Введение

Одышка является мультифакторным, полиэтиологичным субъективным симптомом, в основе которого лежат различные патофизиологические механизмы. Распространенность одышки увеличивается с возрастом, и данный симптом входит в число наиболее распространенных жалоб пожилых пациентов на приеме у гериатра. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), по мнению многих исследователей, занимают лидирующие позиции среди причин развития одышки у лиц старше 60 лет [1], при этом в последние годы возрастает интерес к изучению механизмов диспноэ с позиции гериатрических синдромов. В этой связи саркопения как процесс прогрессирующей и генерализованной утраты мышечной силы и массы, ассоциированный с неблагоприятными исходами у пожилых людей, может затрагивать дыхательную мускулатуру (респираторная саркопения) и играть самостоятельную значимую роль в развитии одышки [2]. В свою очередь и ХОБЛ, и ХСН имеют тесные взаимосвязи с саркопенией, и не случайно этот гериатрический синдром часто регистрируется в структуре клинических проявлений данных нозологических форм [3, 4]. Первоначально повреждение мышечной ткани в рамках ХОБЛ и ХСН рассматривалось с позиции системных эффектов, а с обновлением концепции представлений о саркопении (Европейская рабочая группа по саркопении, EWGSOP2)¹ развитие этих патологических изменений можно рассматривать как вторичную, индуцированную форму саркопении в рамках этих патологий [5]. Важно подчеркнуть, что наличие саркопении при ХОБЛ и ХСН предопределяет худшие прогнозы выживаемости таких пациентов и имеет большое клиническое значение [3, 4]. С одышкой тесно взаимосвязана когнитивная функция. По сути, сохранение ментального статуса лежит в основе нормального функционирования, поддержания высокой приверженности различным терапевтическим стратегиям, включая физическую реабилитацию, и в конечном итоге улучшения качества и увеличения продолжительности жизни гериатрических пациентов, в том числе с диспноэ. В последние годы активно изучаются вопросы прямого взаимовлияния одышки на когнитивную функцию, что открывает новые перспективы терапевтических подходов с одновременной коррекцией диспноэ и улучшением ментального статуса.

Цель данного обзора: систематизация релевантной информации о взаимосвязи одышки и когнитивной дисфункции (КД) для понимания их общих патогенетических взаимодействий и поиска перспективных стратегий коррекции.

Когнитивные нарушения у пожилых пациентов с ХСН и ХОБЛ

Сохранение ментальных функций у пациентов пожилого и старческого возраста является глобальной и актуальной задачей гериатрии. С когнитивным дефицитом и потерей функциональных возможностей нарастает частота психических расстройств, таких как депрессия, тревожность, повышение уровня стресса, резко возрастает риск нарушения равновесия и падений, что часто может иметь фатальное значение для пациентов со старческой астенией. По некоторым данным, частота КД у пациентов с ХОБЛ составляет более 32% [6], среди пациентов с ХСН, по разным оценкам, может достигать 20–80% [7]. Суммируя актуальные научные данные, у пациентов с ХОБЛ и ХСН можно условно выделить целый ряд факторов: общих, вытекающих из этиологии, патогенеза клинических проявлений данных патологических процессов, и спе­ци­фичных, предрасполагающих к развитию когнитивных нарушений, причем одышка тесно связана со многими из них (см. рисунок). Принимая во внимание тот факт, что пожилые пациенты с наличием ХОБЛ в большинстве случаев также имеют признаки ХСН, речь может идти о суммарном негативном воздействии перечисленных факторов.

