b-блокаторы в лечении артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом: противопоказание или препараты выбора?

Сахарный диабет (СД) является одним из главных независимых факторов риска сердечно–сосудистой заболеваемости. Как известно, большинство пациентов с СД умирают от сердечно–сосудистых осложнений, частота которых резко увеличивается у данной категории пациентов. Так, эти больные в 4 раза чаще страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), чем пациенты без диабета того же возраста, и в 2–3 раза больше подвержены инсультам. В настоящее время наблюдается увеличение заболеваемости сахарным диабетом (СД), вызванное в основном увеличением диабета 2 типа, что связано со старением населения, высокой распространенностью ожирения и малоподвижного образа жизни.

У больных с СД в два раза чаще, чем в остальной популяции, выявляют артериальную гипертонию (АГ). При этом установлено, что как для мужчин, так и для женщин риск развития АГ тесно связан с исходным уровнем гликемии. Вероятность развития АГ в течение последующих 3–8 лет повышена на 25–40% у пациентов с уровнем гликемии 10–13 ммоль/л на 90–й минуте теста на толерантность к глюкозе в сравнении с теми, у кого этот показатель составлял 5,8 ммоль/л. АГ при СД увеличивает риск не только макрососудистых (ИБС, сердечная недостаточность, инсульт), но и микрососудистых (диабетическая ретинопатия, нефропатия) осложнений. Через 9 лет после постановки диагноза у каждого 5–го пациента с СД 2 типа развиваются макрососудистые осложнения и у каждого 10-го – микрососудистые. Более половины больных с СД умирают от сердечно–сосудистых заболеваний. АГ значительно увеличивает и без того повышенный риск заболеваемости и смертности у больных с СД 2 типа. Так, у пациентов с АГ и СД 2 типа общая смертность в 4–7 раз выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (АД) и без СД.

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что уровень АД более строго коррелирует с частотой макрососудистых осложнений, чем повышенный уровень глюкозы крови. Кроме того, полезные эффекты гипотензивной терапии у пациентов без СД распространяются и на популяцию больных с СД. Но до опубликования результатов многоцентрового исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) это было подтверждено не на проспективном рандомизированном исследовании, а лишь на ретроспективном анализе подгрупп больных с СД в крупных рандомизированных исследованиях.

В широко известном многоцентровом исследовании Hypertention Optimal Treatment (HOT) среди 19000 больных АГ было 1500 лиц с СД. Пациентам назначали блокатор кальциевых каналов фелодипин в качестве базовой терапии с добавлением (при необходимости) b–блокаторов, диуретиков или ингибиторов АПФ. На основании достижения целевого (после лечения) уровня диастолического АД пациенты были рандомизированы на три группы: АД <90 мм рт.ст., <85 мм рт.ст., <80 мм рт.ст.. При исследовании популяции в целом были получены небольшие различия в смертности и сердечно–сосудистых осложнениях между тремя группами с разным диастолическим АД, возможно, из–за небольшой разницы АД между группами. Однако среди лиц с СД тот же анализ продемострировал значимость поддержания низкого уровня диастолического АД. Так, в группе с конечным диастолическим АД <80 мм рт.ст. число сердечно–сосудистых осложнений было в два раза меньше, чем в группе с конечным диастолическим АД <90 мм рт.ст.

В плацебо–контролируемом исследовании Systolic Hypertention in the Elderly Program (SHEP) участвовало около 4800 пожилых (средний возраст 70 лет) больных с изолированной систолической АГ, в том числе почти 600 пациентов с СД 2 типа. Пятилетний риск развития сердечно–сосудистых осложнений уменьшался на 34% в группе активной гипотензивной терапии, по сравнению с плацебо, как для пациентов с СД (95%, доверительный интервал 6–54%), так и без диабета (95%, доверительный интервал 21–45%). Если учесть тот факт, что при СД повышен исходный уровень риска сердечно–сосудистых осложнений, то абсолютное снижение риска при активной терапии у больных СД в два раза выше, чем у остальных пациентов.

