В середине 70–х годов прошлого века был синтезирован первый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), пригодный при приема внутрь – каптоприл. За прошедшие три десятилетия появились несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II и тем самым подавлять повышенную активность ренин–ангиотензиновых систем (РАС) в крови и тканях. В молекуле подавляющего большинства новых ингибиторов АПФ в отличие от каптоприла не содержится сульфгидрильная группа, наличием которой объясняются такие клинически значимые свойства сульфгидрильных ингибиторов АПФ, как высокая антиоксидантная активность и активация АТФ–зависимых калиевых каналов.
Одним из немногих исключений является зофеноприл, который выпускается фармацевтической компанией Berlin–Chemie/Menarini International под торговым названием Зокардис. Как и каптоприл, зофеноприл относится к сульфгидрильным ингибиторам АПФ, однако оказывает более продолжительное действие. Кроме того, зофеноприл выделяется среди доступных ингибиторов АПФ длительного действия физико–химическими свойствами и особенностями фармакодинамики и фармакокинетики, из которых наибольшее клиническое значение имеют его выраженная антиоксидантная активность, высокая липофильность, кардиоселективность [1–4].
Клиническая фармакология
зофеноприла
Как и каптоприл, зофеноприл по химической структуре относится к сульфгидрильным ингибиторам АПФ. В отличие от каптоприла в молекуле зофеноприла две сульфгидрильные группы, из которых одна образует тиоэфирную связь с бензоильным остатком, а другая прочно связана с фениловым остатком. Зофеноприл выпускается в виде кальциевой соли. Наличием двух сульфгидрильных групп объясняется, почему антиоксидантные свойства зофеноприла более выражены, чем у других ингибиторов АПФ (возможно, за исключением каптоприла).
Активный диацидный метаболит – зофеноприлат прочно связывается с активным центром АПФ и тормозит активность этого фермента в плазме крови в течение более 24 часов. В стенке аорты зофеноприл, рамиприл и лизиноприл тормозят активность АПФ в течение более 2 суток, что соответствует длительному антигипертензивному действию этих ингибиторов АПФ.
Зофеноприл выделяется среди других ингибиторов АПФ более выраженным и более длительным торможением активности АПФ в сердце. Зофеноприл вызывает значительное (на 70–90%) снижение активности АПФ в сердце через 4 часа после приема препарата внутрь, причем этом эффект сохраняется в течение 24 часов [5,6].
Благодаря своему мощному антиоксидантному действию зофеноприл ослабляет повреждение миокарда и нарушения его сократительной функции в условиях ишемии–реперфузии. Это проявляется в уменьшении высвобождения креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, более быстром восстановлении сократительной способности левого желудочка (ЛЖ) и увеличении коронарного кровотока. Зофеноприл также ослабляет реперфузионное повреждение эндотелия коронарных артерий, что проявляется быстрым восстановлением коронарного кровотока во время реперфузии. Все эти кардио– и вазопротективные эффекты наблюдаются при назначении зофеноприла и в меньшей степени каптоприла, эти эффекты не наблюдаются при назначении рамиприла, фозиноприла или эналаприла. Только зофеноприл и каптоприл усиливают расслабление ЛЖ на модели изолированного работающего сердца морской свинки. Этот эффект не наблюдается при назначении лизиноприла и квинаприла.
В ишемизированном миокарде зофеноприл (в отличие от других ингибиторов АПФ) увеличивают образование простагландинов, которые, как полагают, играют кардиопротективную роль. Этот эффект не зависит ни от торможения активности АПФ, ни от накопления брадикинина, а вероятнее всего, связан с антиоксидантной активностью сульфгидрильных ингибиторов АПФ. Это предположение подтверждается тем, что кардиопротективное действие эналаприла в условиях ишемии миокарда не проявляется при его совместном назначении с индометацином, а кардиопротективное действие зофеноприла лишь незначительно ослабевает под влиянием индометацина.
Как и другие ингибиторы АПФ, зофеноприл ослабляет эндотелиальную дисфункцию, что проявляется вазодилатацией в ответ на введение ацетилхолина или брадикинина. Однако лишь зофеноприл потенцирует сосудорасширяющее действие оксида азота, причем как эндогенного, высвобождаемого из эндотелия, так и экзогенного, который высвобождается, например, из нитроглицерина. Этот потенцирующий эффект связывают с антиоксидантными свойствами сульфгидрильных ингибиторов АПФ, которые нейтрализуют свободные радикалы кислорода и супероксид–анион, которые инактивируют оксид азота. Потенцирующим влиянием сульфгидрильных ингибиторов АПФ на активность оксида азота объясняется, почему только зофеноприл потенциирует антиишемическое действие нитровазодилататоров и предотвращают развитие толерантности к нитратам.
