, а также частота гипотензии после приема первой дозы были сходными в группах зофеноприла (3,8% против 2,7%) и плацебо (0,6% против 0,3%) соответственно. Среди других серьезных побочных эффектов тяжелая почечная недостаточность была зарегистрирована у 1 больного (против 0), и тяжелый кашель у 3 пациентов против 1 соответственно. Хороший профиль переносимости терапии зофеноприлом в исследовании SMILE–I был более подробно изучен в исследовании SMILE–II. Основной целью последнего было сравнение двух иАПФ (зофеноприла и лизиноприла) и оценка их относительной безопасности и эффективности у больных с ИМ, перенесших тромболизис.
В исследование SMILE–II вошли 1024 перенесших тромболизис (<12 ч от развития симптомов) больных с ИМ. Основной целью было сравнение частоты связанной с лекарственной терапией тяжелой гипотензии (САД<90 мм рт.ст.) у пациентов, получающих зофеноприл и лизиноприл. В соответствии с дизайном исследования (рандомизированное, двойное слепое) либо зофеноприл (начиная с дозы 7,5 мг два раза в сутки), либо лизиноприл (начиная с дозы 2,5 мг, плюс одна таблетка плацебо) назначались в первые 90 минут – 12 ч от выполнения тромболизиса. Через 2 дня дозы увеличивались (зофеноприл – 15 мг два раза в сутки; лизиноприл – 10 мг, плюс одна таблетка плацебо). С 5 по 42 день назначались окончательные дозы (зофеноприл – 30 мг два раза в сутки, лизиноприл – 10 мг, плюс одна таблетка плацебо). Период наблюдения составлял 6 недель. По истечении этого времени общая частота тяжелой гипотензии была несколько ниже в группе зофеноприла, чем в группе лизиноприла (10,9% против 11,7% соответственно; р=0,38), также как и частота связанной с лекарственной терапией тяжелой гипотензии (первичная конечная точка) (6,7% против 9,8% соответственно; 2р=0,048). Не отмечалось достоверных различий между двумя группами лечения по вторичным показателям безопасности или эффективности (смерть, частота тяжелой ХСН, 6–недельная фракция выброса ЛЖ, необходимость экстренной реваскуляризации, доля лиц с нарушением функции почек).
Следовательно, как зофеноприл, так и лизиноприл были в достаточной мере безопасными при назначении по схеме титрации дозы пациентам с ОИМ, перенесшим тромболизис.
Интересно, что в исследовании SMILE–II снижение исходного систолического и диастолического артериального давления (день 1) было более интенсивным у больных с ОИМ, получавших лизиноприл, по сравнению с получавшими зофеноприл, 6–недельная смертность была несколько выше в группе лизиноприла (4,0% против 3,2% соответственно, р=0,38). Хотя эти различия были небольшими и обладали лишь пограничной статистической значимостью, это подчеркивает важность контроля артериального давления в острой фазе заболевания. Различия между обоими видами терапии могут объясняться скоростью начала действия – превращение пролекарства в активный препарат отражает различия фармакологических профилей обоих иАПФ (лизиноприл – активный препарат, зофеноприл – пролекарство, активный метаболит которого зофеноприлат). Кроме того, как обсуждалось ранее, зофеноприл (с выраженной липофильностью) в основном действует на уровне сердечно–сосудистой ткани (т.е. с относительно мягким гемодинамическим эффектом), а лизиноприл (с выраженной гидрофильностью) больше влияет на РАС на уровне циркуляции. Тем не менее в целом частота тяжелой гипотензии после назначения иАПФ у пациентов с ИМ, перенесших тромболизис, остается поводом для беспокойства, с учетом риска реокклюзии артерий и повторного инфаркта.
