Атеросклероз – одна из главнейших медицинских проблем современности. В Европе и Северной Америке данное заболевание, его последствия и осложнения являются основной причиной смертности населения. На протяжении более чем 70 лет в развитых странах отмечалось прогрессирующее учащение и отягощение проявлений атеросклероза и их «омоложение». Лишь в 80–х годах прошлого столетия эту тенденцию благодаря успехам в изучении патофизиологии атеросклероза и рационально организованной профилактике удалось несколько затормозить. Однако для России и поныне эпидемиологическая картина остается фактически столь же тревожной, как и в 70–е годы. Более половины людей умирают именно в результате этого недуга [5,6].
Практически все теории атеросклероза признают, что механизм возникновения и прогрессирования этого заболевания связан с нарушением взаимодействия метаболических, нейрогуморальных и клеточных факторов крови со стенкой артерии. Большинство же экспертов склоняется к так называемой теории «ответ на повреждение», согласно которой можно выделить четыре основных этапа формирования атеросклероза [5,6]:
• дисфункция/повреждение эндотелия,
• адгезия и диапедез моноцитов,
• формирование пенистых клеток,
• миграция и пролиферация гладкомышечных клеток.
В настоящее время установлено, что еще до повреждения эндотелия компоненты крови начинают взаимодействовать с эндотелиальной поверхностью – это касается прежде всего липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и их активной составляющей (аполипопротеидов). Следует отметить, что самые атерогенные частицы (ЛПНП) способны проникать в субэндотелиальное пространство, где, подвергаясь оксидации, они воздействуют на эндотелиальные клетки. Таким образом, сегодня говорят о начальном этапе атеросклероза, как об ответе на удержание атерогенных частиц [7].
Основными факторами риска, играющими существенную роль в повреждении эндотелия, являются курение, артериальная гипертензия (АГ) и гиперхолестеринемия. Показано, что при повышении уровня холестерина более 8,5 ммоль/л (или выше 330 мг/дл), в 4 раза возрастает риск фатальных сердечно–сосудистых заболеваний, при сочетании с АГ – в 9 раз, при наличии гиперхолестеринемии, курения и АГ – в 16 раз. Именно эти три фактора риска и вошли в известную таблицу (расчет SCORE), принятую Европейским конгрессом кардиологов, в которой, кроме перечисленных критериев, учитываются пол и возраст. На основании этих данных можно рассчитать коронарный риск в течение 10 лет для каждого пациента [8].
В последние годы убедительно показано, что гиполипидемическая терапия существенно снижает не только риск таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда и стенокардия, но и общую смертность [9–12]. Это стало возможным благодаря применению нового класса гиполипидемических препаратов – статинов. Открытие и внедрение в широкую клиническую практику ингибиторов ГМГ–КоА редуктазы стало одним из самых ярких явлений в области кардиологии в последнее десятилетие.
Выбор гиполипидемического препарата определяется степенью его доказанной эффективности по данным плацебо–контролируемых исследований, безопасностью при длительном применении, переносимостью, стоимостью.
Впервые попытки снизить уровень холестерина с помощью лекарственных препаратов были предприняты в 50–60–х годах XX века. В те годы достаточно активно исследовались возможности применения с этой целью клофибрата, растительных стеринов и высоких доз никотиновой кислоты. Не слишком высокая эффективность этих препаратов, а также частые побочные эффекты явились основанием поиска средств с принципиально другими механизмами действия. К настоящему моменту создано пять групп гиполипидемических средств – секвестранты жирных кислот, фибраты, препараты никотиновой кислоты, антиоксиданты и статины.
Хотя несколько групп препаратов, выписываемых врачом или отпускаемых без рецепта, способны благоприятно изменять липидный спектр, NCEP III рекомендует практически у всех пациентов, нуждающихся в медикаментозной коррекции уровня липидов, в качестве препаратов первого выбора использовать ингибиторы 3–гидрокси–З–метилглутарил–коэнзима–А–ре­дуктазы, или статины [15].
Ингибиторы 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэн­зим–А–редуктазы заняли ведущее место в лечении повышенного уровня холестерина плазмы крови, прежде всего благодаря выраженному гиполипидемическому действию, безопасности и хорошей переносимости [15–17].
