В пяти крупномасштабных международных исследованиях – HDFP, MRFIT, IPPPSH, MRC and Australian National BP Study – было показано, что смертность среди курящих больных артериальной гипертонией (АГ) в два раза выше, чем у некурящих пациентов (HDFP). Коронарная смертность у курящих больных, имевших повышенный уровень холестерина, в 10 раз превышала аналогичный показатель среди некурящих больных с низким уровнем холестерина (MRFIT).
По результатам исследования L.E. Bang и соавт. было обнаружено, что у курящих пациентов с АГ уровни систолического и диастолического артериального давления (АД), а также частоты сокращений сердца статистически значимо выше, чем у некурящих больных [2].
Однако прежде всего курение является непосредственной причиной развития хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) [3]. Данные систематического обзора и метаанализа исследований, проведенных в 28 странах с 1990 по 2004 г. [4], а также дополнительного исследования, проведенного в Японии [5], показали, что распространенность ХОБЛ у курильщиков и бывших курильщиков значительно выше, чем у некурящих.
У курильщиков отмечаются максимальные показатели смертности от ХОБЛ, у них быстрее развиваются необратимые обструктивные изменения функции дыхания, нарастают одышка и другие проявления болезни.
В настоящее время в структуре общей заболеваемости ХОБЛ входят в число лидирующих по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности и занимают четвертое место среди причин смерти. Согласно данным, опубликованным Всемирным банком и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), предполагается, что в 2020 г. ХОБЛ выйдут на 5–е место по ущербу, наносимому болезнями в глобальном масштабе.
В России, по результатам подсчетов с использованием эпидемиологических маркеров, гипотетически около 11 млн больных ХОБЛ, однако, по официальной медицинской статистике, их число составляет около 1 млн [6].
Необходимым условием для постановки диагноза ХОБЛ, по рекомендациям ВОЗ, является подсчет индекса курящего человека. Расчет данного индекса проводится следующим образом: количество выкуренных в день сигарет умножают на число месяцев в году, т.е. на 12; если эта величина превышает 160, то курение у данного пациента представляет риск в отношении развития ХОБЛ; при превышении значений этого индекса более 200 больного следует относить к категории «злостных курильщиков».
ХОБЛ – понятие собирательное, и основным признаком, который объединяет данную группу хронических болезней дыхательной системы, является медленно прогрессирующая необратимая бронхиальная обструкция с нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности [7].
Ведущее значение в объективизации влияния курения на состояние бронхолегочной системы, диагностике ХОБЛ и объективной оценке степени тяжести заболевания отводится исследованию функции внешнего дыхания (ФВД) [8].
При выполнении данного исследования обязательным является определение таких объемных и скоростных показателей, как жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха в 1 с (ОФВ1), максимальная скорость выдоха на уровне 25, 50 и 75% (МСВ 75–25). Изучение этих показателей формирует функциональный диагноз ХОБЛ.
«Золотым стандартом» для диагностики ХОБЛ является исследование объема форсированного выдоха (ОФВ) с определением индекса Тиффно, который представляет собой отношение ОФВ1 к ЖЕЛ [9]. Использование пробы с форсированным выдохом позволяет оценивать трахеобронхиальную проходимость. В норме не менее 70% форсированно выдохнутого воздуха приходится на первую секунду выдоха.
Таким образом, основными спирографическими показателями обструктивного синдрома являются замедление форсированного выдоха за счет увеличения сопротивления воздухоносных путей, уменьшение ОФВ1 и индекса Тиффно. При этом более надежным признаком бронхообструктивного синдрома является уменьшение индекса Тиффно, поскольку абсолютная величина ОФВ1 может уменьшаться не только при бронхиальной обструкции, но и при рестриктивных расстройствах за счет пропорционального уменьшения всех легочных объемов и емкостей, в том числе ОФВ1 и ФЖЕЛ. При нормальной функции легких отношение ОФВ1/ФЖЕЛ составляет более 80%.
