Комбинированная терапия в настоящее время рассматривается как основной подход в лечении пациентов с артериальной гипертонией (АГ). Считается, что у половины больных АГ целевые уровни АД недостижимы в условиях монотерапии, особенно у больных с выраженным повышением АД (160/100 мм рт. ст. и выше), а также с сопутствующей сердечно-сосудистой или почечной патологией, сахарным диабетом (СД), субклиническим поражением органов-мишеней, у которых могут быть выбраны более низкие целевые уровни АД. Возможность выбора более низких целевых значений требует индивидуального подхода и тщательной оценки переносимости терапии, однако может быть оправданной у значительной части больных АГ. Так, в недавно завершившемся исследовании SPRINT было показано, что при выборе более низких целевых значений АД (систолическое АД (САД) <120 мм рт. ст.) у больных АГ, не страдавших СД, но имевших высокий риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) (легкая и умеренная ХПН, возраст >75 лет или 10-летний риск ССО ≥15% по Фрамингемской шкале) удается добиться дополнительного снижения риска ССО на 25%. В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (SHEP, SCOPE, HOT, ALLHAT, INVEST, LIFE, STOP) было продемонстрировано, что для достижения целевых значений АД и уменьшения нагрузки на органы-мишени 45–93% пациентов требуется гипотензивная терапия с включением 2 и более препаратов. В упомянутом исследовании SPRINT среднее число гипотензивных препаратов, получаемых больным, составило 1,8 в группе стандартных целевых уровней (САД 135–139 мм рт. ст.) и 2,8 – в группе интенсивного снижения АД (целевое САД <120 мм рт. ст.). Широкое использование комбинированной терапии, в т. ч. в форме полно- и низкодозовых фиксированных комбинаций, поддерживается действующими российскими и европейскими рекомендациями по АГ. У больных высокого риска комбинированная гипотензивная терапия рекомендована в качестве стартовой.
Необходимо отметить, что даже в амбулаторной практике большинство больных АГ могут быть отнесены к категориям высокого и очень высокого риска. Так, в обсервационном исследовании CONTROLRISK, проведенном на европейской популяции больных, высокий и очень высокий риск ССО был отмечен у 60,3% больных АГ, наблюдаемых врачами общей практики, и у 75,1% – наблюдаемых кардиологами (Barrios et al., 2007).
Выбор той или иной комбинации гипотензивных препаратов нередко может представлять определенные затруднения для практического врача, особенно при отсутствии у больного однозначных показаний к назначению конкретного препарата (например, перенесенный инфаркт миокарда для бета-блокаторов (ББ), СД для ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II, беременность для метилдопы и т. п.). В то же время результаты крупных сравнительных исследований комбинированной терапии АГ позволяют увереннее ориентироваться среди многочисленных комбинаций гипотензивных препаратов.
В широко известном исследовании ASCOT-BPLA у больных АГ с факторами риска применение комбинации ингибитора АПФ периндоприла и блокатора кальциевых каналов (БКК) амлодипина привело к снижению риска ССО на 16% по сравнению с комбинацией ББ атенолола и тиазидного диуретика (ТД) бендрофлуметиазида. При этом необходимо заметить, что изначально данное исследование имело целью сравнить эффективность терапевтических стратегий, основанных на «старых» (ББ и ТД) и «новых» (БКК и ингибиторы АПФ) гипотензивных препаратах. По итогам исследования комбинированную гипотензивную терапию получали 78% больных.
В исследовании ACCOMPLISH, которое на сегодняшний день является единственным исследованием с прямым сравнением 2 комбинаций гипотензивных препаратов у всех пациентов, включенных в исследование, было продемонстрировано преимущество комбинации ингибитора АПФ с БКК над комбинацией ингибитора АПФ с ТД. Исследование было остановлено досрочно, когда стало очевидным преимущество комбинации БКК амлодипина и ингибитора АПФ беназеприла над комбинацией беназеприла и ТД гидрохлоротиазида (ГХТЗ) (рис. 1). В исследование было включено более 11 тыс. больных АГ с высоким риском ССО. 46% больных страдали ИБС, 60% – СД, 13% перенесли нарушения мозгового кровообращения. На момент включения в исследование 97% больных получали гипотензивную терапию, исходный уровень АД составлял 145/80 мм рт. ст. Важно отметить, что на момент окончания исследования разница по уровню АД между группами сравнения была минимальной (0,9/1,1 мм рт. ст.), что не позволяет объяснить наблюдаемую разницу в частоте клинических исходов различиями в достигнутом уровне АД и является важным аргументом в пользу выбора комбинации ингибитора АПФ с БКК в качестве базовой терапии у больных АГ высокого риска. В исследовании ASCOT средняя разница АД между группами составляла 2,7/1,9 мм рт. ст. в пользу комбинации ингибитора АПФ и БКК. Это может частично объяснять наблюдаемые различия в частоте ССО, однако свидетельствует и о более надежном контроле АД при выборе комбинации ингибитора АПФ и БКК, что особенно важно для больных с высоким риском ССО. Последующий анализ результатов исследования ASCOT показал, что даже с учетом различий в уровне АД между группами больных в группе БКК и ингибитора АПФ частота ССО была на 13% ниже (р<0,014), а ОНМК – на 17% ниже (р<0,018), чем в группе ББ и ТД.
