Согласно международным и российским рекомендациям лечение тромбофлебита должно быть комплексным и, наряду с обязательной компрессией, включать как системное, так и местное использование антикоагулянтных препаратов. При этом местные (топикальные) препараты могут быть использованы самостоятельно в случае ограниченного тромбофлебита небольших притоков поверхностных вен [3–5].
В настоящее время доказано, что лучшей чрескожной доставкой лекарственной субстанции обладают гели, а эффективность действующего вещества в зоне поражения прямо пропорциональна его концентрации в препарате. Современные гели, предназначенные для профилактики и лечения тромбофлебита, обычно включают в свой состав гепарин и флеботропный препарат. Гепарин оказывает местное антикоагулянтное действие, а флебопротекторы – противовоспалительное. Между тем большой интерес представляют многокомпонентные топикальные средства с усиленными анальгезирующими и дерматопротективными свойствами.
Цель данного исследования: оценка эффективности, безопасности и удобства применения комбинированного препарата – геля Тромблесс Плюс у пациентов с тромбофлебитом нижних конечностей.
Материал и методы
В открытое сравнительное наблюдательное исследование включено 153 комплаентных пациента в возрасте от 18 до 75 лет с тромбофлебитом притоков поверхностных вен нижних конечностей, не угрожающим распространением на глубокую венозную систему и не требующим хирургического вмешательства.Критериями исключения из исследования служили системная антикоагулянтная терапия или использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), значительные повреждения кожи или открытые раны в месте предполагаемой аппликации препарата и его индивидуальная непереносимость. Кроме того, в исследование не включали женщин во время беременности или в период лактации, а также без активной контрацепции. Пациенты, участвующие в клинических исследованиях в течение последних 3-х месяцев, страдающие системными и психическими заболеваниями, включая леченный алкоголизм и наркоманию, также в данное исследование не включались.
К разрешенному сопутствующему лечению относили компрессионную терапию, однократный прием анальгетиков для оперированных пациентов, а также все принимаемые пациентом препараты, за исключением средств, влияющих на свертывающую систему крови.
Исключались из исследования пациенты, которые были включены, а затем досрочно прекратили участие в исследовании по любой причине, самостоятельно или по решению врача-исследователя.
Больные, включенные в исследование, были разбиты на 3 равные группы. В основной группе для местной терапии тромбофлебита был использован Тромблесс Плюс (активная комбинация: гепарин 1000 МЕ/г + троксерутин 20 мг/г + декспантенол 100 мг/г + бензокаин 1 мг/г). В группах контроля применяли гели Венолайф (активная комбинация: троксерутин + декспантенол + гепарин 300 МЕ/г) и Троксевазин Нео (активная комбинация: троксерутин + декспантенол + гепарин 300 МЕ/г).
Тромблесс Плюс и препараты сравнения пациенты наносили самостоятельно в проекции воспаленной вены 2 р./сут на протяжении 21 дня. Критериями сравнения выступали наличие/отсутствие тромба и его длина в контрольной вене, выраженность гиперемии, боли и площадь экхимоза.
Локализацию тромба, его протяженность, степень реканализации, а также выраженность перифокального воспаления оценивали с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), которое проводили по стандартной методике в вертикальном и горизонтальном положении пациента. При этом в 3-х сегментах измеряли диаметр перифокального инфильтрата и вычисляли его среднее значение, а также с использованием курвиметра регистрировали суммарную протяженность тромбированного участка.
Интенсивность болевого синдрома испытуемый оценивал самостоятельно по 10 см визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где нулевая точка обозначала отсутствие боли, а конечная (10 см) – максимальную боль.
Выраженность гиперемии фиксировал врач, также используя 10 см ВАШ, где нулевая точка обозначала отсутствие изменения цвета кожи, а 10 см – интенсивный багрово-красный цвет.
Площадь экхимозов измеряли с помощью палетки.
Дополнительно пациенты фиксировали время наступления обезболивающего эффекта (в минутах), его продолжительность (в часах), скорость впитывания препарата (в минутах), его липкость по 5-балльной ВАШ (где 0 баллов – отсутствие липкости и 5 баллов – максимальная липкость), а также запах геля и образование пятен на коже и одежде.
Регламент проведения первичного и контрольных осмотров представлял собой 5 визитов на 1, 4, 8, 15 и 22–й день от начала лечения (допускалось отклонение от графика визитов на ±1 день). На первом визите у пациентов получали информированное согласие на участие в исследовании, производились оценка критериев включения/исключения в исследование, сбор анамнеза и оценка жалоб пациента, физикальное обследование, формирование групп исследования и назначение соответствующей терапии. В последующие визиты оценивались: жалобы пациента, эффективность терапии, скорость наступления и длительность обезболивающего эффекта после нанесения препаратов, время впитывания, липкость, запах, пятна на теле и одежде после нанесения геля, велся мониторинг нежелательных явлений. УЗИ проводилось на 1-м и 5-м (заключительном) визитах.