Уже на ранних стадиях развития обструктивного синдрома снижается расчетный показатель средней объемной скорости на уровне 25–75% от ФЖЕЛ. Он является наиболее чувствительным спирографическим показателем, который раньше других указывает на повышение сопротивления воздухоносных путей. Бронхиальная обструкция считается хронической, если она регистрируется при проведении повторных спирометрических исследований как минимум 3 раза в течение одного года, несмотря на проводимую терапию [10].
Важным методом, позволяющим подтвердить диагноз ХОБЛ, является мониторирование ОФВ1 – многолетнее повторное измерение этого спирометрического показателя. В зрелом возрасте в норме отмечается ежегодное падение ОФВ1 в пределах 30 мл в год. Проведенные в разных странах крупные эпидемиологические исследования позволили установить, что для больных ХОБЛ характерно ежегодное падение показателя ОФВ1 более 50 мл в год [11,12].
Следует подчеркнуть, что курение представляет собой не только одну из основных причин развития ХОБЛ, но является также весомым фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и АГ.
Совместное течение ХОБЛ и кардиальной патологии подчиняется закону взаимного отягощения [13].
По мнению различных исследователей, частота сочетания АГ с ХОБЛ колеблется в довольно широком диапазоне (6,8–76,3%), в среднем составляя 34,3% [14]. В последние годы отмечается достоверное увеличение удельного веса больных с сочетанием данных заболеваний [15]. При этом, в соответствии с выводами National Lung Health Education Program Executive Committee, процент больных, страдающих АГ и имеющих сопутствующие ХОБЛ, соответствует общей популяции, в то время как более трети больных ХОБЛ имеют сопутствующую АГ. В моменты обострения ХОБЛ число лиц, нуждающихся в гипотензивной терапии, закономерно возрастает. Таким образом, ХОБЛ следует рассматривать как самостоятельный фактор риска возникновения и ухудшения течения АГ и, возможно, ее прогноза [16].
Анализ данных литературы свидетельствует также о высокой частоте сочетания ИБС и ХОБЛ: от 47,5% среди больных ХОБЛ до 61,7% – среди больных с ИБС [17,18]. Очевидно, что сердечно–сосудистая патология отягощает течение ХОБЛ, потенциируя воспаление, гипоксию, в результате чего у пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ отмечается более выраженное прогрессирование бронхиальной обструкции, по ежегодному мониторированию показателей ФВД, по сравнению с больными ХОБЛ без сопутствующей ИБС [19].
Высокая распространенность сочетания ХОБЛ и сердечно–сосудистой патологии у пациентов, дополнительно имеющих, как правило, такой весомый фактор риска, как курение [20], способствует актуализации проблемы их лечения. Терапия таких больных, направленная в первую очередь на снижение сердечно–сосудистого риска, требует глубоких знаний преимуществ и недостатков применяемых препаратов [21]. Ситуация нередко осложняется тем, что курение само по себе может оказывать негативное влияние на эффективность и безопасность используемых лекарственных средств, особенно группы β–адреноблокаторов (БАБ) [22].
Так, в исследовании T. Walle и соавт. при изучении метаболизма пропранолола под влиянием компонентов курения было обнаружено, что ароматические гидрокарбоны курения индуцируют метаболизм пропранолола, вследствие чего его почечный клиренс избирательно повышается. Результатом этих реакций является снижение концентрации пропранолола в плазме и, как следствие, ослабление его эффективности [23].
Применение БАБ у курящих больных со снижением показателей ФВД и ХОБЛ в сочетании с кардиальной патологией требует крайне взвешенного подхода.
БАБ изучаются более 60 лет. На сегодняшний день установлены их антиангинальные, кардиопротективные, антигипертензивные, антиаритмические свойства. Они снижают риск и частоту сердечно–сосудистых осложнений, положительно влияют на клинические проявления заболевания и улучшают качество жизни больных с различными сердечно–сосудистыми заболеваниями, а также при сочетанной патологии [24,25].
