Впервые сомнения в правильности такой трактовки появились после неудачных попыток применения мощных положительных инотропных средств (см. статью С.Н.Терещенко в этом номере журнала), которые, несмотря на улучшение сократимости, при длительном лечении увеличивали смертность больных с ХСН. Для объяснения этих фактов потребовалось посмотреть на патофизиологические особенности ХСН под новым углом зрения. Рассмотрим ситуацию на примере. Если сравнить сердце больного с ХСН с усталой лошадью, везущей в гору тележку с грузом, то положительные инотропные средства сравнимы с хлыстом, которым возница подгоняет лошадь. Однако, с позиций здравого смысла, невозможно подгонять лошадь беспрерывно, так как все запасы ее сил в конечном итоге будут исчерпаны и она упадет замертво. И наоборот, если распрячь лошадь, дать ей отдохнуть, покормить, то, восстановив силы, она успешно сможет выполнить необходимую работу. Как гласит известная поговорка: тише едешь - дальше будешь. Иными словами, к началу 90-х годов стало возможным вполне логично обосновать, что применение препаратов с умеренным отрицательным инотропным действием может быть не противопоказано больным с декомпенсацией сердечной деятельности. Это направление поучило название - "новой концепции в лечении ХСН" [1].
Метаанализ 17 небольших плацебо-контролируемых исследований с разными b-блокаторами у больных с ХСН доказал правильность такого предположения. Снижение сердечного выброса происходило, как правило, лишь в первые дни (недели) лечения, затем фракция выброса (ФВ) начинала даже увеличиваться. Данные по 1902 больным свидетельствовали о среднем снижении частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 11 уд/мин и увеличении ФВ на 6% (с 24 до 30%) при длительном лечении b-блокаторами больных с декомпенсацией. При этом лишь у 15% пациентов препараты были отменены из-за побочных реакций [2].
Таким образом, было снято главное препятствие к попыткам использования отрицательных инотропных средств (прежде всего b-адреноблокаторов) в лечении ХСН.
С другой стороны, основным направлением в лечении декомпенсации к 90-м годам стало применение нейрогормональных модуляторов, прежде всего ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов (ИАПФ), блокирующих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Но если посмотреть на функционирование основных нейрогормональных систем организма при ХСН, то очевидна связь между РААС и симпатико-адреналовой системой (САС) организма.
Взаимодействие САС и РАС при ХСН
Как видно из рисунка, основной эффектор РААС ангиотензин II , действуя на первый тип пресинаптических рецепторов, стимулирует повышенное образование норадреналина (НА), являющегося главным эффектором САС. В свою очередь, НА через стимуляцию b-рецепторов усиливает синтез ренина. Так замыкается порочный круг взаимной активации РААС и САС. Естественно возникает вопрос: если блокада АПФ, разрывающая этот порочный круг, хороша для лечения ХСН, почему не будет столь же разумной попытка разрыва этого порочного круга на уровне b-рецепторов?
Активация САС - это один из основных ранних компенсаторных механизмов при снижении сердечного выброса и начале развития сердечной недостаточности. Однако при ХСН имеет место длительная хроническая гиперактивация САС, которая из компенсаторной реакции превращается в фактор патогенный, способствующий прогрессированию и усугублению течения ХСН. Еще в 1984 г. была показана прямая связь между повышенным уровнем НА плазмы и смертностью больных с ХСН [3]. Исследования последних лет позволили суммировать негативное воздействие гиперактивации САС при ХСН:
1. Дисфункция и гибель кардиомиоцитов (путем некроза и апоптоза)
2. Ухудшение гемодинамики
3. Снижение плотности и аффинности b-адренорецепторов
4. Хроническая тахикардия
5. Гипертрофия миокарда
6. Провокация ишемии миокарда (за счет тахикардии, гипертрофии миокарда и вазоконстрикции)
7. Провокация аритмий
Исходя из изложенного, становится понятным, что теоретически имеется множество точек приложения действия b-адреноблокаторов при ХСН. Однако, как известно, только практика может быть критерием истины. Следовательно, необходимо проанализировать результаты клинических исследований с b-адреноблокаторами у больных с ХСН.
Впервые попытка применения b-блокаторов для лечения больных с дилатационной кардиомиопатией была сделана еще в середине 70-х годов группой исследователей в Швеции. Эти же авторы впервые опубликовали результаты неконтролируемых исследований, показавшие, что применение b-адреноблокаторов ассоциируется не только с уменьшением симптоматики, но и с лучшей выживаемостью больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) и ХСН [4].
Однако в 80-е годы эти данные воспринимались как курьез. Несмотря на положительные результаты применения b-блокаторов у больных после инфаркта миокарда, полученные в многоцентровых двойных слепых, рандомизированных исследованиях с разными препаратами этой группы (метопрололом, тимололом, соталолом и пропранололом), ХСН продолжали считать противопоказанием к их применению.
И только в 90-е годы был проведен ряд специальных исследований, включивший тысячи больных, позволивших окончательно ответить на вопрос о целесообразности и безопасности применения b-адреноблокаторов в лечении ХСН.