Следовательно, наряду с особым кардиопротективным действием зофеноприл выделяется среди других ингибиторов АПФ (включая каптоприл) особенным вазопротективным действием – способностью предохранять оксид азота от инактивации. Учитывая, что нарушение эндотелиальной функции, которое проявляется, в частности, пониженным высвобождением оксида азота, играет важную роль в патогенезе как артериальной гипертензии (АГ), так и атеросклероза, уникальное оксид азота–сберегающее действие сульфгидрильного ингибитора АПФ зофеноприла делает его препаратом выбора для длительного лечения АГ, а также сердечно–сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза и сахарного диабета (СД).
Зофеноприл защищает эндотелий сосудов от ишемического повреждения, тормозит апоптоз эндотелиальных клеток коронарного русла, а также способствует их митозу, пролиферации под влиянием эндотелиального фактора роста. Зофеноприл вызывает новообразование капилляров (ангиогенез), что объясняют его влиянием на пролиферацию эндотелиальных клеток или торможением их апоптоза [1–4,7].
Таким образом, в отличие от несульфгидрильных ингибиторов АПФ зофеноприл обладает особыми кардио– и вазопротективными эффектами, благодаря которым они могут считаться препаратами первого ряда для лечения АГ, различных форм ИБС и СД (табл. 1).
Как и другие ингибиторы АПФ, зофеноприл тормозит перекисное окисление липидов макрофагами и образование супероксид–аниона в нейтрофилах, которые стимулируются ангиотензином II. Однако только сульфгидрильные ингибиторы АПФ и в особенности зофеноприл тормозят окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови и снижают содержание свободных радикалов кислорода в плазме и клетках. Каптоприл как антиоксидант значительно слабее, чем зофеноприл. В частности, он не уменьшает образование супероксид–аниона в нейтрофилах. Возможно, это связано с тем, что менее липофильный каптоприл хуже проникает через клеточные мембраны, чем высоколипофильный зофеноприл. В отличие от зофеноприла каптоприл также не улучшает эндотелий–зависимой вазодилатации. Поэтому предполагают, что существует связь между эндотелий–зависимой вазодилатацией и образованием супероксид–аниона.
Повышенное содержание свободных радикалов кислорода в крови и артериальной стенке и увеличение образования супероксид–аниона – все это проявления окислительного стресса в артериальной стенке, который в настоящее время рассматривается в качестве одного из основных механизмов развития атеросклероза. Сульфгидрильные ингибиторы АПФ более эффективно подавляют окислительный стресс, чем несульфгидрильные препараты, причем зофеноприл значительно более эффективен, чем каптоприл.
Антиоксидантная активность зофеноприла, впервые обнаруженная в экспериментальных исследованиях, имеет важное клиническое значение. Недавно это было продемонстрировано C. Napoli и соавт. на нелеченых больных с артериальной гипертензией. Они обнаружили, что у больных АГ атерогенные ЛПНП более легко окисляются по сравнению со здоровыми лицами. А как известно, окисленные ЛПНП обладают более выраженной атерогенной активностью, чем неокисленные. Способность ЛПНП окисляться у больных АГ значительно уменьшалась или нормализовывалась после 12–недельной терапии зофеноприлом, но не изменялась при лечении эналаприлом. Косвенным образом, с использованием конкурентного ингибитора нитрооксид–синтетазы, получены доказательства, что у больных АГ ингибиторы АПФ увеличивают синтез оксида азота эндотелиальными клетками, причем эффект зофеноприла значительно более выражен, чем эффект эналаприла [8].
Следовательно, зофеноприл можно считать ингибитором АПФ выбора для первичной или вторичной профилактики атеросклероза (и, в частности, ИБС) у больных с АГ или СД. Антиатерогенные эффекты зофеноприла доказаны в опытах на модели атеросклероза у крыс.
Кардиопротективное действие зофеноприла связано не только с его антиоксидантной активностью, но и со способностью активировать АТФ–зависимые калиевые каналы и тормозить активность внутрисердечной РАС. Ведь, помимо прочего, зофеноприл открывает АТФ–зависимые калиевые каналы, что является одним из механизмов кардиопротекции. В экспериментальных исследованиях показано, что зофеноприлат предотвращает апоптоз эндотелиальных клеток и вызывает ангиогенез коронарных артерий. На модели гипертрофии ЛЖ продемонстрирована способность зофеноприла уменьшать образование коллагена и развитие фиброза в миокарде ЛЖ.
Зофеноприл отличается высокой липофильностью, благодаря которой он легко проникает в органы и ткани и может оказывать органопротективное действие в результате торможения активности локальных РАС и потенцирования активности кинин–калликреиновых систем.
Индекс липофильности зофеноприла составляет 3,5 и свидетельствует о том, что он более липофилен, чем большинство других ингибиторов АПФ (табл. 2). После метаболической трансформации липофильность зофеноприла, как и других ингибиторов АПФ, уменьшается. Тем не менее активный диацидный метаболит зофеноприла – зофеноприлат по липофильности значительно превосходит каптоприл, лизиноприл, эналаприлат.