Однако известно, что наряду с благоприятным влиянием на прогноз БАБ обладают существенным недостатком – потенциально негативным воздействием на бронхиальную проходимость. Этот эффект детерминируется их воздействием на β2–адренорецепторы, и, следовательно, чем больше β1–селективность, тем менее выражены побочные реакции.
В контексте β–селективности уместно напомнить, что в организме существуют 3 основных типа β–адренорецепторов. β1–адренорецепторы расположены в сердце, через них опосредуются стимулирующие влияния катехоламинов на деятельность сердца: учащение синусового ритма, улучшение внутрисердечной проводимости, повышение возбудимости и усиление сократимости миокарда (положительные хроно–, дромо–, батмо–, инотропный эффекты).
β2–адренорецепторы расположены в бронхах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки, скелетных мышцах, в поджелудочной железе; при их стимуляции реализуются бронхо– и вазодилатационные эффекты, релаксация гладких мышц и секреция инсулина. β3–адренорецепторы локализованы преимущественно на мембранах адипоцитов и принимают участие в термогенезе и липолизе.
Идея использования БАБ в качестве кардиопротекторов принадлежит англичанину J. W. Black, которому в 1988 г. вместе с сотрудниками, cоздателями БАБ, была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет счел клиническую значимость этих препаратов «величайшим прорывом в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 200 лет назад» [26].
Воздействие на β2–адренорецепторы определяет значительную часть побочных эффектов БАБ и противопоказаний к их применению (бронхоспазм, сужение периферических сосудов и др.). Логично предположить, что чем избирательнее влияние БАБ на β1–адренорецепторы, тем полнее реализуются их основные положительные эффекты и тем ниже частота нежелательных бронхоспастических реакций.
Как известно, БАБ представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении β1–адренергических рецепторов. Наряду с блокадой β1–адренергических рецепторов БАБ могут блокировать или не блокировать β2–адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных БАБ, втором – о β1–селективных препаратах.
В настоящее время клиницисты выделяют три поколения БАБ.
I поколение – неселективные β1– и β2–адреноблокаторы (пропранолол, надолол), которые оказывают отрицательные ино–, хроно– и дромотропные эффекты, но при этом повышают тонус гладкой мускулатуры бронхов и сосудистой стенки, что существенно ограничивает их использование в клинической практике.
II поколение представлено кардиоселективными β1–адреноблокаторами (метопролол, бисопролол). Они характеризуются хорошей переносимостью при длительном применении и убедительной доказательной базой долгосрочного прогноза жизни у кардиологических больных.
К БАБ III поколения относятся препараты с низкой селективностью к β1–, β2–адренорецепторам, но обладающие способностью блокировать α–адренорецепторы, за счет чего у них появляются дополнительные вазодилататорные свойства.
Следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у различных препаратов. Так, коэффициент селективности, рассчитываемый как отношение силы связывания с β1–адренорецепторами к силе связывания с β2–адренорецепторами, минимален у неселективного БАБ пропранолола и достаточно высок у современных высокоселективных БАБ II и III поколения, таких как бисопролол, метопролол, небиволол.
Именно внутригрупповая разнородность класса БАБ позволяет объяснить, почему существовавшее ранее (в эпоху неселективных БАБ) противопоказание к их применению у курящих больных с нарушением ФВД и при ХОБЛ в настоящее время подвергнуто существенному пересмотру.
Целый ряд исследований убедительно свидетельствует о том, что БАБ с высокой селективностью имеют лучшую переносимость у больных с нарушениями бронхиальной проходимости. Так, при обследовании больных с бронхиальной обструкцией S.S. Chatterjee было показано, что влияние 10 и 20 мг бисопролола на бронхиальную проходимость сопоставимо с плацебо, в отличие от эффектов атенолола, который существенно ухудшал бронхиальную проходимость [27]. Преимущества бисопролола по сравнению с карведилолом у больных с хронической сердечной недостаточностью, имеющих сопутствующую ХОБЛ, было продемонстрировано на основе сопоставления динамики ОФВ1 в группах больных в работе A. Jabbour и соавт. [28].
