Введение
     Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в настоящее время занимает одно из ведущих мест среди всех причин смерти в экономически развитых странах, что подчеркивает большое медико-социальное и экономическое значение этой патологии, а также необходимость изучения многочисленных внешних и внутренних факторов, оказывающих влияние на прогноз больных [1, 2].
     В последние годы внимание исследователей привлекает, в частности, высокая распространенность у больных ХСН и ИБС ТДР, частота которых достигает 48–60% [3–6]. Показано, что тревога и депрессия оказывают существенное негативное влияние на больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), в т. ч. пациентов с ХСН. В ряде исследований установлено, что тревога и депрессия являются прежде всего сильным предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и повторных госпитализаций, независимо от функционального класса ХСН [7–9]. По данным ВОЗ, тревога и депрессия приводят к снижению когнитивных функций. Помимо этого, известно, что у больных с сердечно-сосудистой патологией, особенно при ХСН, возрастает риск развития цереброваскулярной патологии, при которой снижается функциональная активность ЦНС в связи с нарушением микроциркуляции в тканях мозга, что может проявляться не только снижением когнитивных функций, но и нарушением вегетативного баланса [10, 11, 12], который, в свою очередь, нарушается и на органном уровне при ишемии миокарда [13, 14].
     По данным отечественного многоцентрового исследования КООРДИНАТА, наличие депрессивной, тревожной и смешанной тревожно-депрессивной симптоматики у пациентов с ИБС в 1,5–2 раза увеличивает риск развития кардиоваскулярных катастроф и смерти от ИБС, ХСН и всех причин [15]. Сходные данные приводят и другие авторы [4, 6–8, 16–18]. Наличие депрессии у больных с ХСН сопровождается существенным ухудшением качества жизни, 2-кратным повышением частоты госпитализации и увеличением на 30% общих затрат на лечение [5, 9, 17]. 
     Эти данные свидетельствуют о необходимости наиболее ранней диагностики ТДР у больных с ХСН и своевременной коррекции этих нарушений, что может существенно улучшить качество жизни больных сердечной недостаточностью и уменьшить риск возникновения неблагоприятных событий и летальных исходов [17, 19, 20]. 
     Для эффективного лечения тревожных расстройств часто используют транквилизаторы (анксиолитики). Между тем систематическое применение этих препаратов может приводить к развитию привыкания, а также к формированию лекарственной зависимости (физической и/или психической) и возникновению синдрома отмены. Поэтому лечение транквилизаторами может проводиться только под наблюдением врача-психиатра, что ограничивает возможность широкого применения анксиолитиков для коррекции тревожных расстройств у пациентов с ХСН. 
     В связи с этим особый интерес представляет возможность использования нового поколения ноотропных лекарственных средств, обладающих дополнительным транквилизирующим действием, которые можно применять длительно. К таким ноотропным средствам относится лекарственный препарат Пантогам актив (группировочное название: D-, L-гопантеновая (рац-гопантеновая) кислота). 
     Спектр действия Пантогама актив обусловлен наличием в его структуре γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) – основного тормозного нейромедиатора ЦНС. Препарат обладает ноотропным действием, повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, сочетает умеренное седативное действие с мягким стимулирующим эффектом, уменьшает моторную возбудимость, активирует умственную и физическую работоспособность.
     Наличие у препарата легкого анксиолитического эффекта связывают с входящим в его состав L-изомером гопантеновой кислоты, который взаимодействует с небензодиазепиновыми ГАМК А-рецепторами, а также с Д2-дофаминовыми рецепторами [21].
    Пантогам актив может применяться длительно без развития привыкания, синдрома отмены или гиперстимуляции [19, 21].
     В литературе имеются единичные сообщения о возможности применения Пантогама актив для коррекции ТДР у больных кардиологического профиля [19, 22, 23].
     В ряде российских клинических исследований доказаны эффективность и безопасность применения Пантогама актив для купирования или профилактики развития тревожной, тревожно-депрессивной симптоматики, в т. ч. в рамках невротических, соматоформных, связанных со стрессом расстройств, для купирования и профилактики кардионевротического и неврастенического симптомокомплексов, в т. ч. у больных с ССЗ [10, 19]. 
     Цели исследования – изучение эффективности 8-недельной терапии ноотропным препаратом Пантогам актив больных с ХСН, ТДР и оценка влияния этого лечения на выраженность психопатологических расстройств, общее состояние больных, а также исследование показателей суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, ВРС, гемодинамические показатели и толерантность больных к физической нагрузке. 

