Особенности развития артериальной гипертензии у больных с ХОБЛ
Артериальная гипертензия (АГ) является самой частой коморбидной патологией у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [1–3]. Частая встречаемость АГ и ХОБЛ обусловлена наличием связи между патогенетическими механизмами этих заболеваний. К данным механизмам можно отнести: расстройства микроциркуляции, артериальную гипоксемию и гиперкапнию, измененную гемодинамику в малом круге кровообращения, увеличение секреции альдостерона, избыточную активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпатоадреналовой системы, колебание внутригрудного давления при бронхиальной обструкции и др. [3]. При ХОБЛ легочная недостаточность имеет смешанный характер за счет тканевого, циркуляторного и гипоксического компонентов и через нарушенную функцию эндотелия приводит к более тяжелому течению АГ [1–3]. Вследствие снижения уровня парциального давления кислорода в крови на фоне стимуляции хеморецепторов в сосудах усиливается периферическая вазоконстрикция, а также повышается секреция альдостерона в результате действия адренокортикотропного гормона на функцию надпочечников. При артериальном спазме, который приводит к ишемии паренхимы почек, повышенная секреция юкстагломерулярным аппаратом ренина активирует РААС, что способствует стойкому повышению уровня артериального давления (АД) [2]. Избыточная постоянная активность РААС приводит к тому, что на фоне гипоксии усиливается выработка ангиотензинпревращающего фермента, что способствует повышению АД, а также содержания альдостерона, что может привести к гипокалиемии и снижению силы дыхательных мышц, а в совокупности — к прогрессированию дыхательной недостаточности [1–3]. В результате повышенной активности РААС на фоне гипоксии развивается полицитемия, которая у больных с ХОБЛ за счет подавляющего действия на функцию эндотелия также способствует вазоконстрикции и повышению АД. Следует отметить, что нарушения функции эндотелия развиваются не только в большом, но и в малом кругу кровообращения, приводя к развитию легочной гипертензии.
На фоне развивающейся эндотелиальной дисфункции у пациентов возникают структурно-функциональные нарушения сосудистой стенки в виде пролиферации и повышения ее жесткости [4]. Возникающая ригидность артерий отрицательно влияет на частоту дыхания, степень бронхиальной обструкции, частоту сердечных сокращений, а также обусловливает повышение центрального систолического и пульсового давления [5–12].
Избыточная активность РААС у больных АГ и ХОБЛ подтверждает необходимость специфического терапевтического воздействия с учетом положительного влияния антигипертензивных препаратов на эту систему. Такими свойствами обладают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [4]. Уникальность использования иАПФ при сочетанной патологии состоит в том, что они дают двойной терапевтический эффект: ослабляют агрессию ангиотензина II (прессорное звено) и тем самым оказывают такие важные эффекты, как уменьшение давления в легочной артерии, кардио- и вазопротекция, бронходилатация [2, 3], и усиливают защитное действие брадикинина (депрессорное звено). Именно брадикининовый механизм действия иАПФ, играющий важную роль в ремоделировании сердца и сосудов, лежит в основе возникновения кашля, который, однако, встречается крайне редко, составляя в среднем не более 5% [4].
Значение вариабельности артериального давления
Доказано, что не только высокий уровень, но и повышенная вариабельность АД (ВАД), т. е. отклонения АД от среднего уровня за определенный промежуток времени, ассоциируется с поражением органов-мишеней [5–8] и признается фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [6, 7]. ВАД обусловлена целым рядом причин: нейрорефлекторных, гуморальных, поведенческих и др. [4].
В настоящее время единой классификации ВАД нет. Все ритмические колебания АД (beat-to-beat variability) делятся на краткосрочную ВАД (short-term blood pressure variability), включающую внутривизитную и суточную; среднесрочную ВАД, или ВАД в разные дни (day-to-day blood pressure variability); долгосрочную ВАД (long term blood pressure variability), а именно межвизитную и сезонную [4, 5].