История статинов началась в 1976 году, когда был открыт новый класс антибиотиков – монокалинов, отличающийся способностью подавлять синтез ХС в печени. Впоследствии они получили название статинов.
Первыми представителями этого класса, получившими широкое клиническое распространение, стали производные грибков («естественные» статины) – ловастатин, симвастатин, правастатин. Несколько позднее были синтезированы синтетические статины – флувастатин, церивастатин, аторвастатин, розувастатин. В широкую клиническую практику эти препараты начали активно внедрять в 80–х годах XX века после всестороннего исследования их эффектов. Указанные статины (за исключением церивастатина, снятого в 2001 г. с производства) представлены на фармацевтическом рынке России в настоящее время.
Статины полностью подавляют редуктазу ГМГ–КоА – фермент, который катализирует этап, ограничивающий скорость биосинтеза холестерина (рис. 1). В результате снижается концентрация холестерина в гепатоцитах, что повышает экспрессию рецепторов к ЛПНП в печени, которые удаляют ЛПНП и его предшественники из циркулирующей крови.
Статины снижают также печеночный синтез и секрецию аполипопротеинов В–100 и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов (ТГ) [18]. Первичный механизм снижения ЛПНП – это удаление его из крови посредством рецепторов к нему; тем не менее уменьшение выработки липопротеинов в печени и их секреции может объяснить тот факт, что аторвастин и симвастатин способны понижать ЛПНП у тех больных, у которых наблюдается гомозиготная семейная гиперхолестеринемия и которые не имеют функционирующих рецепторов к ЛПНП [5,6]. Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 25–40% и ХС ЛПНП на 25–50% в зависимости от препарата и суточной дозы [19–22], причем каждое удвоение дозы дополнительно снижает уровень ХС ЛПНП на 6–7%. Отмечается также значительное снижение апобелков В и Е в плазме (на 15–25%). В результате такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижается почти на 50%. Влияние статинов на концентрацию ТГ зависит от их исходного уровня – наибольшее снижение наблюдается у больных с наиболее выраженной триглицеридемией [23]. При фиксированной дозе статинов максимальный липидный эффект наступает через 4–8 недель.
Целью гиполипидемической терапии у больных ИБС является снижение и поддерживание холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на уровне ни­же 100 мг/дл (<2,6 ммоль/л) [15], что может быть до­стигнуто лишь с помощью средств, способных снижать этот показатель на 20–35% и не вызывающих серьезных побочных действий при длительном применении.
В руководстве по лечению стабильной стенокардии Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (ACC/AHA/ACP–ASIM:Guidelines for management of stable angina, 2002) [47] приводится подход к терапии больных ИБС, известный как ABCDE:
• Aspirin and anti–anginals (аспирин и антиангинальные препараты)
• Beta–blokers and blood pressure (бета–блокато­ры и контроль АД)
• Cholestirol and cigarettes (контроль уровня холестерина и отказ от курения)
• Diet and diabetes (диета и диабет, то есть контроль уровня сахара крови)
• Education and exercise (обучение пациента и физические тренировки)
В 2006 году был опубликован отчет NLA (National Lipid Association), в котором рассматривался вопрос безопасности применения статинов [48]. Этот отчет включал в себя результаты нескольких недавно завершившихся клинических исследований, информацию из базы данных системы здравоохранения США (более 470 тыс. пациентов), а также сообщения о побочных эффектах статинов в реальной клинической практике и медицинские публикации. Данный отчет еще раз подтвердил, что все статины, имеющиеся на фармацевтическом рынке (в том числе розувастатин) обладают сходным профилем безопасности с хорошей переносимостью и низкой вероятностью побочных эффектов [48].