Следовательно, ретроспективный анализ позволил предположить, что у больных АГ и СД преимущества гипотензивной терапии более значимы в плане снижения риска сердечно–сосудистых осложнений, чем у пациентов без СД, при этом чем строже контроль АД, тем больше польза.

Это предположение подвергалось специальной проверке в исследовании UKPDS на 5000 пациентах, в котором изучалось влияние тщательного контроля за уровнем глюкозы крови на частоту осложнений СД. Было показано, что контроль за уровнем глюкозы с применением препаратов сульфонилмочевины или инсулина уменьшают риск микрососудистых, но не макрососудистых осложнений. Другой, не менее важной целью UKPDS было изучение влияния на риск развития осложнений другого значимого показателя – контроля АД.

Для исследования влияния контроля АД на осложнения СД было включено 1148 пациентов с СД 2 типа. Средние цифры АД в начале исследования были 160/94 мм рт.ст. При рандомизации у 758 пациентов необходимо было достигнуть АД <150/85 мм рт.ст. («строгий контроль АД», первая группа). Из них 358 в качестве основного препарата получали b–блокатор атенолол (50–100 мг/сут), 400 человек – ингибитор АПФ каптоприл (50–100 мг/сут). Остальные 390 пациентов составили вторую группу – необходимо было поддерживать АД на уровне ниже <180/105 мм рт.ст. без использования ингибиторов АПФ и b–блокаторов. При необходимости (в случае, когда целевые уровни АД не были достигнуты даже при назначении максимальных доз атенолола и каптоприла) пациентам первой группы назначали дополнительные препараты. В группе с менее строгим контролем АД эти дополнительные препараты назначали в качестве начальной гипотензивной терапии. Это фуросемид 20 мг/сут (максимально 40 мг 2 раза в день), пролонгированный нифедипин 10 мг 2 раза в день (максимально 40 мг), метилдопа 250 мг дважды в день (макс. 500 мг) и празозин 1 мг 3 раза в день (макс. 5 мг).

Первичными конечными точками исследования являлись любые клинические исходы, связанные с диабетом (внезапная смерть, смерть от гипо– или гипергликемии, инфаркты миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, инсульт, почечная недостаточность, ампутация, кровоизлияние в хрусталик, отслойка сетчатки, слепота, экстракция глаза или катаракты); смерть, связанная с диабетом (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть, сосудистые заболевания, почечные заболевания, гипо– или гипергликемия); смерть от всех причин.

Вторичные конечные точки включали инфаркт миокарда, инсульт, ампутацию или смерть от заболевания периферических сосудов и микроваскулярные осложнения (ретинопатия, требующая фотокоагуляции, кровоизлияние в хрусталик или почечная недостаточность).

В UKPDS достигнуты намеченные в начале исследования цифры АД. Через 9 лет среднее АД составляло 144/82 мм рт.ст. в группе тщательного контроля АД и 154/87 мм рт.ст. в группе менее строго контроля АД. В течение этих 9 лет примерно каждому третьему пациенту из первой группы потребовалось назначение трех или более гипотензивных препаратов, по сравнению с 11% пациентов другой группы. Только каждый третий пациент из группы тщательного контроля за АД находился на монотерапии.

Анализ результатов исследования выявил, что по сравнению со второй группой в группе тщательного контроля АД значительно и достоверно снизился риск любых клинических осложнений, связанных с диабетом, на 24%; смерти, связанной с диабетом, на 32%; инсульта на 44%, микрососудистых осложнений на 37%, отслойки сетчатки на 34%, снижения остроты зрения на 47%.

Одним из наиболее важных результатов этого исследования является то, что тщательный контроль за АД у больных с СД и АГ по крайней мере столь же важен, как и контроль за уровнем глюкозы. Так, количество макрососудистых осложнений возрастало на 15% при повышении АД на 10 мм рт.ст. по сравнению с повышением на 11% при увеличении уровня гликозилированного гемоглобина на 1%.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что тщательный контроль АД с использованием b–блокаторов или ингибиторов АПФ у больных с АГ и СД 2 типа ощутимо снижает риск смерти и осложнений, связанных с СД.