Возможной причиной очевидного лидерства комбинации БКК и ингибитора АПФ, помимо их высокой антигипертензивной эффективности, может быть широкая распространенность факторов риска и ассоциированных клинических состояний, при которых тот или иной компонент комбинации демонстрирует наибольшую эффективность «за пределами» стабилизации АД. У больных с нарушениями углеводного обмена, метаболическим синдромом применение ингибиторов АПФ более предпочтительно по сравнению с ББ и ТД. В исследовании STAR у больных АГ с нарушенной толерантностью к глюкозе комбинация трандолаприла с верапамилом замедленного высвобождения одинаково эффективно снижала АД по сравнению с комбинацией лозартана и ГХТЗ, но достоверно реже приводила к развитию СД (11% против 26%, р=0,002) и ассоциировалась с лучшими показателями гликемии (Bakris et al., 2007). Аналогичные результаты были получены при анализе данных исследования INVEST, где применение верапамила и трандолаприла ассоциировалось с более низким риском развития СД, по сравнению с группой больных, получавших атенолол и ГХТЗ (снижение риска на 15%), хотя частота ССО была одинаковой в обеих группах (Cooper-DeHoff et al., 2009). Эти данные часто приводят в качестве аргумента в пользу того, что дигидропиридиновые БКК обладают более мощным протективным действием в отношении риска ССО у больных АГ.
В отличие от диуретиков, БКК метаболически нейтральны и являются рекомендованными препаратами при атеросклеротическом поражении коронарного, церебрального или периферического бассейнов, а также у пожилых больных. Поскольку 20–40% больных АГ имеют сопутствующие нарушения углеводного обмена, от 13 до 21% страдают ИБС, а самым распространенным поражением органов-мишеней является гипертрофия левого желудочка (22–42% больных), при которой ингибиторы АПФ обычно являются препаратом первого выбора, становится очевидным, почему применение комбинации БКК и ингибиторов АПФ выглядит предпочтительным для большинства больных АГ с повышенным риском ССО (Mancia et al., 2007; Barrios et al., 2007).
Вместе с тем гипотензивная эффективность препаратов имеет не меньшее значение, чем благоприятный метаболический профиль. В исследовании de la Sierra et al. (2004) с помощью суточного мониторирования АД сравнивалась эффективность фиксированных комбинаций нитрендипин/эналаприл и лозартан/ГХТЗ. В многоцентровое двойное слепое параллельное исследование было включено 97 пациентов с АГ (офисное диастолическое артериальное давление (ДАД) – 90–109 мм рт. ст., дневное ДАД – >85 мм рт. ст.). Через 2–3 нед. приема плацебо участники исследования были рандомизированы в группы нитрендипин/эналаприл и лозартан/ГХТЗ. Продолжительность исследования составила 4 нед. У пациентов, получавших комбинацию нитрендипин/эналаприл, отмечалось более значимое уменьшение практически всех исследуемых показателей (суточное, дневное и офисное САД и ДАД) и лучший контроль АД, при этом разница в частоте достижения контроля САД (<140 мм рт. ст.) была статистически значимой (42,2% против 22,4%; р=0,048). Частота побочных эффектов, возникших вследствие лечения, составила 27,1% против 14,3%, однако разница не была статистически достоверной.
Комбинация эналаприла и нитрендипина впервые хорошо зарекомендовала себя в крупном многоцентровом исследовании SYST-EUR (Staessen et al., 1997), одним из первых показавшем пользу от назначения гипотензивной терапии при изолированной систолической АГ у пожилых. Пациенты были рандомизированы в группы нитрендипина 10–40 мг/сут либо плацебо. При необходимости для достижения адекватного контроля АД (САД <140 мм рт. ст.) к терапии последовательно добавляли эналаприл 5–20 мг/сут и ГХТЗ 12,5–25 мг/сут либо соответствующее плацебо в группе сравнения. Через 2 года в группе активной терапии частота инсультов была ниже на 42%, ССО – на 31%. После обнародования результатов исследования пациентам группы плацебо было предложено то же лечение, что и в группе вмешательства, и исследование продолжалось еще 6 лет в формате регистра. Если на первом году лечения комбинированную терапию эналаприлом и нитрендипином получали 34% больных активной группы, то за время дальнейшего наблюдения процент больных, получавших комбинацию препаратов, вырос до 56%. В субанализе исследования SYST-EUR, посвященном эффектам комбинированной терапии, было установлено, что добавление эналаприла к нитрендипину приводило к дополнительному снижению САД на 3,1 мм рт. ст. и снижению общей смертности на 32% по сравнению с таковыми при монотерапии нитрендипином (Thijs et al., 2010).