     Материал и методы
     В исследование включены 82 пациента с ХСН II–III ФК по NYHA (средний возраст – 65,4±3,4 года) в сочетании с признаками тревожных расстройств, ТДР (коды МКБ-10 F40.0–F41.9), соматоформных расстройств (F45.0–F.45.9), расстройств приспособительных реакций (F43.2), неврастении (F48.0) или соматогенной астении (F06.6), сочетающимися со снижением умственной работоспособности, повышенной утомляемостью. 
     Критериями включения больных явились: 1) наличие достоверных клинических и инструментальных признаков ИБС и ХСН II–III ФК по NYHA; 2) систематическое применение адекватной кардиальной терапии ХСН и ИБС (см. ниже) в течение не менее 3 мес. до начала исследования; информированное согласие пациента. 
     Критериями исключения пациентов из исследования явились: 1) острый ИМ или мозговой инсульт менее чем за 3 мес. до начала исследования; 2) наличие острых или обострений хронических воспалительных заболеваний внутренних органов, а также признаков почечной или печеночной недостаточности; 3) отсутствие систематической адекватной кардиальной терапии (см. ниже) в течение не менее 3 мес. до начала исследования; 4) прием любых психотропных препаратов (антидепрессантов, анксиолитиков, ноотропов). 
     В таблице 1 приведены основные клинические характеристики больных. До начала исследования все больные регулярно получали кардиальную терапию (ингибиторы АПФ или АРА, β-адреноблокаторы, статины, а при необходимости – мочегонные, нитраты, дигоксин и др.). 



     На первом этапе исследование клинических и инструментальных характеристик течения заболевания у пациентов позволило выявить некоторые особенности вегетативной регуляции ритма сердца, гемодинамических нарушений и признаков электрической нестабильности миокарда ЛЖ у больных ХСН в сочетании с ТДР. 
     На втором этапе исследования больным назначали Пантогам актив вначале (стартовый визит) в дозе 1200 мг/сут в 2 приема, а через 3 нед. (второй визит) – в дозе 1800 мг/сут в 3 приема. При этом полностью сохранялась кардиальная терапия, ранее использованная больными для лечения ХСН и ИБС. В целом курс лечения Пантогамом актив продолжался 8 нед. и заканчивался третьим (заключительным) визитом. 
     Выраженность психопатологических расстройств и эффективность лечения Пантогамом актив оценивали по шкале оценки тревоги и депрессии Гамильтона (HАRS), госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS, шкале самооценки Спилберга и шкале общего клинического впечатления (CGI с подшкалами CGI-I и CGI-S). Качество жизни оценивали по результатам опросника SF-36. 
     Критериями эффективности лечения считались выраженность общего терапевтического эффекта (CGI), степень редукции психопатологических симптомов (с учетом преодоления 50% и более от исходных значений по шкале HARS). 
     В работе использовались также стандартные методики ЭхоКГ-исследования на аппаратах Acuson-128 XP (США) и Sonoage 4800 (Ю. Корея), суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру с помощью прибора Schiller MT 200 с определением основных показателей ВРС. Для оценки тяжести клинических проявлений ХСН использовали шкалу ШОКС по В.Ю. Марееву. Толерантность больных к физической нагрузке оценивали по результатам теста 6-минутной ходьбы. 
     Клинико-инструментальное исследование больных проводили в период рандомизации (исходные данные), а также через 8 нед. от начала лечения (заключительный визит). 
     Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Результаты представлены в виде среднего значения и ошибки средней (M±m). Статистическая значимость различий оценивалась с помощью параметрических t-критерия Стьюдента и F-критерия Фишера (при нормальном распределении параметров), а также непараметрического критерия Манна – Уитни (при ненормальном распределении). Различия считали достоверными при р<0,05. 

     Результаты и обсуждение
     Анализировались особенности функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных с ХСН и ТДР. В таблице 2 представлены полученные результаты.