В исследовании UKPDS также было обнаружено, что тщательный контроль АД выгоден экономически. Хотя стоимость гипотензивных препаратов для группы строгого контроля АД была в два раза выше, чем для группы контроля, она полностью нивелировалась экономией денежных средств, затраченных на лечение осложнений СД.

Таким образом, учитывая результаты ряда крупных многоцентровых исследований, современные рекомендации указывают, что у больных СД лечение АГ должно быть приоритетным. Кроме того, исследователи считают, что необходимым для этих больных уровнем АД является 130/85 мм рт.ст.

Важной находкой исследования UKPDS стало то, что b₁–селективный блокатор атенолол и ингибитор АПФ каптоприл были одинаково эффективными как для достижения гипотензивного эффекта, так и для снижения риска диабетических осложнений. Так, атенолол снижал АД в среднем до уровня 143/81 мм рт.ст., а каптоприл – до 144/83 мм рт.ст. При этом оба препарата были одинаково эффективными в снижении риска фатальных и нефатальных осложнений диабета, смерти, связанной с диабетом, сердечной недостаточности и прогрессирования ретинопатии.

Другими словами, отсутствовали значимые различия в степени снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений на фоне терапии, основанной на ингибиторах АПФ либо основанной на b–блокаторах. В настоящее время ингибиторы АПФ считают препаратами первого ряда выбора для лечения пациентов с СД и АГ, поскольку они метаболически нейтральны и обладают ренопротективным эффектом. Напротив, считалось, что b–блокаторы, с учетом их некоторых потенциально неблагоприятных метаболических влияний, являются противопоказанными при диабете. Результаты исследования UKPDS поставили эту точку зрения под большое сомнение.

В то же время, исходя из данных ряда исследований, назначение b–блокаторов больным с СД и АГ имеет патогенетическое обоснование. Так, К. Watanabe и соавт. продемонстрировали прямую тесную и сильную корреляционную взаимосвязь между инсулинорезистентностью и симпатической активностью.

Однако долгое время считалось, что b–блокаторы противопоказаны больным с СД. Основными положениями для резкого ограничения использования этой группы препаратов считали то, что b–блокаторы оказывают негативное влияние на гликемический контроль, увеличивают риск гипогликемии и маскируют ее проявления, замедляют восстановление уровня глюкозы после гипогликемии, а также негативно влияют на липидный профиль крови.

Безусловно, указанные нежелательные явления характерны для неселективных b–блокаторов (пропраналол), в то время как селективные b–блокаторы лишены данных побочных эффектов. Именно селективность b–блокаторов в отношении b₁–адренорецепторов определяет низкую частоту побочных эффектов препаратов этой группы. К селективным b–блокаторам относятся, в частности, бисопролол, бетаксолол, атенолол и метопролол. Как видно из рисунка 1, выраженной кардиоселективностью обладает бисопролол (Конкор). Конкор благодаря своим липофильным свойствам быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Из–за длительного периода полувыведения (10–12 часов) Конкор применяют один раз в сутки.

 

Рис. 1. Селективность некоторых b-блокаторов

Следовательно, селективные b–блокаторы, такие как бисопролол (Конкор) и атенолол, эффективны и безопасны при диабете.

Имеются и другие доказательства пользы назначения селективных b–блокаторов при СД. Многоцентровое исследование Bezafibrate Infarction Prevention Study (BIP) включало 2723 пациентов с CД 2 типа, из них 911 получали b–блокаторы. В течение 3 лет среди пациентов, получавших b–блокаторы, общая смертность уменьшилась на 44%, а смертность от сердечно–сосудистых заболеваний на 42%. Мультивариантный анализ показал, что b–блокаторы вносят независимый значительный вклад в улучшении выживаемости больных СД.

На фоне приема b–блокаторов выявлено высокодостоверное снижение летальности пациентов с СД – на 36% по сравнению с больными диабетом, не получавшим b–блокаторы (рис. 2).