Анализируя результаты исследований, которые демонстрируют снижение риска сердечно–сосудистых осложнений при сочетании ХОБЛ с сердечно–сосудистыми заболеваниями [29], А.Ю. Гурова и соавт. делают вывод о том, что БАБ являются классом лекарственных средств, применение которых может быть патогенетически оправдано у больных ХОБЛ [30].
Эффективность и безопасность применения небиволола и бисопролола доказаны для разных категорий больных с ХОБЛ, в частности у лиц пожилого и старческого возраста, у больных с нарушениями ритма и др. [31,32].
Тем не менее, применение БАБ, даже высокоселективных, у больных с нарушением ФВД требует определенной осторожности и понимания ряда неизбежных моментов, возникающих в процессе лечения данной категории больных. Прежде всего это относится к неблагоприятному влиянию курения на эффективность и безопасность БАБ.
В крупном клиническом исследовании BBHAT (Beta Blocker Heart Attack Trial) было выявлено, что эффективность применения пропранолола у курящих пациентов с ИБС ниже по сравнению с некурящими. Кроме того, продемонстрировано, что курение продолжает оставаться фактором риска повторного ИМ даже на фоне приема пропранолола. У курящих больных также зарегистрировано на 30% больше побочных эффектов БАБ [33].
При назначении терапии курящим пациентам следует учитывать сниженную эффективность препаратов, возможную необходимость назначения бόльших доз для достижения значимого эффекта, бόльшую вероятность возникновения различных побочных эффектов и ухудшение течения некоторых сопутствующих заболеваний у таких больных [34].
На примере селективного БАБ бисопролола можно утверждать, что при использовании терапевтических доз (5–20 мг/сут.) не происходит увеличения сопротивления воздухоносных путей и уменьшения ОФВ1. Функция легких ухудшается лишь после назначения 30 или 40 мг бисопролола, которые не рекомендуются для клинического применения. В отличие от бисопролола (20 мг) менее β1–селективный препарат атенолол (100 мг) несколько увеличивает сопротивление воздухоносных путей у больных ХОБЛ [35].
Проблема, однако, состоит в том, что курение, как отмечалось выше, снижает терапевтические эффекты БАБ, даже высокоселективных, в связи с чем курящим пациентам нередко требуется увеличение дозы препарата, что, в свою очередь, повышает вероятность негативного воздействия БАБ на ФВД.
Тем не менее, есть все основания полагать, что современные высокоселективные БАБ, такие как бисопролол, могут с успехом применяться для лечения стабильной стенокардии напряжения, АГ и ХСН у больных с нарушением ФВД [36,37].
Следует отметить, что на сегодняшний день врач располагает достаточно широким арсеналом высокоселективных БАБ, как оригинальных, так и дженериков. К числу последних относится препарат отечественного производства Бипрол (ЗАО «Макиз–Фарма»). Бипрол представляет собой селективный β1–адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Соответственно, он обеспечивает все те классические кардиальные эффекты, которые связаны с блокадой β1–адренорецепторов, уменьшая потребность миокарда в кислороде и снижая ЧСС в покое и при нагрузке.
При применении в средних терапевтических дозах, в отличие от неселективных β–адреноблокаторов, Бипрол оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β2–адренорецепторы (в частности, на гладкую мускулатуру бронхов), и на углеводный обмен, не вызывает задержки ионов натрия (Na+) в организме. При применении в высоких дозах (200 мг и более) препарат оказывает блокирующий эффект на оба подтипа β–адренорецепторов, главным образом в бронхах и гладких мышцах сосудов.
С учетом последнего обстоятельства, а также возможности изменения индивидуальной чувствительности к БАБ у больных с нарушением бронхиальной проходимости перед началом лечения рекомендуется проводить исследование ФВД у больных с заболеваниями органов дыхания.