Асимптомное повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы на фоне терапии статинами встречается у 3 больных из 1000. Это повышение обратимое, после от­мены статинов отмечается снижение трансаминаз до ис­ходного уровня. Печеночная недостаточность на фо­не терапии статинами отмечается у 1 пациента из 1 млн.; с такой же частотой печеночная недостаточность встречается у больных, не принимающих статины. Эксперты NLA считают, что нет необходимости мониторировать уровень печеночных трансаминаз у больных, получающих статины [48]. Такие же результаты получены в исследовании PHARMO (Нидерланды). В это фармакоэпидемиологическое исследование было включено 10147 больных, принимавших розувастатин, 37396 больных, принимавших другие статины, и 99935 пациентов, которым статины не назначались. Наблю­дение длилось 2 года. Частота осложнений, в том числе повышение печеночных трансаминаз – значимо не различались в группах [49,50].
В Скандинавское исследование (4S) по вторичной профилактике ИБС [51] было включено 4444 больных ИБС, мужчин и женщин в возрасте от 35 до 70 лет с исходным уровнем общего ХС от 213 до 310 мг/дл (5,5–8,0 ммоль/л, в среднем 6,7 ммоль/л). Больные были рандомизированы на лечение симвастатином или плацебо, наблюдение продолжалось от 4,9 до 6,3 лет, в среднем 5,4 лет. Врачебный осмотр, регистрация ЭКГ и биохимические анализы крови выполнялись через 6, 12 нед., 6 мес. и далее 2 раза в год.
Целью лечения симвастатином было снижение и поддержание общего ХС в пределах 3,0–5,2 ммоль/л. Начальная доза препарата составляла 20 мг/сут., в дальнейшем у 37% больных она была увеличена до 40 мг/сут. и только у двух уменьшена до 10 мг/сут. Уже че­рез 6 недель лечения общий ХС снизился на 25%, ЛПНП на 35%, ТГ на 10%, индекс ХС/ЛПВП на 39%, уровень ЛПВП увеличился на 8%. Через 1 год у 77% больных уровень ХС был ниже 5,2 ммоль/л. Эти изменения поддерживались постоянно на протяжении всего периода наблюдения за больными.
В результате лечения симвастатином коронарная смертность снизилась на 42% (p<0,00001), общая смертность – на 30%(p<0,0003), частота основных коронарных катастроф (фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть, успешная реанимация после остановки сердца) уменьшилась на 34% (p<0,00001), количество операций коронарного шунтирования и баллонной ангиопластики снизилось на 37% (p<0,00001). Благоприятный эффект лечения на­блюдался независимо от исходного уровня ХС, пола и возраста больных [51]. Снижение общей и сердечно–сосудистой смертности в этом исследовании не сопровождалось увеличением смертности от заболеваний, не связанных с атеросклерозом. Таких убедительных доказательств эффективности гиполипидемической терапии не удавалось достичь ранее ни одним из методов воздействия на атеросклероз.
Лечение симвастатином сопровождалось статистически достоверным уменьшением риска стенокардии на 26% (p<0,0001),сердечной недостаточности на 21% (p<0,015) и перемежающейся хромоты на 38% (p=0,013). Частота шумов, выслушиваемых над сонными артериями, была на 48% меньше, а риск ишемического инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения на 28% (p=0,033) ниже, чем в группе плацебо. Мета–анализ 16 исследований со статинами, включающий 29тыс. больных со средним сроком наблюдения 3,3 года, показал снижение риска инсульта на 29% и общей смертности на 22% [52].
Большой интерес представляют данные исследования 4S о влиянии симвастатина на больных с сочетанием ИБС и сахарного диабета 2 типа (n=202). Поло­жительный эффект лечения симвастатином у этой группы больных был более выраженным, чем у больных ИБС без диабета: общая смертность снизилась на 43%, смертность от ИБС на 36%, риск основных коронарных событий на 55% (p=0,002), инсульта на 54%.
В экспериментах было показано положительное влияние статинов на барьерную функцию эндотелия. Так, под влиянием симвастатина у животных с наследственной гиперхолестеринемией происходило достоверное снижение проникновения синей краски Эванса через эндотелий грудной и брюшной аорты, снижалась также возможность проникновения через эндотелий окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [32].
Антиишемическое действие статинов напрямую связано с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий. Выражается это в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке. У больных значительно снижается величина депрессии сегмента S–T, увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе, выявляется значительное снижение периферического сопротивления [5,29,33].