Зофеноприл (зофеноприлат) отличается от других ингибиторов АПФ более избирательным и более длительным действием в отношении сердечной АПФ. Хотя период полужизни зофеноприлата в плазме крови довольно короткий (около 5 часов), в сердце он подавляет активность АПФ в течение более 24 часов. В сердце накапливается как зофеноприл, так и зофеноприлат. Накопление наиболее липофильного ингибитора АПФ фозиноприла в сердце примерно в 1,5 раза больше, чем накопление зофеноприла. Что касается активных диацидных метаболитов этих ингибиторов АПФ, то захват зофеноприлата сердечной мышцей более чем в 30 раз превышает захват фозиноприлата, не говоря уже об активных метаболитах других ингибиторов АПФ.
Предполагают, что избирательное накопление зофеноприлата в сердце связано с тем, что в отличие от рамиприла и фозиноприла гидролиз зофеноприла с образованием активного метаболита может происходить в сердечной ткани. Так или иначе, но после назначения зофеноприла (зофеноприлата) активность сердечной АПФ снижается в значительно большей степени, чем после назначения фозиноприла (фозиноприлата), рамиприла (рамиприлата) и других доступных ингибиторов АПФ. Это означает, что в отличие от всех доступных ингибиторов АПФ зофеноприл (вернеее сказать, зофеноприлат) способен не только тормозить активность циркулирующей и тканевых РАС, но и действовать на внутриклеточном уровне и, в частности, внутри кардиомиоцитов.
Обнаруженные в экспериментах in vitro и in vivo особые кардиопротективные эффекты зофеноприла, уникальные для класса ингибиторов АПФ, были подтверждены в контролируемых исследованиях у человека. В частности, кардиопротективное действие зофеноприла у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ), было продемонстрировано в нескольких рандомизированных исследованиях, выполненных в рамках научно–исследовательской программы SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation) [4]. В частности, в плацебо–контролируемом исследовании SMILE снижение ранней смертности больных острым ИМ при лечении зофеноприлом было значительно больше, чем при лечении каптоприлом или лизиноприлом, причем имелась прямая зависимость между клиническим эффектом этих ингибиторов АПФ и их способностью тормозить активность АПФ в сердце (рис. 1).
Фармакокинетика зофеноприла
По особенностям фармакокинетики зофеноприл относится к ингибиторам АПФ II класса [1–3,7,9,10]. Он становится активным только после превращения в результате гидролиза в диацидный метаболит, называемый зофеноприлат. Гидролиз зофеноприла происходит в основном в слизистой оболочке кишечника, а также в печени (<10%), легких (<2%) и плазме крови. При гидролизе тиоловый эфир расщепляется, в результате образуется зофеноприлат, содержащий свободную сульфгидрильную группу. Следовательно, зофеноприл по химическому строению напоминает каптоприл, а по фармакокинетике сходен с большинством других ингибиторов АПФ, которые являются пролекарствами и становятся активными только после превращения в результате гидролиза.
После приема внутрь зофеноприл быстро и полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте (96%). Биодоступность зофеноприлата составляет в среднем 78%. Совместный прием с пищей замедляет всасывание зофеноприла (примерно на 1 час), однако не оказывает существенного влияние на его степень. Это указывает на то, что антигипертензивный и другие эффекты зофеноприла не зависят от того, принимается ли он натощак или во время еды. В течение 60 минут после приема внутрь плазменные концентрации зофеноприлата достигают максимума. В крови зофеноприлат циркулирует в основном в связи с плазменными белками (75–85%).
Зофеноприлат – самый важный метаболит зофеноприла. Кроме того, в результате метаболизма зофеноприлата и зофеноприла в печени образуется несколько других метаболитов. Период полужизни (Т1/2) зофеноприла в плазме крови составляет около 5 ч.
Зофеноприлат легко проникает в органы и ткани, но проявляет особое сродство к сердцу и сосудам, в которых он накапливается в больших количествах, чем, например, в скелетных мышцах. Накоплением зофеноприлата в сердце объясняют его особое кардиопротективное действие, а накоплением в сосудах – его способность защищать эндотелий сосудов от повреждения свободными радикалами и уменьшать инактивацию оксида азота.
Основной путь элиминации зофеноприлата – почечная экскреция (около 60%), причем препарат выводится только путем клубочковой фильтрации. В отличие от большинства других ингибиторов АПФ (за исключением фозиноприла) зофеноприлат не выводится путем активной секреции канальцами, а потому не взаимодействует с такими препаратами, как пробенецид, циметидин и др. Остальная часть зофеноприлата и его метаболитов (около 40%) выводится с желчью и фекалиями.
Терапевтическое применение
зофеноприла
Благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам и хорошей переносимости ингибиторы АПФ широко используются в клинической практике. Особенно значителен опыт применения зофеноприла при длительном лечении АГ, а также у больных, перенесших острый ИМ.