Несмотря на общие так называемые класс–эффекты БАБ, оригинальные и дженерические препараты могут обладать неодинаковой клинической эффективностью [38]. Бипрол доказал одинаковую клиническую эффективность с оригинальным препаратом в исследовании терапевтической эквивалентности у пациентов с сердечно–сосудистой патологией.
Решить проблему оптимального выбора поможет лишь личный опыт врача. Ведь, как известно, только практика является самым надежным критерием истины.

Литература
1. Why is tobacco a public health priority? [Computer file] – 2007. – Mode of access: http://www. who.com/Tobacco Free Initiative.
2. Bang L.E., Buttenschon L., Kristensen K.S., Svendsen T.L. Do we undertreat hypertensive smokers? A comparison between smoking and non–smoking hypertensives // Circulation. 1994. Vol. 90 (1). P. 248–253.
3. Руководство по медицинской профилактике / Под ред. Р.Г. Оганова, Р.А. Хальфина. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2007.– 464 с.
4. Halbert R.J., Natoli J.L., Gano A. et al. Global burden of COPD: systematic review and meta–analysis // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 28. P. 523–532.
5. Fukuchi Y., Nishimura M., Ichinose M. et al. COPD in Japan: the Nippon COPD Epidemiology study // Respirol. 2004. Vol. 9. P. 458–465.
6. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И. и др. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа (Программа подготовлена по инициативе Всероссийского научного общества пульмонологов, председатель – академик РАМН А.Г. Чучалин).
7. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.) / Пер. с англ. под ред. А.С. Белевского. – М.: Российское респираторное общество, 2012. – 80 с., ил.
8. Нобель Дж. Классика современной медицины, общая врачебная практика, том. 3 (пер. с англ.). – М.: Практика, 2005, 504. – С. 661–671.
9. Чучалин А.Г. Стандарты по диагностике и лечению больных хронической обструктивной болезнью лeгких ATS/ERS, пересмотр 2004 г. (пер с англ.). – М., 2005 – 95с.
10. Тетенев Ф.Ф. Обструктивная теория нарушения внешнего дыхания. Состояние, перспективы развития // Бюл. сибирской медицины. – 2005. – № 4. – С. 13–27.
11. Wilt T.J., Niewoehner D., MacDonald R., Kane R.L. Management of Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review for a Clinical Practice Guideline // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 147. P. 639–653.
12. Qaseem A., Snow V., Shekelle P. et al. For the Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicians. Diagnosis and Management of Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians // Ann. Intern. Med. 2007. Vol.147. P. 633–638.
13. Белялов Ф.И. Лечение внутренних болезней в условиях коморбидности: монография; изд. 8, перераб. и доп. – Иркутск: РИО ИГМАПО, 2012. – 286 с.
14. Дворецкий Л.И. Артериальная гипертония у больных ХОБЛ // РМЖ..– 2003. – № 11(28). – С. 21–28.
15. Dart R.A., Gollub S., Lazar J. et al. Treatment of Systemic Hypertension in Patients With Pulmonary Disease // Chest. 2003. Vol. 123. P. 222–243.
16. Зодионченко В.С., Адашева Т.В., Шилова Е.В. и др. Клинико–функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями легких // РМЖ. – 2003. – № 9. – С. 535–538.
17. Шепеленко А.Ф., Миронов М.Б. Сидоров Ю.О. Комплексное лечение обострений хронической обструктивной болезни легких // Лечащий врач. – 2006. – № 8. – С. 14–16.
18. Шилов А. М., Тарасенко О. Ф., Осия А. О. Особенности лечения ИБС в сочетании с ХОБЛ // Лечащий врач. – 2009. – № 7. – С. 44–48.
19. Провоторов В.М. и др. Изучение динамики показателей спирометрии у больных с ХОБЛ и ИБС // Новые задачи современной медицины: материалы междунар. заоч. науч. конф. (г. Пермь, январь 2012 г.). – Пермь: Меркурий, 2012. – С. 77–79.
20. Арутюнов Г.П. Курение как фактор риска у пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями. Что делать практикующему врачу сегодня и как формировать стандарт назавтра. // Сердце. – 2003. – Т. 4, № 4. – С. 176–186.