Известно, что статины опосредованно влияют на систему свертывания крови. Так, симвастатин, флувастатин и церивастатин снижают экспрессию моноцитами человека тканевого фактора и суммы фрагментов тромбина [34]. Они могут смещать фибринолитический баланс внутри сосудистой стенки в сторону повышения фибринолитической активности. Статины могут также влиять на функции тромбоцитов, изменяя содержание холестерина в мембране, тем самым изменяя ее свойства. Оказывая влияние на продукцию эндотелием NO, статины могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и косвенно увеличивать биодоступность NO, независимо от уровня холестерина [29].
Исследования in vitro показали, что большинство статинов уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию [35], которые являются ключевыми процессами в атерогенезе, патогенезе рестеноза после ангиопластики коронарных артерий, окклюзии венозных шунтов после операции коронарного шунтирования и васкулопатии трансплантанта у больных после пересадки сердца [36].
В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и особенно – его осложнений и обострений [5,33,37]. С учетом этого особую ценность представляют исследования, посвященные влиянию статинов на воспаление. Имеются экспериментальные и клинические подтверждения того, что статины обладают ингибирующим действием на воспалительные процессы, и этот эффект обусловлен в значительной мере механизмами, не участвующими в гиполипидемическом действии этого класса препаратов [29,38–41].
И это лишь некоторые из дополнительных эффектов статинов, не связанных с прямым действием на липидный обмен.
Таким образом, именно симвастатин продемонстрировал эффективность и безопасность на протяжении более 10 лет. Во многом благодаря симвастатину врачи в « лице» статинов получили эффективное и безопасное средство стационарного и амбулаторного применения, которое вошло в фармакопейные списки «обязательных» препаратов многих стран мира, а сами статины стали одними из наиболее популярных и назначаемых лекарственных средств. Отражением такого отношения к статинам, свидетельством понимания важности их более широкого использования стал феноменально быстрый рост их применения.
К сожалению, частота назначения статинов в России меньше ожидаемой. Кроме того, нередки случаи отказа пациентов от приема статинов, поскольку известно, что «атеросклероз не болит», а значит, разъяснить пациенту неоспоримую пользу от приема статинов очень не просто.
Здравое размышление подсказывает, что среди множества возможных причин отказа пациентов от приема статинов можно особо выделить три основные: во–первых, высокая стоимость статинов, во–вторых, переоценка риска побочных эффектов и осложнений терапии статинами и, в–третьих – формальное отношение врачей и больных к профилактике и лечению ГЛП, недооценка больными и врачами эффективности использования статинов.
Если характеризовать высокую стоимость, выход видится в снижении затрат наших пациентов, которое возможно благодаря более широкому использованию более дешевых генерических препаратов. К сожалению, эффективность генерических статинов не всегда соответствует эффективности оригинальных препаратов. Примеры такого несоответствия описаны, есть они и в отечественной литературе [43].
Что же делать? Ответ один: использовать только проверенные генерически эквивалентные статины. Проверка эквивалентности препаратов – свидетельство добросовестности фармацевтических компаний, выпускающих генерические препараты.
Так, генерический симвастатин Симгал прошел сравнительную оценку с оригинальным симвастатином. Это исследование включало в себя 69 пациентов из 9 центров Чешской Республики. Все пациенты принимали оригинальный препарат или Симгал 20 мг в течение 6 недель. Результаты были следующими: Симгал доказал сопоставимую с оригинальным препаратом эффективность и переносимость. Не было обнаружено статистической разницы в отношении числа побочных эффектов при приеме Симгала и оригинального симвастатина. Число пациентов, прекративших терапию из–за побочных эффектов, составило по 1 пациенту в каждой группе (общая слабость, головная боль). Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало высокую приверженность к лечению и при этом низкую стоимость курса лечения.
Стоит отметить, что в США более 97% всех назначений симвастатинов составляют генерические симвастатины и самое достойное место занимает Симва­статин Тева (Симгал).