     Из таблицы видно, что у больных выявлялись значительные нарушения вегетативного контроля над функцией сердечно-сосудистой системы, что вполне соответствовало современным представлениям об изменениях вегетативной регуляции ритма сердца у больных с ХСН [24]. Наблюдалось, в частности, достоверное снижение, особенно в ночное время суток, основных интегральных показателей ВРС (SDNN и SDANN). 
     У пациентов с признаками ТДР существенное снижение SDNN и SDANN сопровождалось не увеличением, а достоверным уменьшением (р<0,01) маркеров парасимпатической активности (rMMSD и pNN50), что указывало на значительное преобладание активности симпатического звена ВНС и недостаточности парасимпатического тонуса. Сходные результаты были получены R. Carney et al. (2001), показавшими, что степень снижения ВРС коррелирует с выраженностью депрессии у больных ИБС [25]. 
     Значительная несбалансированность симпатической стимуляции сердца у больных с ХСН и ТДР ассоциировалась с более высокой частотой возникновения у этих больных наджелудочковой (НЖЭ) и желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) (табл. 3). Так, средняя частота НЖЭ в сутки у больных с ТДР (236±14) была на 44,8% больше (р<0,05), чем у больных без признаков депрессии (163±16). 
     Как видно из таблицы 3, существенно сниженной у больных с ХСН оказалась толерантность к физической нагрузке, что, как известно, является одним из наиболее характерных признаков сердечной недостаточности [2]. 
     При ЭхоКГ-исследовании левых отделов сердца (табл. 4) у большинства больных с ХСН наблюдалось значительное увеличение (р<0,01) ММЛЖ и ИММЛЖ, диастолического и систолического размеров ЛЖ (КДРлж и КСРлж), индекса сферичности (ИС), что свидетельствовало о формировании у большинства обследованных больных преимущественно эксцентрической ГЛЖ и изменении геометрии (сферизации) желудочка. 



     Выявлены также типичные признаки диастолической дисфункции ЛЖ по типу замедленной релаксации и гемодинамической перегрузки левого предсердия (ЛП) с достоверным увеличением его размеров (р<0,001) при небольшой тенденции к уменьшению фракции выброса (ФВ) ЛЖ. 
     В целом эти данные соответствуют результатам исследований Д.Б. Гаевой (2011), показавшей, что наличие депрессивных расстройств, независимо от степени их выраженности, вероятно, не оказывает прямого влияния на функциональное состояние миокарда и геометрию сердца у больных с ХСН [26]. 
     Таким образом, наличие у больных ХСН признаков ТДР приводит к выраженным нарушениям вегетативной регуляции функций сердца, несбалансированной гиперсимпатикотонии, что способствует, вероятно, более частому возникновению наджелудочковых и желудочковых аритмий, снижению толерантности к физической нагрузке и увеличению частоты госпитализаций, что, несмотря на отсутствие явного влияния на функциональное состояние и геометрию ЛЖ, может существенно повышать риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и летальных исходов [16, 20]. 

     Эффективность лечения больных с ХСН и ТДР препаратом Пантогам актив
     На фоне 8-недельного лечения Пантогамом актив суммарный балл шкалы тревоги и депрессии НАRS снизился у 67 пациентов (81,7%) в среднем на 52,5% – с 17,8±2,3 до 8,46±2,1 балла (р<0,01). 
     С учетом результатов анализа шкалы Спилберга выраженная положительная динамика отмечена в отношении соматогенной астении (у 19 больных), нозогений (у 20), неврастении (у 3), соматоформных расстройств (у 5) и умеренно выраженных ТДР (у 20). 
     У 63 из 82 пациентов (76,8%), у которых при первичном исследовании были выявлены признаки легких и умеренно выраженных когнитивных расстройств, в конце лечения отмечено заметное улучшение памяти, внимания и умственной работоспособности. 
     Аналогичные данные были получены при оценке результатов лечения по шкалам HADS (табл. 5). Так, средний балл по шкале депрессии уменьшился на 38,2% (с 10,2±1,4 до 6,3±1,1 балла), а по шкале тревоги – на 27,4% (с 8,4±0,7 до 6,1±0,9 балла) (р<0,05). При этом у 71 (86,6%) пациента при повторном обследовании тревога и депрессия не выявлялись, и лишь у 11 больных (13,4%) сохранялись легкие депрессивные расстройства. 
     По результатам опросника SF-36 у большинства больных на фоне лечения Пантогамом актив отмечена достоверная положительная динамика таких показателей, как физическое, ролевое физическое и ролевое эмоциональное функционирование, жизнеспособность, общее и психическое здоровье, болевой синдром и др. (табл. 6). Таким образом, улучшение качества жизни больных с ХСН ассоциировалось со снижением выраженности ТДР. Интересно, что между отдельными показателями опросника SF-36 и средним баллом шкалы НАRS выявлялась обратная связь (коэффициент корреляции Спирмена от 0,388 до 0,706; р<0,01).