В испанском исследовании ENVIDA терапия фиксированной комбинацией эналаприла 10 мг и нитрендипина 20 мг сравнивалась с монотерапией амлодипином 10 мг/сут у 323 больных АГ, которые не достигли целевых значений АД на терапии амлодипином 5 мг/сут (Marin-Iranzo et al., 2005). Через 6 нед. терапии частота достижения целевых значений АД была одинакова в обеих группах пациентов (55% и 60,2% соответственно; p=0,4588). Однако частота побочных эффектов была значительно ниже в группе комбинированной терапии (19,8% против 37%; p=0,0029), преимущественно за счет снижения частоты отеков нижних конечностей (соответственно 11,1% и 33,6%; p<0,0001). Данный побочный эффект характерен для БКК дигидропиридинового ряда и обусловлен артериолярной вазодилатацией, а ингибиторы АПФ, способствуя венодилатации, снижают вероятность развития отека.
В польском исследовании Bryl et al. (2005) у больных АГ с неадекватным контролем АД на фоне терапии эналаприлом 10 мг/сут сравнивалась эффективность 2 стратегий: увеличения дозы эналаприла до 20 мг/сут или добавления нитрендипина 20 мг/сут. Исследование имело перекрестный дизайн. Выяснилось, что в подгруппе больных ИСАГ комбинированная терапия была достоверно более эффективна по сравнению с монотерапией и приводила к значимому улучшению качества жизни уже вскоре после начала лечения, хотя в среднем показатели качества жизни не продемонстрировали значимых различий между группами. Средняя величина снижения АД в группах также была одинаковой (14/8 мм рт. ст. в течение 4 нед.).
В испанском исследовании CENIT изучались эффективность и переносимость фиксированной комбинации эналаприла 10 мг и нитрендипина 20 мг у амбулаторных пациентов первичного звена (de la Sierra et al., 2009). В исследование включались больные АГ, не достигшие рекомендованных действовавшими рекомендациями целевых уровней АГ (т. е. с АД более 140/90 мм рт. ст. для всех категорий больных и более 130/85 мм рт. ст. для больных СД), а также пациенты, плохо переносившие ранее назначенное лечение. В ходе 3 мес. наблюдения все пациенты получали фиксированную комбинацию эналаприла и нитрендипина. Всего было включено 6537 пациентов, средний возраст составил 62,8 года, у 42,3% выявлялись гиперлипидемия, у 29,3% – ожирение, у 23,9% – СД. Курили (или прекратили курение в течение ближайших 5 лет) 32,1% больных. Средний уровень АД до начала лечения составлял 165/96 мм рт. ст. Таким образом, значительная часть включенных пациентов может быть отнесена к категориям высокого и очень высокого риска, что также типично и для российской популяции больных АГ. Через 3 мес. лечения среднее снижение АД составило 26,5/14,9 мм рт. ст., у 40,9% больных был достигнут адекватный контроль АД. Побочные эффекты наблюдались у 10,8% пациентов. Самыми частыми побочными эффектами были отеки ног (4,41%), гиперемия лица (2,48%), головная боль (1,78%); кашель отметили 0,77% пациентов. Вспоминая результаты исследования ENVIDA на аналогичной популяции, в котором отеки ног регистрировались у 33,1% больных, получавших монотерапию амлодипином, следует признать хорошую переносимость комбинации эналаприла 10 мг и нитрендипина 20 мг в условиях реальной амбулаторной практики.
Хорошие результаты совместного применения эналаприла и нитрендипина заставили искать возможность создания фиксированной комбинации препаратов для повышения приверженности пациентов лечению и облегчения подбора терапии для практического врача. Выбор дозы основывался на результатах 16-недельного исследования у 496 больных АГ, когда комбинация эналаприла 10 мг и нитрендипина 20 мг была рекомендована как наиболее эффективная и обладающая наилучшим профилем побочных эффектов (Roca-Cusachs et al., 2001). Некоторое время назад фиксированная комбинация эналаприла 10 мг и нитрендипина 20 мг для приема 1 р./сут была зарегистрирована в РФ под торговым названием Энанорм. В исследовании О.Н. Крючковой и соавт. (2015) у 49 больных АГ, наблюдавшихся на базе кардиологического отделения городской больницы г. Симферополя (Крым), комбинация эналаприла 10 мг и нитрендипина 20 мг позволила достичь целевых значений АД у 85% пациентов через 12 нед. терапии. ЧСС не претерпела значительных изменений на протяжении периода лечения. В отличие от испанского исследования, в популяции больных было меньше страдающих СД (4%), но больше курящих (65,3%) и имевших избыточный вес (39%). При анализе данных СМАД было выявлено, что использование фиксированной комбинации эналаприл/нитрендипин сопровождалось достоверным антигипертензивным эффектом как в дневное, так и в ночное время. Также была установлена эффективность комбинированного препарата в снижении скорости утреннего подъема САД и ДАД.
Таким образом, комбинация БКК и ингибитора АПФ на сегодняшний день имеет наибольшую доказательную базу в отношении стратегии первого выбора у больных АГ с высоким риском ССО. Пополнение арсенала практического врача новой фиксированной комбинацией препаратов данных групп с высокой антигипертензивной эффективностью и хорошим профилем переносимости – препаратом Энанорм облегчит подбор гипотензивной терапии и будет способствовать снижению риска осложнений и повышению качества жизни этой категории пациентов.