При ХОБЛ, как и при ХСН, ведущим патогенетическим механизмом является гипоксемия (снижение сатурации кислородом либо изменение газового состава крови, чаще гипоксемия, чем гиперкапния) [8, 9], причем механизм ее различается при ХОБЛ (приоритет за нарушением функции внешнего дыхания) и ХСН (нарушение гемодинамики). В обеих клинических ситуациях присутствует системное воспаление, ответственное за эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс, играющие непосредственную роль в повреждении нейронов головного мозга [9, 10]. Есть данные о связи обострений ХОБЛ и ухудшения мозговых функций. Вероятно, в патогенезе данного континуума значимую роль играет как усиление системного воспаления, так и гипоксический фактор [11]. Неясной остается связь частоты и продолжительности обострений ХОБЛ с когнитивным статусом. Основными причинами ХСН в общемировой популяции являются артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, обусловленная атеросклерозом, фибрилляция предсердий и связанные с ней тромбоэмболические осложнения, имеющие прямую доказанную связь с ухудшением когнитивных функций [8, 9]. Повышение уровня гомоцистеина, связанного с кардио­ренальным синдромом, натрийуретического мозгового пептида, значимого лабораторного маркера ХСН, также как и гипонатриемия, продемонстрировали в нескольких исследованиях обратные корреляционные взаимосвязи с когнитивной функцией [12–14]. Среди объединяющих обе нозологии факторов, усугубляющих КД, следует упомянуть распространенные коморбидные состояния и заболевания, часто сопутствующие ХОБЛ и ХСН: сахарный диабет, анемия, дислипидемия (чаще гипертриглицеридемия), расстройства сна (чаще синдром обструктивного апноэ), депрессия, нарушения нутритивного статуса [15–17]. Курение как значимый фактор риска развития и прогрессирования обеих патологий также рассматривается как фактор риска ухудшения ментального статуса [18]. Как при ХОБЛ, так и при ХСН отмечается снижение выработки тестостерона у мужчин, что, как было показано в исследованиях, отрицательно влияет на ментальные функции [19]. При обеих патологиях у пожилых пациентов часто отмечается полипрагмазия, с которой связывают снижение когнитивных функций [20]. Наконец, саркопения — краеугольный камень ХОБЛ и ХСН, — по последним данным, является самостоятельным значимым фактором когнитивных нарушений [21].

Когнитивные нарушения и саркопения

За последние годы накопилось достаточно информации о связи саркопении и КД, и продолжается изучение их общих патогенетических механизмов. Снижение скорости ходьбы и кистевая динамометрия — одни из важнейших диа­гностических тестов саркопении, входящие в программу обследования гериатрических пациентов, имеют тесную корреляцию с когнитивным дефицитом [22–24]. В 2013 г. J. Verghese et al. [25] предложили использовать новый термин — «синдром моторно-когнитивного риска», который представляет собой предшествующее деменции состояние, характеризующееся когнитивными нарушениями и низкой скоростью ходьбы. Концептуально утверждается, что снижение двигательной активности сопровождается угасанием мозговой активности и нарастанием апатии и депрессии среди пожилых людей, представляя тем самым феномен «замедления» (от англ.: slowing), что в общих чертах является отражением так называемого «нездорового» старения [26]. По некоторым данным, «медленные» пациенты имеют повышенный риск смерти [27].

Большинство работ, посвященных изучению патоморфологических изменений в головном мозге при наличии когнитивных нарушений, среди множества признаков дегенерации коры уделяют первостепенное значение магнитно-резонансному томографическому (МРТ) паттерну — гиперинтенсивности белого вещества (ГБВ) [28]. ГБВ, или лейкоареоз, представляет собой двусторонние диффузные изменения белого вещества полушарий большого мозга, визуализирующиеся как зоны повышенной интенсивности МРТ-сигнала, отражающие различные структурные аномалии (глиоз, некрозы, разрыхление волокон, утрата миелина и др.). Ввиду наибольшей частоты встречаемости среди лиц старше 80 лет, данный признак первоначально расценивался как проявление нормального старения мозга. По мере аккумулирования информации было установлено, что данный паттерн может обнаруживаться и у лиц более молодого возраста, а кроме этого был выделен перечень факторов риска и заболеваний, ассоциированных с ним, среди которых присутствует и саркопения. В настоящее время ГБВ рассматривается как предиктор тяжелых когнитивных нарушений, деменции, инсульта и ранней смерти [29–31]. Интересно, что к настоящему времени нет полного понимания причинно-следственной взаимосвязи саркопении и ГБВ, т. е. не ясно, саркопения является первичным патологическим процессом в этом каскаде или ГБВ индуцирует развитие саркопении у таких пациентов. Однако ряд метаанализов и исследовательских работ демонстрируют взаимосвязь когнитивных нарушений и саркопении, в последние годы идет накопление информации о том, что ГБВ может служить связующим звеном саркопении и КД (см. таблицу).