Чтобы оценить ВАД, применяют разные показатели. Чаще используется стандартное отклонение (standard deviation, SD) или коэффициент вариаций (сoefficient of variations), равный SD/M, где M — среднее значение АД [4]. Суточную ВАД рекомендуют рассчитывать с поправкой на периоды фактической продолжительности дня и ночи (SDdn) [4]. Также важно рассчитывать разницу между максимальным и минимальным значениями систолического АД, как правило, за определенный период времени при самоконтроле больным уровня АД [7, 13].
В 2010 г. проведено первое крупное исследование, включавшее изучение ВАД (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, ASCOT) [14].
Позднее (2015) появились данные субанализа исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), в котором изучалась межвизитная ВАД систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) с целью изучения их прогностической значимости [15].
По данным других исследователей (K.M. Diaz et al., 2014), анализ межвизитной ВАД доказал, что при увеличении вариабельности САД на каждые 5 мм рт. ст. повышается риск ишемической болезни сердца на 27%, инсульта — на 17%, общей смертности — на 22% [16].
Изучалось также влияние антигипертензивных препаратов на ВАД. В частности, существуют отдельные исследования, в которых оценивались результаты монотерапии разными классами препаратов на долгосрочную ВАД в сравнении с плацебо [17].
Влияние ингибиторов АПФ
на вариабельность артериального давления
Длительный положительный опыт использования иАПФ фозиноприла у больных АГ и ХОБЛ позволил нам определить этот препарат как стратегически важный в лечении данной категории пациентов, т. к. он обладает не только выраженным гипотензивным действием (рис. 1, 2), но и значимыми плейотропными эффектами, а также протективным влиянием на течение ХОБЛ [18].
Кроме того, нами изучено влияние фозиноприла у больных АГ в сочетании с ХОБЛ на краткосрочную, суточную и долгосрочную ВАД [18]. Показано, что по результатам суточного мониторирования АД отмечалось снижение как дневной, так и ночной ВАД. Вариабельность САД днем при лечении фозиноприлом была исходно 16,3±4,3 мм рт. ст. и на фоне лечения через 6 мес. достоверно снизилась до 13,5±2,9 мм рт. ст. (р<0,001). Вариабельность САД в ночное время исходно была 17,0±10,7 мм рт. ст. и через 6 мес. составила 15,0±8,7 мм рт. ст. (р<0,001). Вариабельность ДАД днем исходно была 12,6±4,3 мм рт. ст. и снизилась до 9,9±1,6 мм рт. ст. через 6 мес. исследования (р<0,001). Вариабельность ДАД в ночное время исходно была 11,7±6,7 мм рт. ст. и снизилась до 10,9±7,9 мм рт. ст. через 6 мес. исследования (р=0,2).
При изучении краткосрочной ВАД на 28-й день лечения фозиноприлом внутривизитная вариабельность ДАД между вторым и третьим измерениями стала достоверно ниже (р=0,04).
Также нами был проанализирован такой вариант ВАД, как разница между максимальным и минимальным значением САД (MMD). Данная ВАД рассчитывалась через 2 нед. и через 4 нед. исследования для оценки эффективности назначенного лекарственного препарата. Средние значения MMD через 2 нед. составили 50,0 [45,0; 58,0] мм рт. ст. и через 4 нед. — 40,0 [38,0; 46,0] мм рт. ст. (р<0,001), что подтверждает эффективность фозиноприла уже в течение первого месяца лечения.
Плейотропные эффекты ингибиторов АПФ
Давление в легочной артерии — важный показатель перегрузки как правых, так и левых отделов сердца у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ, который может меняться под воздействием правильного лечения. В связи с этим нами оценена динамика изменений этого показателя на фоне лечения. Исходно у исследуемых нами больных среднее давление в легочной артерии несколько превышало норму и составляло 19,5±3,6 мм рт. ст. Через 6 мес. исследования давление в легочной артерии снизилось у 20 (67%) пациентов до уровня 18,4±2,6 мм рт. ст. (р<0,001).