Статистическая обработка количественных и качественных результатов исследования проведена с использованием двустороннего теста Вилкоксона для зависимых групп, рангового анализа вариаций по Краскеллу–Уоллесу (ANOVA по Краскеллу–Уоллесу) для сравнения 3-х групп с последующим попарным сравнением с использованием двустороннего U-критерия Манна–Уитни для независимых групп. Сравнение групп по бинарным признакам выполнялось при помощи точного критерия Фишера. Для преодоления проблемы множественных сравнений использовалась поправка Бонферрони.
Результаты и обсуждение
Проанализированы 153 индивидуальные регистрационные карты. Для лечения тромбофлебита притоков поверхностных вен нижних конечностей 51 пациент использовал гель Тромблесс Плюс, 51 – Венолайф и 51– Троксевазин Нео. Средний возраст больных составил 44 (36–56) года в группе Тромблесса Плюс, 52 (38–60) года в группе Троксевазина Нео, где он был значимо (p=0,0430) ниже, чем у больных, получавших Тромблесс Плюс. Возраст больных, получавших Венолайф, не отличался значимо от возраста больных в двух других группах, составив 43 (37–52) года (р=0,0601).У 96 (62,7%) пациентов тромбофлебит развился как нежелательное побочное явление эндоваскулярного лечения варикозной болезни. В остальных 37,3% (n=57) случаях тромбофлебит был осложнением ВБВНК. Распределение больных в исследуемых группах по генезу тромбофлебита не имело значимых различий.
Суммарные результаты параллельного сравнительного открытого исследования демонстрируют значимо более высокую эффективность геля Тромблесс Плюс в сравнении с Венолайфом и Троксевазином Нео у пациентов с острым тромбофлебитом нижних конечностей по подавляющему большинству оцениваемых критериев.
Исходно по результатам обследования на первом визите пациентов статистически значимо различались значения площади экхимозов и степени восстановления просвета сосуда при проведении компрессионной пробы при ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) основной группы и группы Троксевазина Нео (р<0,05). С группой Венолайфа у основной группы были статистически значимые различия по степени восстановления просвета при компрессионной пробе.
В первый же день применения геля Тромблесс Плюс статистически значимо уменьшилась площадь экхимоза и восстановился просвет сосуда при компрессионной пробе при проведении УЗДГ по сравнению со сравниваемыми препаратами (р=0,008). В последующие дни к этим показателям присоединились время наступления и длительность действия обезболивающего эффекта по сравнению с аналогичными показателями в двух других группах (p<0,001).
Начиная со 2-го визита при оценке эффективности проводимой терапии наблюдались статистически значимые различия (p<0,001) по степени выраженности боли, времени наступления и длительности обезболивающего эффекта препарата Тромблесс Плюс по сравнению с другими исследуемыми группами (рис. 1).
Обезболивающий эффект пациенты, применявшие Тромблесс Плюс, отмечали уже через 2 мин после его аппликации, а его длительность достигала 3-х часов и более. В группах сравнения анальгезия наступала через 5 мин и более, а продолжительность не превышала 2-х часов. Тромблесс Плюс значимо быстрее и дольше оказывал анальгезирующее действие.
Гель Тромблесс Плюс статистически значимо способствовал сокращению гиперемии (рис. 2) по сравнению с Венолайфом начиная со 2-го визита (p<0,05) и с Троксевазином Нео начиная с 3-го визита (p<0,02). Тромблесс Плюс также способствовал сокращению площади экхимозов в среднем на 5 см2 (рис. 3).
Протяженность тромбированного участка (рис. 4) пальпаторно быстрее уменьшилась при использовании Тромблесс Плюс, при УЗДГ протяженность тромбированного участка (рис. 5) статистически значимо различалась от таковой в группе Венолайфа (p<0,05), а реканализация за 21 день (к 5-му визиту) (рис. 6) достигла 40% против 15% и 24% в группах Троксевазина Нео и Венолайфа соответственно (p<0,001).
При оценке эффективности геля Тромблесс Плюс по сравнению с другими исследуемыми препаратами уже со 2-го визита как пациентом, так и врачом наблюдались значимые различия (p<0,05). При оценке потребительских свойств липкость геля Тромблесс Плюс оказалась ниже, чем у препаратов сравнения.
В ходе исследования ни в одной из групп не было зарегистрировано нежелательных побочных явлений, повлекших отмену местного лечения.