Одышка и когнитивная функция

С позиции Американского торакального общества (АТО) и Американского колледжа врачей-пульмонологов, одышка представляет собой мультифакторный, полиэтиологичный субъективный симптом, имеющий когнитивное и аффективное измерение, которое может обусловливать разную интенсивность ее восприятия [42]. Несмотря на очевидное отрицательное влияние одышки на физическую активность, долгое время отсутствовали научные работы, изучающие ее непосредственное влияние на когнитивные функции. В основе развития диспноэ лежат различные патогенетические механизмы, при этом частота его распространенности увеличивается с возрастом, достигая 25–37% среди лиц старше 70 лет, что повышает значимость изучения этой проблемы в гериатрии [43].

В 2014 г. были опубликованы результаты эксперимента G. Juravle et al. [44], демонстрирующие, что диспногенная стимуляция влияет на раннюю нейронную обработку стимулов картинки (имеет отрицательное влияние на внимание испытуемых, пациенты медленнее воспринимают изображения эмоционального содержания), не влияя на более позднюю когнитивную обработку эмоционального содержания (одышка не взаимодействует с более поздней когнитивной обработкой стимулов эмоциональных изображений). В серии публикаций J. Sucec et al. также показано отрицательное влияние индуцированной острой одышки на распознавательную память в эксперименте [45–47]. Большой интерес вызывает научная работа нейрофизиологов и психиатров Сорбонны, в которой острое диспноэ вызывало ухудшение распознавания эмоций других лиц (эмоциональная обработка) [48]. Авторы подчеркивают, что описанный ими эффект при экстраполировании его на пациентов с хронической одышкой может иметь серьезное психосоциальное значение и вместе с депрессией, часто присущей таким пациентам, ухудшать их социализацию [48]. Недавно опубликованные результаты исследований канадских авторов, также проводивших оценку влияния индуцированной в эксперименте одышки на выполнение ряда когнитивных тестов, включая тест Стурпа, а также двойных задач (т. е. способность выполнять две задачи одновременно), продемонстрировали снижение результативности при их выполнении, особенно в отношении последних [49]. Отдельно в работе оценивалось влияние эмоционального статуса на одышку, и было отмечено, что участники с более высокими баллами по шкале депрессии, тревоги и стресса (DASS-21) тяжелее переносили диспноэ [49]. Это наблюдение также поднимает вопрос о значимом и требующем дальнейшего изучения влиянии лимбической системы на восприятие этого симптома. В терапевтической стратегии коррекции одышки этот факт нужно учитывать ввиду возможного снижения эффективности терапии, имеющей узкую направленность в отношении диспноэ, в то время как дополнительно необходима нормализация психологического статуса. Об ухудшении выполнения локомоторных задач под воздействием вызванной в эксперименте одышки на примере теста «Встань и иди» свидетельствуют данные M.-C. Nierat et al. [50].

Одной из наиболее ярких и цитируемых научных публикаций, посвященных изучению влияния диспноэ на когнитивную функцию, является работа D. Lawi et al. [51]. Используя устройство, создающее пороговую нагрузку вдоха и вызывающее одышку, было установлено снижение как локомоторных, так и познавательных функций у испытуемых; применив опиаты в качестве медикаментозного воздействия, устраняющего одышку, было, напротив, отмечено значительное улучшение изучаемых когнитивных функций, что отличает эту экспериментальную работу от других. Фактически авторы задали новый вектор научных исследований: коррекция одышки — путь к улучшению когнитивных функций [51].