 
     Эти данные подтверждались при оценке результатов лечения по шкалам общего терапевтического эффекта CGI. Так, согласно шкале CGI-I, «значительное улучшение» выявлено у 23 (28,0%), «существенное улучшение» – у 40 (48,8%), «незначительное улучшение» – у 19 (23,2%) больных с ХСН, преимущественно у тех пациентов, у которых после лечения сохранялись признаки легких депрессивных расстройств. 
     Эти данные ассоциировались с динамикой тяжести психопатологических расстройств по шкале CGI-S: к концу исследования средний балл CGI-S снизился с 3,8 до 2,2 (р<0,05). 
     Выраженное снижение признаков ТДР у больных с ХСН на фоне лечения сопровождалось существенной положительной динамикой всех основных показателей ВРС (табл. 2). Происходило достоверное увеличение средних значений SDNN, SDАNN (на 12,1%; р<0,05) и особенно маркеров парасимпатической активности (rMSSD и pNN50) (р<0,001), что отражало отчетливую тенденцию к восстановлению баланса обоих звеньев ВНС и существенному снижению гиперактивации симпато-адреналовой системы (САС). 
     Это, видимо, явилось одной из причин умеренного антиаритмического эффекта лечения (табл. 3). Так, на фоне приема Пантогама актив отмечена тенденция к уменьшению числа больных с НЖЭ и ЖЭ 2–5 класса по классификации B. Lown и M. Wolf (р>0,05). Средняя частота НЖЭ в сутки у больных, имевших это нарушение ритма, достоверно уменьшилась на 18,2% (р<0,05), а среднее число ЖЭ – на 13,0% (р<0,05). 
     Одновременно у большинства больных (у 49 из 82 человек, 59,7%) отмечено статистически значимое увеличение дистанции 6-минутной ходьбы в среднем на 16,3% (р<0,01) – с 288±9,4 до 335±8,9 м. 
     Тем не менее при анализе результатов повторного ЭхоКГ-исследования (табл. 4) существенной динамики таких показателей, как ММЛЖ, размеры камер сердца, ИС, признаки систолической и диастолической дисфункции ЛЖ обнаружено не было. Отсутствовала также динамика уровня систолического АД (с 143±3,2 до 144±3,5 мм рт. ст.) и диастолического АД (с 85±2,6 до 83±2,0 мм рт. ст.). 
     Эти данные вполне согласуются с результатами работ [17, 26] и подтверждают высказанное ранее предположение об отсутствии прямого влияния депрессивных расстройств у больных с ХСН на функциональное состояние ЛЖ. Тем не менее окончательное решение этого вопроса требует более длительного наблюдения и лечения больных с ХСН. 
     Добавим, что в ходе терапии Пантогамом актив серьезных нежелательных побочных эффектов, требовавших отмены препарата, выявлено не было. У 4-х больных (4,9%) отмечалась легкая тошнота, у 2-х (2,4%) – легкая головная боль, а у 5 (6,1%) – некоторые трудности засыпания, вызванные очень поздним приемом последней дозы ноотропа. Эти побочные эффекты наблюдались в течение первых 5–7 дней приема препарата, а затем проходили самостоятельно. 
     Таким образом, в результате курсового лечения больных с ХСН препаратом Пантогам актив в суточной дозе до 1800 мг/сут у большинства пациентов с признаками тревоги и депрессии наблюдаются значительная редукция ТДР, улучшение умственной работоспособности, памяти, внимания, повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение вегетативной регуляции функций сердца и снижение частоты наджелудочковых и желудочковых аритмий, что сопровождается заметным улучшением качества жизни. 
     Следует подчеркнуть, что эффект курсового приема Пантогама актив у больных с ХСН вполне сопоставим с аналогичным эффектом современных антидепрессантов, например селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), способных, как известно, улучшать не только депрессивные симптомы, но и влиять на функцию тромбоцитов, иммунную систему и нейрогормональную активацию и улучшать прогноз больных с ХСН, перенесших ИМ [16, 17, 20]. Преимуществами применения Пантогама актив являются хорошая переносимость 8-недельного курса лечения, его сочетаемость с кардиотропной терапией, чрезвычайно редкое возникновение нежелательных побочных эффектов. 

    Выводы
1. Развитие ТДР у больных с ХСН сопровождается более выраженными нарушениями вегетативной регуляции функций сердца, несбалансированной гиперсимпатикотонией, более частым возникновением наджелудочковых и желудочковых аритмий, снижением толерантности к физической нагрузке, увеличением частоты госпитализаций и снижением качества жизни больных. 
2. В результате курсового лечения больных с ХСН препаратом Пантогам актив за счет бимодального действия препарата у большинства пациентов с ХСН и признаками тревоги и депрессии наблюдаются улучшение качества жизни за счет значительной редукции умеренно выраженных ТДР, улучшение умственной работоспособности, памяти, внимания, повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение вегетативной регуляции функций сердца и снижение частоты наджелудочковых и желудочковых аритмий, что сопровождается улучшением качества жизни больных.