В первое из таких исследований, проводившееся в шведском городе Гетеборге, было включено 383 больных с ДКМП и ХСН, получавших метопролол в сравнении с плацебо на фоне стандартной терапии ИАПФ, мочегонными и, при необходимости, сердечными гликозидами [5]. Авторы назвали отчет о результатах этого исследования: " Положительное действие b-блокаторов при ДКМП" и сообщили о значительном (на 34%), хотя и недостоверном снижении "конечных точек", включивших случаи смерти или пересадки сердца. Однако этот эффект был достигнут за счет значительного снижения частоты пересадок, в то время как смертность в группе метопролола оказалась даже чуть выше (23 случая против 19).
Результаты исследования CIBIS, в котором анализировалась эффективность другого кардиоселективного b-адреноблокатора бисопролола у 641 больного с ХСН, оказались более значимыми и многообещающими. Показатель смертности, хотя и недостоверно, но снизился на 20%, а заболеваемость и госпитализация в связи с обострением ХСН уменьшились достоверно на 28%. Однако анализ показал, что достоверно благоприятный эффект b-адреноблокатора бисопролола был отмечен у больных с неишемической этиологией ХСН, ЧСС > 80 уд/мин и наиболее тяжелой (IV функциональный класс - ФК) декомпенсацией, в то время как у больных с постинфарктным кардиосклерозом эффективности препарата практически не было [6].
И, наконец, завершенные в 1996 г. два исследования с применением современного не кардиоселективного b-блокатора карведилола, обладающего дополнительно свойствами a-блокатора, вазодилататора и антиоксиданта, оказались удачными [7]. В Американской программе (1094 больных) по изучению карведилола впервые была продемонстрирована способность b-блокатора достоверно уменьшать риск смерти больных с декомпенсацией (на 65%) и частоту госпитализаций (на 38%). Эффективность карведилола у больных с умеренной ХСН была подтверждена в Австралийско-Новозеландском исследовании (415 больных), показавшем снижение риска смерти больных на 28% (р = 0,034). Причем, как и в исследовании CIBIS, эффективность препарата была более выражена у пациентов с тахикардией (ЧСС > 82 уд/мин) и низкой фракцией выброса (ФВ < 23%). Однако в отличие от предыдущего исследования положительное действие карведилола сохранялось и при ишемической этиологии ХСН и у больных с ДКМП.
После этого в 1997 г. карведилол был официально зарегистрирован в качестве четвертого препарата ("сверху" на ИАПФ, мочегонные и сердечные гликозиды) для терапии умеренной (I - II ФК) ХСН. Но это еще не являлось признанием идеи лечения b-адреноблокаторами больных с ХСН.
Во-первых, неубедительные результаты с кардиоселективными b-блокаторами не позволяли распространить итоги исследований с карведилолом на всю группу b-адреноблокаторов.
Во-вторых, сам карведилол обладает многими дополнительными свойствами, позволяющими считать его комплексным нейрогормональным модулятором со сложным механизмом действия, который включает как один компонент блокаду b1- и b2-рецепторов.
В-третьих, отсутствовало достаточное количество данных о способности карведилола улучшать прогноз больных с выраженной (III - IV ФК) ХСН.
Особое внимание было обращено на различия в действии некардиоселективных, "классических" препаратов, блокирующих и b1- и b2-рецепторы, и так называемых кардиоселективных препаратов, действующих преимущественно на b1-рецепторы. Понятие кардиоселективности на самом деле очень условно, так как все b-блокаторы в какой-то степени воздействуют на оба типа рецепторов. В норме у здоровых людей в миокарде существенно преобладают (80 - 85%) b1-рецепторы, поэтому препараты, преимущественно влияющие на этот тип рецепторов, и получили условное название "кардиоселективные". За счет относительно слабого действия на b2-рецепторы в легких, периферических сосудах и других органах такие препараты вызывают меньше побочных реакций. Однако при ХСН ситуация существенно меняется, так как количество b1-рецепторов в миокарде декомпенсированных больных снижается, а b2-практически не изменяется. В итоге соотношение между b1 и b2 становится 60:40, а при тяжелой ХСН и менее. Поэтому при ХСН слабое влияние на b2-рецепторы определяет не только и не столько малое количество побочных реакций, сколько меньшую выраженность клинических эффектов. Можно суммировать возможные преимущества "классических" блокаторов b1- и b2-рецепторов в лечении декомпенсированных больных:
1) не происходит чрезмерного увеличения плотности b-рецепторов;
2) уменьшается синтез НА в миокарде (преимущественно за счет блокады пресинаптических b2-рецепторов);
3) при длительном лечении достоверно снижается уровень НА;
4) более существенно растет толерантность к физическим нагрузкам при большей экономичности выполнения работы.
Поэтому наибольшее внимание уделялось неселективным b-адреноблокаторам нового поколения с дополнительными механизмами действия. Считалось, что такие эффекты карведилола, как вазодилатация и антиоксидантная активность еще больше повышают его действенность у больных с ХСН. Очень выгодным оказалось и использование соталола, обладающего помимо b-блокады и свойствами антиаритмика III класса [8].