Артериальная гипертензия
Зофеноприл широко используется при лечении гипертонической болезни и других форм АГ, поскольку, помимо высокой антигипертензивной эффективности, обладает особенными кардио– и вазопротективными свойствами.
Антигипертензивная эффективность и безопасность зофеноприла при мягкой и умеренной формах АГ изучалась в нескольких контролируемых исследованиях [1–3,11–16]. Так, в рандомизированных исследованиях показано, что антигипертензивный эффект зофеноприла увеличивается в диапазоне от 7,5 до 60 мг/сут., причем в дозе выше 15 мг/сут. препарат вызывает достоверное снижение диастолического АД по сравнению с плацебо. Антигипертензивный эффект зофеноприла сохраняется в течение 24 часов. Степень снижения диастолического АД через 24 часа после приема препарата в дозе 15 мг, 30 мг и 60 мг составляет в среднем 3,3, 7,2 и 7,9 мм рт.ст. соответственно (р<0,05 по сравнению с плацебо). Степень снижения систолического АД через 24 часа после приема препарата в дозе 15 мг, 30 мг и 60 мг составляет в среднем 4,8, 9,1 и 10,2 мм рт.ст. соответственно (р<0,05 по сравнению с плацебо) [12,13].
На основании результатов этих исследований была установлена доза зофеноприла для начальной терапии – 30 мг/сут. У пожилых больных или больных с почечной недостаточностью начальная доза зофеноприла составляет 15 мг/сут. При недостаточной антигипертензивной эффективности зофеноприла в дозе 30 мг в сутки дозу препарата удваивают или добавляют небольшие дозы тиазидного диуретика [12,13]. За рубежом выпускается комбинированный антигипертензивный препарат, в составе которого входит 30 мг зофеноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида.
В многоцентровых рандомизированных исследованиях показано, что монотерапия зофеноприлом (30–60 мг/сут.) позволяет получить хороший клинический эффект у 55–80% больных с мягкой и умеренной формами АГ.
Зофеноприл одинаково эффективен у больных среднего и пожилого возраста [9,12–16].
Важным достоинством зофеноприла является его способность при приеме один раз в день эффективно и равномерно снижать АД на протяжении 24 часов, не изменяя естественного суточного ритма колебаний АД и предотвращая подъем АД в ранние утренние часы [1,2,12].
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного эффекта лекарственных препаратов длительного действия в 1988 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) был использован особый показатель – отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Остаточный эффект (ОЭ) – это степень снижения АД в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата – при назначении антигипертензивных препаратов, предназначенных для приема 1 раз в сутки). Наибольший эффект (НЭ) – это степень снижения АД на максимуме действия данного препарата. Величина как ОЭ, так и НЭ рассчитывается с поправкой на эффект плацебо. Считается, что величина отношения ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50%. А вообще чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100%, тем равномернее действие антигипертензивного препарата в течение суток, а значит, меньше вариабельность АД, которая, как известно, является одним из факторов риска развития сердечно–сосудистых осложнений. По мнению P. Meredith [17], в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна составлять не менее 60%.
Средние значения отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД у зофеноприла составляют 73%. Это означает, что в большинстве случаев зофеноприл при приеме один раз в сутки эффективно и равномерно контролирует уровень АД на протяжении суток. Следовательно, зофеноприл удовлетворяет требованиям, которые Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) предъявляет к антигипертензивным препаратам длительного действия.
При длительном назначении зофеноприл, как и другие ингибиторы АПФ, вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных с АГ и уменьшает микроальбуминурию у больных с диабетической нефропатией.
В ряде сравнительных исследований показано, что по антигипертензивной эффективности зофеноприл не уступает другим антигипертензивным препаратам, например, диуретику гидрохлортиазиду, b–адреноблокатору атенололу, антагонисту кальция амлодипину, ингибиторам АПФ эналаприлу и лизиноприлу, а также блокатору АТ1–ангиотензиновых рецепторов кандесартану. Более того, обнаружено, что зофеноприл лучше переносится, чем эналаприл, атенолол и амлодипин [1,2,11,14–16].
В частности, в контролируемом исследовании показано, что у больных с мягкой и умеренной формами АГ зофеноприл (30–60 мг/сут.) столь же эффективно снижает АД, как и антагонист кальция длительного действия амлодипин (5–10 мг/сут.). После 12 недель лечения достаточный антигипертензивный эффект (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт. ст.) был достигнут при лечении зофеноприлом у значительно большего числа больных, чем при лечении амлодипином (61% против 45%; р<0,01).
Общая частота побочных эффектов между сравниваемыми группами практически не различалась (17% в группе зофеноприла и 21% в группе амлодипина), однако амлодипин чаще приходилось отменять из–за побочных эффектов, чем зофеноприл (8,5% против 1,9%). Наиболее частым побочным эффектом у получавших зофеноприл был кашель (3,4%), а у получавших амлодипин – периферические отеки (11,5%) [16].