Вопрос приверженности лечения стоит в России очень остро. Следовательно, повышение комплаентности – ежедневная задача каждого практикующего врача. Новая упаковка Симгала, которая содержит 84 таблетки, обеспечит, как минимум, 3–месячный курс терапии современным и качественным генерическим симвастатином.

Литература
1. AHA Heart Disease and Stroke Statistics – 2003 Update.
2. American Stroke Association and American Heart Association. 2002 Heart and Stroke Statistical Update;
3. Larry B. Goldstein, Robert Adams, Kyra Becker et al. Primary prevention of ischemic stroke. Stroke 2001; 32:280–289 cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89–95
4. National Center for Health Statistics. 1999 National Hospital Discharge Survey: Annual Summary With Detailed Diagnosis and Procedure Data. Hyattsville, Maryland: US Dept of Health and Human Services; 2001: Series 13, No. 151.
5. Амосова Е.Н. Атеросклероз: некоторые факты о холестерине//Журн. практ. врача.– 1996.– #5.– С. 34–38.
6. Аронов Д.М. Лечение и практика атеросклероза.– Москва: Триада–Х, 2000.– 411 с.
7. Климов А.Н., Никуличева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения.– Санкт–Петербург: Питер, 1999.– 505 с.
8. Hirsch AT, Treat–Jacobson D, Lando HA, Hatsukami DK. The role of tobacco cessation, anti–platelet and lipid–lowering therapies in the treatment of peripheral arterial disease. Vascular Med. 1997; 2:243–251.
9. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344: 1383 – 1389.
10. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N. Engl. J. Med., 1996, 335: 1001 – 1009.
11. Long–Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N. ENGL. J. MED., 1998, 339: 1349 – 1357.
12. Shepherd J., Cobble S.M., Ford J. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med., 1995, 333: 1301 – 1307.
13. Hennekens CH. Increasing burden of cardiovascular disease: current knowledge and future directions for research on risk factors. Circulation. 1998:97:1095–1102.
14. Hennekens CH. Clinical and research challenges in risk factors for cardiovascular diseases. Eur Heart J. 2000:21:1917–1921.
15. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Раnel III). JAMA.2001 ,–285:2486–2497.
16. Wood D., Durrington P.N., Poulter N. et al. Joint British Recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice on behalf of the British Cardiac society, British Hyperlipidemia Association, British Hypertension Society and endorsed by the British Diabetic Association. Heart, 1998, 80 (Suppl. 2): S1 – S29.
17. Российские рекомендации, разработанные группой экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. М., 2004.
18. Grundy S.M. Consensus statement: role of the therapy with statins in patients with hypertriglyceridemia. Am. J. Cardiol., 1998, 81 (Suppl. 4A): 1B – 6B.
19. Bakker–Arkema R.G., Davidson M.H., Goldstein J.L. et al. Efficacy and safety of a new HMG–CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia. JAMA, 1996, 275: 128 – 133.
20. Illingworth D.R., Erkelens D.W., Keller U. et al. Defined daily doses in relation to hypolipidemic efficacy of lovastatin, pravastatin, and simvastatin. Lancet, 1994, 343: 1554 – 1555.
21. Davidson M.H. et al. Efficacy and six–week tolerability of simvastatin 80 and 160 mg/day. Am. J. Cardiol., 1997, 79: 38 – 42.
22. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti–Atheroma Study (MAAS). Lancet, 1994, 344: 633 – 638. [Erratum. Lancet, 1994, 344: 762].
23. Stein E.A., Lane M., Laskarzewski P. Effect of statins on triglyceride level. Am. J. Cardiol., 1998, 81 (Suppl. 4A): 27B – 31B.
24. BuringJE, 0’Connor GT, GoldhaberSZ, etal. Decreased HDL2 and HDL3 cholesterol, ApoA–I and ApoA–II and increased risk of myocardial infarction. Circulation. 1992:85:22–29.
25. Stamp fer MJ, Sacks Ш, Salvini S, Willett. WC, Hennekens CH. A prospective study of cholesterol, apolipoproteins, ana the risk of myocardial infarction. N EnglJ Med. 1991;325:373–381.