Дисфункция эндотелия — еще один важный механизм, запускающий повреждение сердечно-сосудистого континуума. Системное воспаление, наблюдаемое при ХОБЛ, представляется ключевым детерминантом развития легочной и системной дисфункции эндотелия, хотя точные патофизиологические механизмы этого процесса до сих пор неизвестны [18]. Несомненно, что значимая дисфункция эндотелия у больных с ХОБЛ способствует более активному протеканию как сердечно-сосудистого, так и легочного ремоделирования с преимущественной дилатацией всех камер сердца и формированием хронического легочного сердца [12, 18]. В связи с этим поиск лекарственных препаратов, которые помимо антигипертензивного действия оказывали бы положительное влияние на функцию эндотелия, является важной задачей.
В наших работах было показано, что при выполнении пробы с эндотелий-зависимой вазодилатацией исходно дилатационная реакция плечевой артерии была снижена у всех больных АГ и ХОБЛ, однако произошло достоверное улучшение через 6 мес. лечения, в частности фозиноприлом (рис. 3).
Гипоксия при ХОБЛ запускает активацию процессов свободнорадикального и перекисного окисления и, следовательно, способствует развитию оксидативного стресса, что наряду с дисфункцией эндотелия служит связующим звеном между ХОБЛ и АГ. Интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) способствует повреждению клеточных мембран. Окислительный стресс является пусковым механизмом в патофизиологии ХОБЛ, приводя как к прогрессированию бронхиального повреждения и легочной гипертензии, так и к системным расстройствам. Накопление конечных продуктов ПОЛ сопровождается вазоконстрикцией артериол и повышением общего периферического сопротивления, что вносит вклад в формирование АГ у больных ХОБЛ [12, 19, 20]. ПОЛ является одним из важных звеньев, запускающих каскад патологических реакций как при ХОБЛ, так и при АГ [20]. По нашим данным, у пациентов с АГ и ХОБЛ через 6 мес. лечения фозиноприлом отмечалось достоверное улучшение показателей ПОЛ.
Первичные продукты ПОЛ запускают системную воспалительную реакцию, в ходе которой происходит усиление агрегационной активности тромбоцитов и адгезии нейтрофилов к эндотелию, нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации в результате изменения синтеза вазодилататорных компонентов (простациклина, оксида азота) и всех последующих эффектов вазоконстрикторов [20].
Полученные нами данные показали, что у больных протекают одни и те же свободнорадикальные процессы со смещением в сторону увеличения оксидантов. Это позволяет высказать предположение, что с ранних этапов развития коморбидной патологии имеет место единый патофизиологический процесс в развитии АГ и ХОБЛ. Важен факт того, что через 6 мес. лечения фозиноприлом отмечалась достоверная положительная динамика показателей липидного обмена, что подтверждает плейотропное действие препарата.
Анализ показателей, характеризующих системное воспаление, окислительный стресс и эндотелиальную дисфункцию, подтверждает отрицательное действие ХОБЛ на начальные звенья сердечно-сосудистого континуума и говорит о необходимости ранней диагностики сочетанной патологии АГ и ХОБЛ и активного применения эффективных лекарственных препаратов для лечения АГ на фоне ХОБЛ. Использование фозиноприла у указанной категории больных показало его положительное влияние не только на уровень АД, но и на течение ХОБЛ.
Заключение
Современный больной терапевтического профиля — это больной с выраженной коморбидностью, центральное место в которой занимает АГ. Наличие общих факторов риска с ХОБЛ, а также некоторые пересечения патогенеза позволяют рассматривать АГ и ХОБЛ как коморбидные заболевания. Особенности развития АГ при ХОБЛ заставляют, с одной стороны, искать эффективные гипотензивные лекарственные средства, действующие на различные звенья патогенеза, а с другой — оценивать их безопасность в плане побочного действия, прежде всего на бронхолегочную систему. Бесспорными лидерами в этой ситуации являются блокаторы РААС. Собственный опыт применения фозиноприла доказал эффективное снижение АД при одновременной реализации плейотропных эффектов у больных АГ в сочетании с ХОБЛ.