21. Рациональная фармакотерапия сердечно–сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. – М., 2006. – Т.4. – С. 31–74, 111–125, 176–187.
22. Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шальнова С.А. Подбор эффективных доз селективных и неселективных бета–адреноблокаторов у курящих и некурящих больных стабильной стенокардией напряжения // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. – 2004. – № 2. – С. 43–48.
23. Walle T., Walle U.K., Coward T.D. et al. Selective induction of propranolol metabolism by smoking: additional affects on renal clearance of metabolites // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987. Vol. 241(3). P. 928–933.
24. Бова А.А., Лапицкий Д.В. Современные подходы к диагностике и лечению ишемической болезни сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких // Медицинские новости. – 2007. – №9. – С.7–14.
25. Chen J., Radford M. J., Wang Y. et al. Effectiveness of beta–blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. Vol. 37. P. 1950–1956.
26. Шилов А. М., Мельник М. В., Авшалумов А. Ш. Бета–адреноблокаторы III поколения в лечении сердечно–сосудистых заболеваний // Лечащий врач. – 2010. – № 20. – С. 2–7.
27. Chatterjee S.S. The cardioselective and hypotensive effects of bisoprolol in hypertensive asthmatics // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. № 8. Р. 74–77.
28. Jabbour A., Macdonald P. S., Keogh A. M. et al. Differences between beta–blockers in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: a randomized cross–over trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55 (17). P. 1780–1787.
29. Dranseld M.T., Rowe S.M., Johnson J.E. et al. Use of beta blockers and the risk of death in hospitalised patients with acute exacerbations of COPD // Thorax. 2008. Vol. 63. P. 301–305.
30. Гурова А.Ю., Чаплыгин А.В., Свет А.В. и др. Особенности рациональной фармакотерапии бета–адреноблокаторами при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких // Лечащий врач. – 2012. – № 2.
31. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Селективные β–адреноблокаторы (небиволол и метопролола сукцинат) в терапии больных артериальной гипертонией и/или ишемической болезнью сердца в сочетании с бронхообструктивным синдромом: оценка эффективности и безопасности // Пульмонология. – 2008. – № 3. – С. 28–34.
32. Кадаева Д. А., Масуев К. А., Ибрагимова М. И. Оценка эффективности и безопасности применения селективных β–адреноблокаторов небиволола и бисопролола при нарушениях ритма сердца у больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста // Пульмонология. – 2009. – № 5. – С. 68–72.
33. Марцевич С.Ю., Кутищенко Н.П., Лукина Ю.В. и др. Особенности лечения курящих пациентов сердечно–сосудистыми препаратами. 2009. Режим доступа: http://www.kardioforum.ru /article.aspx?id=65&rid=18 (дата обращения 5.06.2011).
34. Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. и др. Изменение показателей функции внешнего дыхания при лечении бета–адреноблокаторами у курящих и некурящих больных со стабильной стенокардией напряжения // Российский кардиологический журнал. – 2004. – № 2. – С. 41–44.
35. Weir M.R., Bolli P., Prichard B.N.C., Weber M.A. Bisoprolol. / Messerli F.H. (ed) Cardiovascular drug therapy. 2nd ed. – Philadelphia, 1999. P. 557–568.
36. Преображенский Д.В., Вышинская И.Д., Некрасова Н.И. Бисопролол – высокоселективный бета–адреноблокатор: клиническая фармакология и опыт при лечении сердечно–сосудистых заболеваний // Consilium Medicum. – 2010. – Т. 11, № 10. – С. 138–143.
37. Jabbour A., Macdonald P. S., Keogh A. M. et al. Differences between beta–blockers in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: a randomized cross–over trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55 (17). P. 1780–1787.
38. Григорьева Н.Ю., Шарабрин Е.Г., Кузнецов А.Н. Сравнение клинической эффективности оригинального препарата бисопролола и его дженерика у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2010. – № 6 (4). – С.497–501.