 

Рис. 2. Снижение смертности у больных с сахарным диабетом на фоне применения b-блокаторов

Полагали также, что b–блокаторы увеличивают инсулинорезистентность (что связано с уменьшением секреции инсулина, опосредуемой через b₂–рецепторы) и уменьшают периферический инсулин–зависимый захват глюкозы. Однако селективные b₁–блокаторы не оказывают клинически значимого влияния на обмен глюкозы.

В выборке из 2723 пациентов с СД и ИБС в Bezafibrate Infarction Prevention Study [16] больные, получавшие b–блокаторы, имели меньшую концентрацию глюкозы натощак при одинаковой гипогликемической терапии и меньшую смертность, чем пациенты, не принимавшие b–блокаторов. В исследовании UKPDS через 9 лет не было обнаружено разницы в уровне гликозилированного гемоглобина среди пациентов, принимавших каптоприл и атенолол. Селективный b₁–блокатор бисопролол (Конкор) не оказывал негативных эффектов ни на чувствительность к инсулину, ни на метаболизм глюкозы.

Ранее считалось, что b–блокаторы увеличивают риск гипогликемии. Исследование на более чем 13000 пожилых пациентах с АГ не обнаружило статистически значимого изменения риска гипогликемии при использовании инсулина или сульфонилмочевины с любым классом гипотензивных препаратов по сравнению с пациентами, не получавшими гипотензивной терапии. Кроме того, риск серьезной гипогликемии среди пациентов, принимавших b–блокаторы, был ниже, чем среди других классов гипотензивных препаратов. Через 9 лет в исследовании UKPDS не обнаружено различий в числе или выраженности эпизодов гипогликемии между группами, получавшими атенолол и каптоприл. Влияние высокоселективного b–блокатора бисопролола (Конкора) на уровень глюкозы крови у больных с сопутствующим СД 2 типа изучено, в частности, H.U. Janka и соавт. После 2–х недель терапии бисопрололом (Конкором) оценивалась концентрация глюкозы крови спустя 2 часа после приема препарата или плацебо, при этом достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо не выявлено (рис. 3). Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что на фоне лечения бисопрололом (Конкором) у больных с сахарным диабетом не наблюдается гипогликемии и не требуется коррекции дозы пероральных антидиабетических средств.

 

Рис. 3. Влияние b-блокатора Конкора на углеводный обмен у больных с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа

Распространенной причиной отказа от назначения b–блокаторов пациентам с СД является мнение, что они могут маскировать симптомы гипогликемии. В самом деле, существуют некоторые клинические подтверждения этого факта. Однако ряд исследований на пациентах с СД не выявили уменьшения выраженности симптомов гипогликемии при применении бисопролола, метопролола, пропранолола и атенолола.

Неселективные b–блокаторы могут замедлить возврат от вызванного инсулином понижения уровня глюкозы крови к норме и повысить АД в этот период [36,37]. В отличие от них низкие дозы селективных b₁–блокаторов не влияют на время возврата уровня глюкозы крови к норме у больных с СД, получающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты.

При CД часто встречается дислипидемия, и есть мнение, что она может усиливаться при назначении b–блокаторов. Неселективные b–блокаторы действительно повышают уровень липопротеидов очень низкой плотности и уменьшают концентрацию липопротеидов высокой плотности. Однако эти изменения выражены незначительно или полностью отсутствуют при применении селективных b–блокаторов. Литературные данные свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния на липидный спектр высокоселективного b–блокатора бисопролола у пациентов, принимающих бисопролол в течение длительного времени.

Таким образом, мнение о том, что СД является абсолютным противопоказанием для назначения с гипотензивной целью любых препаратов из класса b–блокаторов не нашло подтверждения с позиций доказательной медицины. Применение селективных b₁–блокаторов позволяет снизить частоту сердечно–сосудистых осложнений и смертность у больных с АГ и СД, при этом практически отсутствуют нежелательные влияния этих препаратов на углеводный и липидный обмены.

 

Литература:

1. Kristianson K. et al. J.Hypertens. 1995;13:581–586.

2. Watanabe K. et al. J.Hypertens. 1999;11:1161–1168.