Предположения о том, что и кардиоселективные препараты могут быть эффективными в лечении ХСН, уже высказывались нами ранее [9] и получили подтверждение при оценке длительности дожития пациентов с ХСН в зависимости от типа проводимого лечения [10]. Однако необходимо было подтверждение этих гипотез результатами крупного многоцентрового исследования.
И, наконец, 1998 г. стал во многом знаменательным и переломным в отношении использования b-адреноблокаторов в лечении больных с сердечной недостаточностью, так как было закончено исследование СIBIS - II, включившее 2647 больных с выраженной ХСН (III - IV ФК). На фоне стабильного лечения ИАПФ, мочегонными и, при необходимости, сердечными гликозидами, был назначен один из наиболее высоко селективных b1-блокаторов бисопролол в сравнении с плацебо. Итоги этого исследования полностью доказали правильность идеи блокады b-рецепторов для лечения ХСН. Лечение бисопрололом ассоциировалось со снижением риска смерти больных на 32%, причем риск внезапной смерти уменьшался на 45%. Достоверно снизилось и общее число госпитализаций (на 15%) и число госпитализаций в связи с обострением ХСН (на 30%). Эффект препарата прослеживался во всех подгруппах больных и, что очень важно, был даже более выраженным у пациентов с ишемической этиологией, чем у больных c ДКМП.
Таким образом, с конца 1998 г. b-адреноблокаторы стали одним из основных средств (наряду в ИАПФ, мочегонными и гликозидами) лечения ХСН. Конечно, как и в случае с сердечными гликозидами, нужно соблюдать известную осторожность и не назначать b-блокаторы всем подряд декомпенсированным пациентам. Исследование CIBIS - II подтвердило предыдущие наблюдения, показавшие, что около 15% пациентов с ХСН не переносят лечение b-блокаторами. Естественно, невозможно или затруднено их применение у больных с выраженной легочной патологией, облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей и с другими противопоказаниями к назначению препаратов данной группы. Однако в остальных случаях неназначение b-адреноблокаторов декомпенсированным больным не имеет оправданий, так как врач сознательно уменьшает шансы своего пациента на лучшее течение заболевания и продление его жизни. Для того чтобы минимизировать возможные осложнения терапии, следует придерживаться следующих правил:
1. Лечение должно начинаться с малых доз (1/8 средней терапевтической) с медленным титрованием дозировок (удвоение доз не ранее чем через 2 - 3 нед при отсутствии противопоказаний) оптимальных. Этот процесс может растягиваться на месяцы (в исследовании CIBIS - II постепенное повышение дозы бисопролола с 1,25 до 10 мг производили в течение 6 мес).
2. Наиболее вероятен положительный эффект у больных с тяжелой ХСН (III - IV ФК), низкой ФВ (< 30%) и тахикардией (> 80 уд/мин).
3. При сопутствующих желудочковых нарушениях сердечного ритма обычно более эффективны некардиоселективные b-адреноблокаторы, особенно соталол с его дополнительными свойствами антиаритмика.
4. У больных с умеренной ХСН при отсутствии противопоказаний можно предпочесть назначение карведилола, обладающего дополнительно к блокаде b1- и b2-рецепторов целым комплексом свойств (вазодилатация, a-блокада, антиоксидантные эффекты).
5. Назначение b-адреноблокаторов должно осуществляться "сверху" (дополнительно) к лечению ИАПФ, мочегонными и, при необходимости, гликозидами.
Соблюдение данных правил позволит избежать возможных осложнений, особенно в первые дни и недели терапии, и позволит максимально эффективно использовать b-адреноблокаторы в качестве нового эффективного пути лечения ХСН.
Литература:
1. Bristow MR, Gilbert EM. Improvement of cardiac myocyte function by biological effects of medical therapy: a new concept in the treatment of heart failure. Eur Heart J 1995;16(suppl.F):20-31.
2. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности: инотропная стимуляция или разгрузка сердца. (Сообщение 3). // Кардиология. - 1995. - № 12. - С. 4-12.
3. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with congestive heart failure. New Engl J Med 1984;311:819-23.
4. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, et al. Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy during treatment with beta-receptor blockade. Lancet 1979;1:1374-6.
5. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. for the Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDS) Trial Study Group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993;342:1441-6.
6. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blocade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1995;345:1756-63.
7. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349-55.
8. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Сангонова Д.Ф., Агеев ФТ. Сравнительное исследование длительного применения соталола, метопролола и амиодарона у больных с тяжелой сердечной недостаточностью. // Кардиология. - 1996. - № 12. - С. 23-29.
9. Мареев В.Ю., Гхани Первез, Лопатин Ю.М. и соавт. Отрицательные инотропные средства как один из путей лечения сердечной недостаточности. Сравнительная эффективность метопролола и дилтиазема. // Кардиология. - 1994. - № 6. - С. 99-105.
10. Беленков Ю.Н.,Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. (Данные 20-летнего наблюдения). // Москва. Инсайт., 1997. - 77 с.