Зофеноприл хорошо переносится больными с АГ. В 6–недельном плацебо–контролируемом исследовании, включавшем 211 больных с АГ, побочные эффекты отмечены у 7 (3,3%) больных, у трех из которых изучавшиеся препараты пришлось отменить (2 больных получали зофеноприл и 1 – плацебо) [ 15 ].
Таким образом, зофеноприл (Зокардис) является высокоэффективным антигипертензивным препаратом длительного действия, который хорошо переносится больными с АГ. По антигипертензивной эффективности и безопасности он не уступает таким перспективным препаратам, как антагонист кальция амлодипин и блокатор АТ1–ангиотензиновых рецепторов кандесартан, не говоря уже о таких традиционных препаратах, как гидрохлортиазид, атенолол и эналаприл. Зофеноприл отличается от других ингибиторов АПФ особенными кардио– и вазопротективными эффектами, связанными с его антиоксидантными свойствами. Эти антиоксидантные свойства делают применение зофеноприла особенно перспективным при лечении АГ у больных в сочетании с сердечно–сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза или СД. Как и другие ингибиторы АПФ, зофеноприл является препаратом первого ряда для лечения АГ у больных с СД или систолической дисфункцией ЛЖ, а также у больных, перенесших ИМ или инсульт.
Острый инфаркт миокарда
Кардиопротективные эффекты зофеноприла наиболее убедительно продемонстрированы в рандомизированных исследованиях, выполненных в рамках научно–исследовательской программы SMILE [4].
Как известно, в ряде рандомизированных исследований получены бесспорные доказательства, что ингибиторы АПФ оказывают благоприятное влияние на течение и исходы сердечной недостаточности (СН), в том числе у больных СН ишемической этиологии. Улучшение прогноза у больных СН под влиянием ингибиторов АПФ объясняют их способностью подавлять чрезмерную активацию РАС, которая, как полагают, играет важную роль в патогенезе патологического (дезадаптивного) ремоделирования ЛЖ. Считается, что структурно–функциональные изменения, происходящие в сердце при тяжелом его поражении, способствуют прогрессированию СН и что, замедляя патологическое ремоделирование ЛЖ или даже вызывая его обратное развитие, можно замедлить прогрессирование СН до тяжелой стадии заболевания и снизить смертность от рефрактерной СН.
В подавляющем большинстве случаев развитию левожелудочковой СН предшествует острый ИМ. Поэтому при клинико–инструментальном обследовании больных, перенесших острый ИМ, можно диагностировать ранние стадии систолической дисфункции ЛЖ, когда она еще протекает без клинических проявлений или с незначительной симптоматикой. Можно предположить, что терапия, направленная на замедление патологического ремоделирования ЛЖ (в частности, ингибиторы АПФ), будет тем более эффективной, чем раньше она будет назначена больным с систолической дисфункцией ЛЖ. В пользу такого предположения свидетельствуют данные двух мета–анализов результатов рандомизированных исследований у больных с хронической СН или постинфарктной дисфункцией ЛЖ.
Наиболее убедительные доказательства были получены в тех рандомизированных исследованиях, в которых ингибиторы АПФ назначались больным с явной или бессимптомной дисфункцией ЛЖ. Это – исследования SAVE, AIRE и TRACE [18–20], в которых ингибиторы АПФ назначались не ранее 3 дня после возникновения острого ИМ. По сводным данным этих трех исследований, у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ применение ингибиторов АПФ позволяет снизить общую смертность в среднем на 23–25%, риск развития повторного ИМ – на 16% и госпитализацию в связи с СН – 27%. При отсроченном начале терапии ингибиторами АПФ больным острым ИМ можно спасти от 42 до 76 жизней на каждую 1000 пролеченных больных (табл. 3).
Теоретически терапия ингибиторами АПФ, начатая в первые часы острого ИМ, должна быть более эффективной, поскольку она может ослаблять постинфарктное ремоделирование сердца на более ранних этапах его возникновения или даже предупреждать его развитие. Однако применение ингибиторов АПФ как препаратов с сосудорасширяющим действием может оказаться опасным в первые часы и дни острого ИМ, когда гемодинамика часто нестабильна и любые вазодилататоры, снижая АД, могут привести к уменьшению коронарного кровотока и тем самым вызвать (или усугубить) ишемическое повреждение миокарда. По этой причине при решении вопроса о целесообразности назначения ингибиторов АПФ в первые часы и дни острого ИМ крайне важно определить соотношение между возможной пользой от такой терапии и риском, связанным с нею, у конкретного больного.
В реальной клинической практике определить соотношение между пользой от раннего начала терапии ингибиторами АПФ в первые часы и сутки острого ИМ и связанным с нею риском у конкретного больного очень трудно. Этим, очевидно, можно объяснить, почему эффективность ингибиторов АПФ была довольно низкой или вообще отсутствовала в тех рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях, в которых препараты назначались всем больным острым ИМ, если только у них не было противопоказаний к ним (недифференцированный подход) (табл. 3).