Клинические испытания зофеноприла продолжаются. Не так давно были представлены предварительные результаты испытания SMILE–III, которое было начато с целью изучения возможной роли зофеноприла как антиишемического препарата. Это многоцентровое исследование выполнялось с участием 349 больных с ОИМ и фракцией выброса ЛЖ выше 40%. Пациенты рандомизировались относительно приема зофеноприла (30–60 мг/сут., n=177) либо плацебо (n=172), дополнительно к рекомендованной терапии, в течение 6 месяцев от развития ОИМ и выполнения тромболизиса, в соответствии с двойным слепым дизайном исследования. Основной целью было изучение возможного снижения общего ишемического риска при приеме иАПФ зофеноприла у пациентов с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Первичными конечными точками были 6–месячная комбинированная частота впервые зарегистрированных изменений на ЭКГ, изменений со стороны ST–T при 48–часовом амбулаторном мониторировании ЭКГ, повторный ИМ, потребность в васкуляризации по поводу стенокардии. Вторичными конечными точками были 6–месячная сердечно–сосудистая заболеваемость и смертность, первичное возникновение постинфарктной стенокардии, клинический и ЭКГ–ответ на пробу с нагрузкой, частота ХСН (класс II–IV по классификации New York Heart Association). В целом 15 пациентов были исключены из–за нарушения протокола либо невозможности продолжения наблюдения. В анализ вошли данные 167 участников из обеих групп лечения. В группе зофеноприла первичная конечная точка регистрировались в 20,3% случаев по сравнению с 35,9% в группе плацебо (2р=0,001), несмотря на отсутствие различий в контроле артериального давления, функции ЛЖ и терапии. Депрессия ST при амбулаторной записи ЭКГ отмечалась у 10,7% больных в группах зофеноприла против 22,2% (2р=0,027) в группе плацебо с достоверным уменьшением пиковой депрессии ST и ее средней продолжительности в группе зофеноприла. Достоверно меньше больных в группе зофеноприла жаловались на ангинозную боль в грудной клетке (4,7% против 14,3%, 2р=0,024) и аритмии коронарного генеза (3,8% против 10,5%, р=0,048) при пробе с нагрузкой, с достоверным увеличением времени до появления депрессии ST и уменьшением пиковой депрессии ST. Основные сердечно–сосудистые события были равномерно распределены между обеими группами, с меньшей частотой прогрессирования ХСН в группе зофеноприла. Результаты этого клинического испытания поддерживают гипотезу об антиишемическом эффекте зофеноприла при назначении пациентам с нормальной функцией ЛЖ после ОИМ.
Антиишемическая роль зофеноприла также изучается в продолжающемся исследовании ZAAMIS. Это рандомизированное двойное слепое исследование дизайна «2 х 2», в котором пациенты после первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) по поводу впервые развившегося переднего ИМ получают лизиноприл либо зофеноприл, начиная в первые 6 ч либо через 24–48 ч после ЧКВ. С учетом важной роли оксидативного стресса в развитии реперфузионного и ишемического повреждения при восстановлении кровотока в ишемизированном миокарде у пациентов с ОИМ. Первичной целью исследования ZAAMIS является сравнение эффектов зофеноприла и лизиноприла на оксидативный стресс у таких больных. Вторичными целями являются сравнение эффектов раннего и позднего начала терапии иАПФ на нейрогормоны и маркеры оксидативного стресса, а также сравнение влияния зофеноприла и лизиноприла на функцию ЛЖ и ремоделирование. Таким образом, ZAAMIS является одним из немногих исследований, напрямую сравнивающих два иАПФ с различными фармакологическими профилями. Результаты этого исследования могут предоставить клиническую поддержку гипотезы о том, что различная тканевая доступность у отдельных иАПФ может объяснять различную выраженность благоприятного эффекта терапии.
Таким образом, за последние 30 лет крупные клинические испытания иАПФ продемонстрировали, что эти препараты обладают важными кардиопротективными свойствами и позволили изменить концепции понимания эффектов ингибирования АПФ. Результаты исследований демонстрируют эффективность терапии иАПФ на различных этапах патофизиологического континуума ССЗ, включая ИБС и ОИМ. В этом спектре клинических испытаний исследования SMILE с использованием зофеноприла, в частности, показали кратко– и долгосрочные преимущества раннего начала (<24 ч) терапии иАПФ у больных с ОИМ и хорошим профилем безопасности. Эти результаты были подтверждены в подгруппах больных высокого риска, в том числе у лиц с гипертонией или сахарным диабетом. Это позволяет рекомендовать зофеноприл для широкого клинического применения у лиц с ИБС (ИМ).