Стоит отметить, что в данном эксперименте и большинстве ранее приводимых публикаций есть одно из весомых ограничений — возраст участников в большинстве случаев от 18 до 40 лет. Вряд ли эти результаты можно напрямую отождествлять с когортой пожилых пациентов с одышкой. Купирование одышки опиатами, имеющими центральный механизм воздействия на дыхательный центр, без влияния на причину развития диспноэ, также не может рассматриваться в виде универсальной терапевтической стратегии для всех пациентов, тем более для пожилых и хрупких, с наличием целого ряда коморбидных состояний и противопоказаний к применению данных медикаментов. Однако тренд на изменение подходов к медикаментозной терапии пациентов с ХОБЛ и раком легкого с тяжелой и резистентной одышкой очевиден. И опиаты упоминаются в последней версии международных рекомендаций по ХОБЛ GOLD 2024, так как с 2020 г. появилось достаточно много работ, демонстрирующих их возможности значительно облегчить одышку и увеличить активность пациентов при невысокой частоте побочных эффектов². Изучение различных режимов применения опиатов с целью подбора оптимальных стратегий терапии у разных категорий пациентов представляет большой интерес и продолжается. В качестве примера наиболее приближенных к гериатрической практике исследований, посвященных оценке прямого влияния одышки на когнитивную функцию, можно привести публикацию турецких авторов. Все участники исследования (n=315) страдали ХОБЛ, медиана возраста составила 54 года. Была получена статистически значимая прямая корреляция ухудшения когнитивных показателей при большей выраженности одышки [52].

Обсуждение

Одышка объединяет наиболее распространенные легочные и сердечно-сосудистые заболевания пожилого возраста и саркопению, при этом механизмы ее развития различны, как и вербальные дескрипторы, которыми пациенты описывают данный симптом. Как было отмечено АТО, не всегда тяжесть повреждения органов дыхания и выраженность гемодинамических нарушений соответствуют интенсивности диспноэ, что говорит о том, что его восприятие не обязательно линейно связано с сенсорной информацией, а модулируется когнитивными и аффективными факторами [42]. Углубление представлений о патогенетических механизмах развития КД у пациентов с одышкой открывает новые перспективы изучения патоморфологических изменений головного мозга, что в настоящее время становится доступным благодаря широкому внедрению МРТ и нейровизуализации. ГБВ как признак КД, возможно, является отражением или следствием не только саркопении и других патологических процессов, но и хронической одышки у таких пациентов. Серия экспериментальных работ последних лет, в которых ставилась целью оценка прямого влияния диспноэ на когнитивные функции и, особенно, работа D. Lawi et al. [51] имеют большое практическое значение и позволяют задуматься о смене парадигмы медикаментозных подходов в лечении пациентов гериатрического профиля. Новое понимание взаимосвязи ухудшения когнитивного статуса по мере нарастания тяжести одышки акцентирует внимание на разработку различных медикаментозных и немедикаментозных программ коррекции одышки, которые одновременно смогут повлиять на сохранение ментальных функций у пожилых пациентов.

Заключение

Концепция ВОЗ «Десятилетие здорового старения (2021–2030)» подразумевает развитие и поддержание функциональных возможностей пожилых людей, необходимых для полноценной жизни. В проведенном обзоре литературы обсуждена информация о КД при наиболее распространенных патологиях среди пожилых пациентов — ХОБЛ, ХСН и саркопении, сопровождающихся и объединенных одышкой, имеющей различные патогенетические механизмы. Наличие прямых взаимосвязей между диспноэ и когнитивным дефицитом находит все большее подтверждение в результатах опубликованных в последние годы научных работ и открывает перспективы разработки новых терапевтических подходов. Дальнейшее изучение проблем сохранения ментального статуса и снижения бремени одышки у пожилых пациентов является одной из приоритетных задач гериатрической науки, соответствующей концепции ВОЗ и преследующей глобальную цель — улучшение качества и увеличение продолжительности жизни стареющего общемирового населения.

¹Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis (Electronic resource.) URL: https://www.endoweb.net/images/pdfs/2018.Sarcopenia.revised.European.consensus.pdf (дата обращения: 02.12.2024).

²Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease (2024 Report). (Electronic resource.) URL: https://goldcopd.org/2024-gold-report/ (дата обращения: 09.11.2024).