Крупное рандомизированное плацебо–контролируемое исследование SMILE–1 – первое и до сих пор единственное исследование, в котором были получены убедительные доказательства значительной пользы от раннего начала терапии ингибиторами АПФ больным острым ИМ без клинических проявлений СН. Успех исследования в значительной мере определяется выбором такой категории больных острым ИМ, у которых эта терапия особенно оправдана, а именно: у больных с ИМ передней стенки ЛЖ, которые не получали тромболитической терапии.
В плацебо–контролируемое исследование SMILE–1 было включено 1556 больных с острым ИМ передней локализации, которые по разным причинам не получали тромболитической терапии [21–23]. Больных с клиническими признаками СН или с указаниями на СН в анамнезе в исследование не включали. Терапию ингибитором АПФ зофеноприлом начинали в течение 24 ч после развития острого ИМ и продолжали в течение 6 недель. Начальная доза зофеноприла составляла 7,5 мг/сут. и целевая доза – 60 мг/сут. Целевая доза была достигнута у 86% больных, получавших плацебо, и у 79% больных, получавших зофеноприл. Эффективность терапии зофеноприлом оценивали через 6 недель и через 1 год.
Зофеноприл хорошо переносился больными. Несмотря на то, что гипотония (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.) в течение 6 недель наблюдения в группе больных, получавших зофеноприл, встречалась значительно чаще, чем в группе больных, получавших плацебо (17,1% против 8,9%), частота отмены препарата из–за симптомной или тяжелой гипотонии в сравниваемых группах не различалась (3,8% против 2,7% и 0,6% против 0,3% соответственно). Это свидетельствует о безопасности назначения зофеноприла в первые сутки острого ИМ у больных с ИМ передней стенки ЛЖ.
За 6 недель наблюдения под влиянием зофеноприла недостоверно снизилась общая смертность (в среднем на 25%), смертность от прогрессирующей СН (на 31%) и число случаев внезапной сердечной смерти (на 63%). Это означает, что терапия зофеноприлом позволяет сохранить 16 жизней на 1000 леченных больных, что значительно больше, чем при недифференцированном подходе к раннему назначению ингибиторов АПФ – 5 жизней на 1000 пролеченных больных (табл. 3). В первые сутки после рандомизации различия в смертности между сравниваемыми группами были особенно значительными: 1 случай смерти у леченных зофеноприлом и 8 случаев у получавших плацебо. Применение зофеноприла привело к достоверному снижению риска развития тяжелой застойной СН (в среднем на 46%; р=0,018). Общее число случаев смерти и тяжелой застойной СН (комбинированная конечная точка) за 6 недель уменьшилось под влиянием зофеноприла на 34% (рис. 2). Это означает, что этот ингибитор АПФ при лечении 1000 больных острым ИМ может предотвратить 35 случаев смерти и тяжелой СН.
Таким образом, у больных с передним ИМ раннее назначение ингибитора АПФ зофеноприла не только улучшает выживаемость, но и предотвращает прогрессирование постинфарктного ремоделирования ЛЖ и значительно снижает риск развития застойной СН.
Анализ результатов исследования SMILE–1 по подгруппам позволил определить категории больных острым ИМ, у которых зофеноприл наиболее эффективно снижал общую частоту случаев смерти и тяжелой СН. Это больные с повторным ИМ (снижение риска в среднем на 83%), больные с СД или АГ в анамнезе (на 61% и 47% соответственно). Как показывают расчеты, у больных с ИМ в анамнезе раннее назначение зофеноприла позволяет предотвратить 156 случаев смерти и тяжелой СН на 1000 леченых больных, у больных с СД в анамнезе – 93 случая и у больных с АГ – 61 случай.
Через 1 год общая смертность в группе больных, получавших 6–недельный курс лечения зофеноприлом, начиная с первых суток острого ИМ, оставалась на 29% ниже, чем в контрольной группе (рис. 3).
Наиболее значительное снижение 1–годичной смертности отмечено среди больных старше 70 лет (в среднем на 37%) и больных с АГ в анамнезе (на 39%). Расчеты показывают, что 6–недельная терапия зофеноприлом позволяет сохранить 41 жизнь на 1000 леченных больных за 1 год, что значительно больше у этой катигории пациентов, чем при отсроченном назначении ингибиторов АПФ больным с постинфарктной СН или систолической дисфункцией ЛЖ в исследованиях SAVE, AIRE, TRACE (табл. 3).
Снижение общей смертности за 1 год произошло, главным образом, за счет уменьшения случаев внезапной сердечной смерти (12,9% против 22,5%) и смерти от прогрессирующей СН (28,5% против 35,1%). Эффективность терапии ингибитором АПФ в значительной мере зависела от электрокардиографического типа ИМ. Так, 1–годичная смертность снизилась на 35% у больных, перенесших ИМ с формированием зубцов Q (p=0,005).