26. Jacobson ТА, Griffiths GG, VarasC. etal. Impact of evidence–based «clinical judgment» on the number of American adults requiring lipid–lowering therapy based on updated NHANES III data: National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med. 2000:160:1361–1369.
27. Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke and total mortality: an overview of randomized trials. JAMA. 1997:278:313–321.
28. Lefer DJ, Scalia R, Jones SP et al. HMG–CoA reductase inhibition protects the diabetic myocardium from ischemiareperfusion injury. FASEB J 2001; 15:1454–6.
29. Laufs U, Fata V, Plutzky О et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998;97:1129–35.
30. Brouet A, Sonveaux P, Dessy С et al. Hsp90 and caveolin are key tardets for the proangiogenic nitric oxide–mediated effects of statins. Circ Res 2001; 89:866–73.
31. Feron O, Dessy C, Desager JP et al. Hydroxy–methylglutarylconezyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance. Circulation 2001; 103:113–8.
32. Napoli C, Ignarro LJ. Nitric oxide and atherosclerosis. Nitric Oxide 2001; 5:88–97.
33. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы.– Москва: Реафарм, 2003.
34. Ferro D, Basili S, Alessandri С et al. Inhibition of tissuefactor– mediated thrombin generation by simvastatin. Atherosclerosis 2000; 149:111– 6.
35. Conti CR. Updated pathophysiologic concepts in unstable coronary artery disease. Am Heart J 2001; 141 (2 Suppl): S12–4.
36. Dupuis J. Mechanisms of acute coronary syndromes and the potential role of statins. Atheroscler Suppl 2001; 2:9–14.
37. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия – острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики//Кардиол.– 1997.– N11.
38. Ikeda U, Ito T, Shimada K. Statins and C–reactive protein. Lancet 1999; 353:1274–5.
39. Kimura M, Kurose I, Russell J et al. Effects of fluvastatin on leukocyte– endothelial cell adhesion in hypercholesterolemic rats. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:1521–6.
40. Niwa S, Totsuka T, Hayashi S. Inhibitory effects of fluvastatin, an HMG–CoA reductase inhibitor, on the expression of adhesion molecules on human monocyte cell line. Int J Immunopharmacol 1996; 18;669–75.
41. Pasceri V, Chang J, Willerson JT et al. Modulation of C–reactive protein–mediated monocyte chemoattractant protein–1 induction in human endothelial cells by antiatherosclerotic drugs. Circulation 2001; 103:2531– 4.
42. VALIANT: Nippon Rinsho. 2002 Oct;60(10):2034–8, Am Heart J 2003 May;145(5):754–7
43. Сусеков А.В., Соловьева Е.Ю. и др. Симзастатин (Зокор) 20 мг и ловастатин (Хо– летар) 40 мг у больных ИБС и первичной гиперхолестеринешей. Исследование эк вивалентных доз.// Клиническая фармзкология и терапия–2001; 10 (4): 1–4
44. Final study report. The multiple–dose bioequivalence of two simvastatin oral formulations in healthy volunteers. – Novo mesto, 1998. – Р. 1–49
45. Pasternak RC, Smith SC, Bairey CN, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins J Am Coll Cardiol 2002; 40(3):567–72.
46. Simon de Denus, M.Sc.; Sarah A. Spinler, Pharm.D., et al. Statins and Liver Toxicity: A Meta–Analysis. Pharmacotherapy 24(5):584–591, 2004.
47. ACC/ AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina–Summary Article. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina). Circulation 2003; 107: 149.
48. James McKenney The Report of the National Lipid Association Statin Safety Task Forse Am J Cardiol. 2006: 97:Sup.
49. Hunninghake DB. Drug treatment of dyslipoproteinemia. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 345.60.
50. Piorkowski JD Jr. Bayer’s response to «potential for conflict of interest in the evaluation of suspected adverse drug reactions: use of cerivastatin and risk of rhabdomyolysis.» JAMA 2004; 292: 2655–7.
51. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of holestirol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–1389.
52. Shepherd J, Cobbe SM, Isles CG, Lorimer AR, Macfarian PW, Mckillop JH, Packard CJ. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholestirolemia. N. Engl J Med 1995; 333: 1301–1307.