Таким образом, даже непродолжительная терапия ингибитором АПФ, начатая в первые сутки острого ИМ, обеспечивает стойкий клинический эффект, который сохраняется, по меньшей мере, в течение 1 года. Можно предположить, что благоприятный эффект ингибитора АПФ на выживаемость и риск развития застойной СН будет больше, если его назначать не в течение первых 6 недель после ИМ, а в течение более длительного времени. Ведь судя по результатам исследований SAVE, AIRE, TRACE, способность ингибиторов АПФ улучшать отдаленный прогноз жизни у больных, перенесших ИМ, возрастает по мере увеличения длительности терапии, по крайней мере, у больных с симптомами СН или систолической дисфункцией ЛЖ (табл. 3).
В рандомизированном исследовании SMILE–2 сравнивали эффективность и безопасность зофеноприла и лизиноприла у 1024 больных острым ИМ, которые получали тромболитическую терапию [24]. Терапию ингибиторами АПФ начинали в первые 12 часов острого ИМ после завершения тромболитической терапии и продолжали в течение 6 недель. Целевая доза зофеноприла составляла 60 мг/сут. и лизиноприла – 10 мг/сут.
Не было существенных различий между сравниваемыми группами больных в смертности, частоте развития тяжелой СН, реинфаркта или дисфункции почек, а также в средних значениях фракции выброса ЛЖ.
Частота серьезных побочных эффектов в сравниваемых группах практически не различалась, однако отменять зофеноприл приходилось реже, чем лизиноприл (16,5% против 19,0%). Тяжелая гипотония (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.), связанная с ингибитором АПФ, наблюдалась у больных, получавших зофеноприл, значительно реже, чем у больных, получавших лизиноприл (6,7% против 9,8%; р=0,048).
Эти данные дают основание предполагать, что зофеноприл является более безопасным для назначения в остром периоде ИМ, чем ингибитор АПФ длительного действия лизиноприл.
Таким образом, анализ результатов клинических исследований, выполненных в 90–е годы прошлого века, показывает, что отсроченное назначение ингибиторов АПФ безопасно и может улучшать отдаленный прогноз у больных с постинфарктной систолической дисфункцией ЛЖ с клиническими проявлениями СН или без них. При раннем начале терапия ингибиторами АПФ улучшается прогноз выживаемости и предотвращается развитие тяжелой СН у больных острым ИМ. Зофеноприл более безопасен, чем лизиноприл, при назначении в первые часы и дни острого ИМ и потому может считаться ингибитором АПФ первого ряда для лечения больных острым ИМ.
При раннем начале терапии ингибиторами АПФ (Зокардис) оказывает благоприятное влияние на течение и исходы острого ИМ даже в том случае, когда терапия продолжается всего 4–6 недель. Более длительная (или даже пожизненная) терапия ингибиторами АПФ может быть полезной у больных с застойной СН или высоким риском ее развития, например, у больных с передним ИМ, которые не получали тромболитической терапии, а также у больных с повторным ИМ, СД или АГ.
Учитывая обнадеживающие результаты 6–недельных исследований SMILE–1 и SMILE–2, было предпринято длительное исследование по изучению влияния зофеноприла на ишемические события – исследование SMILE–3 [25]. В рандомизированном исследовании SMILE–3 изучали способность зофеноприла предотвращать неблагоприятные сердечные события у 349 больных острым ИМ с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ больше 40%) после тромболитической терапии. Первичной комбинированной конечной точкой считали патологические изменения ЭКГ, смещение сегмента ST–Т при 48–часовом мониторировании ЭКГ, повторный ИМ и необходимость в операции по реваскуляризации миокарда в связи со стенокардией за 6 месяцев наблюдения.
Анализ полученных данных показал, что 6–месячная терапия зофеноприлом (30–60 мг/сут.) вызывает значительное уменьшение общего числа изучавшихся исходов (рис. 4).
Таким образом, в исследовании SMILE–3 получены бесспорные доказательства того, что высоколипофильный сульфгидрильный ингибитор АПФ зофеноприл (Зокардис) оказывает разнообразные антиишемические эффекты после острого ИМ у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ.
Итак, данные, полученные у больных острым ИМ в рамках научно–исследовательской программы SMILE, подтвердили результаты экспериментальных исследований о высокой кардиопротективной эффективности нового ингибитора АПФ зофеноприла (Зокардис). В основе кардиопротективных эффектов зофеноприла лежат его антиоксидантная активность, связанная с наличием сульфгидрильной группы, и способность подавлять активность АПФ не только в крови, но и в сердце и сосудистой стенке.

Литература
1. Borghi C., Ambrosioni E. The role of zofenopril in the treatment of cardiovascular diseases. – Milano, 2001.
2. Borghi C., Bacchelli S., Esposti D. D., Ambrosioni E. A review of the angiotensin converting enzyme inhibitor, zofenopril, in the treatment of cardiovascular diseases. – Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2004; 5 (9): 1965–1977.
3. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А., Скавронская Т. В., Маренич А. В., Колпакова Е. В. Зофеноприл – кардиопротективный ингибитор ангиотензин–превращающего фермента: клиническая фармакология и опыт применения при лечении артериальной гипертензии. – Российский кардиол. журнал, 2006; 1: 87–94.
4. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А., Першуков И. В., Батыралиев Т. А., Патарая С. А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в остром периоде инфаркта миокарда: место зофеноприла. – Кардиология, 2006; 5: 89–94.
5. Cushman D. W., Wang F. L., Fung W. C. et al. Comparisons in vitro, ex vivo, and in vivo of the the actions of seven structurally diverse inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE). – Brit. J. Clin. Pharmacol., 1989; 28 (suppl. 2): 115S–131S.
6. Cushman D. W., Wang F. L., Fung W. C. et al. Differentiation of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors by selective inhibition of ACE in physiologically important target organs. – Amer. J. Hypertension, 1989; 2 (4): 294–306.
7. Subissi A., Evangelista E., Giachetti A. Preclinical profile of zofenopril: An angiotensin converting enzyme inhibitor with pecular cardioprotective properties. – Cardiovascular Drug. Reviews, 1999; 17: 115–133.
8. Napoli C., Sica V., de Nigris F. et al. Sulfhydryl angiotensin–converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension. – Amer. Heart. J., 200; 148 e5 (pp. K1–K7).
9. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А., Батыралиев Т. А. Ингибиторы АПФ и АТ1–блокаторы в клинической практике. Часть третья. – Москва, 2004.
10. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Часть третья. – Москва, 2001.
11. Borghi C., Ambrosioni E. Zofenopril. Una rassegna sull’evidenza dei suoi effettti vantaggiosio nell’ipertensione e nell’infarto miocardico acuto (in Italian). –– Clin. Drug Invest., 2000; 2 (5): 371––384.
12. Malacco E., Giusti A., on behalf of the Zofenopril Study Group. Once–daily zofenopril provides 24–hour ambulatory blood pressures control in hypertensive patients aged under 65 years. – Amer. J. Hypertension, 1998; 11 (4 part 2): 70.
13. Malacco E., Castiglioni G., Corradi L. et al. Dose–response relationship of zofenopril in essential hypertension. – Clin. Drug Invest., 2002; 22 (1): 9–15.
14. Lacourciere Y., Provencher P. Comparative effects of zofenopril and hydrochlorthiazide on office and ambulatory blood pressures in mild to moderate essential hypertension. – Brit. J. Clin. Pharmacol., 1989; 2 (11): 861–864.
15. Giusti A., Bertolotti M., Llabres S. et al. Comparison of the efficacy of zofenopril or enalapril in patients with mild to moderate hypertension. – Amer. J. Hypertension, 1999; 12 (4 part 2): 28.
16. Giusti A., Bertolotti M., Clark W. I. C. et al. The efficacy and safety of zofenopril compared to amlodipine in patients with mild to moderate hypertension. – Amer. J. Hypertension, 1999; 12 (4 part 2): 140.
17. Meredith P.A. Role of through to peak efficacy in the evaluation of antihypertensive efficacy – J. Hypertension, 1998; 16 (suppl. 1): S59–S64.
18. Pfeffer M. A., Braunwald E., Moye L. A. et al. Effect of Captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trial. – New Engl. J. Med., 1992; 327 (10): 669–677.
19. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) study investigators. The effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. – Lancet, 1994; 342: 821–828.
20. Kober L., Torp–Pedersen C., Carlsen J. E. et al. A clinical trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. – New Engl. J. Med., 1995; 333: 1670–1676.
21. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B., et al. for the Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation (SMILE) study investigators. The effect of the angiotension–converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. – Engl. J. Med., 1995; 332: 80–85.
22. Borghi C., Bacchelli S., Esposti D. D., et al., on behalf of the SMILE study investigators. Effects of the administration of an angiotensin–converting enzyme inhibitor during the acute myocardial infarction in patients with arterial hypertension. – Amer. J. Hypertension, 1999; 12: 665–672.
23. Borghi C., Bacchelli S., Esposti D. D., et al., on behalf of the SMILE study investigators. Effects of the early ACE inhibition in diabetic nonthrombolyzed patients with anterior acute myocardial infarction. – Diabetes Care, 2003; 26: 1862–1868.
24. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the SMILE–2 working party. Double–blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation–2 (SMILE–2) study. – Amer. Heart J., 2003; 145 (1): 80––87.
25. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the SMILE–3 working party. Effects of zofenopril on ischemia following myocardial infarction: the SMILE–3 study. – AHA Scientific Session–2003; abstract 3129.