Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
Карбапенемы в современной клинической практике
11698
03 августа 2010
Для цитирования: Белобородов В.Б., Грувер К.П. Карбапенемы в современной клинической практике. РМЖ. 2010;17:1037.
Резистентность бактерий представляет собой серьезную проблему антибактериальной терапии и в этом плане может иметь тяжелые социальные последствия. По сообщению агентства Рейтер, в 2004 году в США погибло около 70 тыс. пациентов с нозокомиальными инфекциями, причем у половины из них инфекции были вызваны флорой, резистентной к антибиотикам, которые обычно применяются для лечения таких инфекций. Опубликованы данные о более высокой летальности пациентов с инфекциями, вызванными резистентной флорой [1,2]. Имеются сведения о дополнительных затратах системы здравоохранения, связанных с резистентностью нозокомиальной флоры, которые по некоторым оценкам составляют от 100 миллионов до 30 миллиардов $ в год [3].
Резистентность бактерий представляет собой серьезную проблему антибактериальной терапии и в этом плане может иметь тяжелые социальные последствия. По сообщению агентства Рейтер, в 2004 году в США погибло около 70 тыс. пациентов с нозокомиальными инфекциями, причем у половины из них инфекции были вызваны флорой, резистентной к антибиотикам, которые обычно применяются для лечения таких инфекций. Опубликованы данные о более высокой летальности пациентов с инфекциями, вызванными резистентной флорой [1,2]. Имеются сведения о дополнительных затратах системы здравоохранения, связанных с резистентностью нозокомиальной флоры, которые по некоторым оценкам составляют от 100 миллионов до 30 миллиардов $ в год [3].
Основными механизмами резистентности микроорганизмов являются продукция ферментов, которые инактивируют антибиотики; нарушение или изменение структуры рецепторов, с которыми необходимо связаться антибиотикам для подавления бактериального роста; снижение концентрации антибиотиков внутри бактерий, связанное с невозможностью их попадания внутрь бактериальных клеток из–за нарушения проницаемости внешней оболочки или активного выведения с помощью специальных насосов.
Резистентность к антибиотикам наблюдается повсеместно и имеет неблагоприятную тенденцию к повышению. К настоящему времени, кроме резистентности к определенному или группе препаратов, выделяют полирезистентные бактерии, т.е. резистентные к основным группам антибактериальных препаратов (b–лактамам, аминогликозидам, фторхинолонам) и панрезистентные, в отношении которых, согласно данным микробиологических исследований, не имеется активных антибиотиков.
История создания антибактериальных препаратов была непосредственно связана с решением определенных клинических задач: поиском препаратов с высокой природной активностью для подавления стрептококков (пенициллин, ампициллин), стафилококков (оксациллин), грамотрицательной флоры (аминогликозиды); преодолением побочных эффектов (аллергия к природным пенициллинам); повышения пенетрации антибиотиков в ткани и клетки (макролиды, фторхинолоны). Однако применение антибиотиков привело к активации процессов защиты микрофлоры от них. Поэтому при разработке препаратов, которые в настоящее время широко применяются в клинике, стала актуальной задача преодоления природной и приобретенной резистентности нозокомиальной флоры. Наиболее яркими представителями этой, относительно новой генерации препаратов являются карбапенемы.
Разработка карбапенемов
и их структурно–функциональные
особенности
Подобно пенициллинам и цефалоспоринам карбапенемы имеют природный источник. Первый карбапенем – тиенамицин является продуктом Streptomyces cattleya. Основной структурой тиенамицина и последующих карбапенемов, подобно пенициллинам, являются пятичленное b–лактамное кольцо. Химической особенностью карбапенемов, отличающей их от пенициллинов, является замена углерода азотом в 1 позиции и наличие двойных связей между 2 и 3 атомами углерода, высокая устойчивость к гидролизу b–лактамного кольца в 6-й позиции и наличие тиогруппы во 2-й позиции пятичленного кольца. Считается, что последнее из перечисленных отличий связано с повышенной антисинегнойной активностью карбапенемов.
Первый из карбапенемов – имипенем появился в клинической практике в 1986 году. Для повышения стабильности этого препарата против почечной дигидропептидазы–1 имипенем стали комбинировать с ингибитором этого фермента – циластатином, что существенно улучшило его фармакокинетику в почках.
Меропенем появился в клинической практике в 1996 году. Основным химическим отличием от имипенема было наличие транс–гидроксиэтильной группы в 6-м положении, которая определяла стабильность препарата к действию различных b–лактамаз, уникальность микробиологических и фармакологических характеристик. Появление боковой диметилкарбамилпирролидинтиогруппы во 2-м положении пятичленного кольца резко повысило активность препарата против Pseudomonas aeruginosa и других важнейших грамотрицательных бактерий. Метильная группа в 1 позиции создала стабильность препарата к действию почечной дигидропептидазы–1, что позволило использовать препарат без циластатина.
Эртапенем стал третьим препаратом в линейке карбапенемов в 2001 году. Подобно меропенему, он стабилен к почечной дигидропептидазе–1 и различным b–лактамазам. Химическим отличием этого препарата стало замещение метильной группы остатком бензойной кислоты во 2 позиции пятичленного кольца, что резко повысило его связывание с белками плазмы. Этот показатель достигает 95%, у имипенема – 20% и 2% – у меропенема. В результате этого увеличился период полувыведения препарата из плазмы, появилась возможность его введения 1 раз в сутки. Модификация химической структуры оказала негативное влияние на его активность в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii [4–6]. В отношении Psedomonas aeruginosa предполагается, что существенное изменение заряда, увеличение молекулярного веса и липофильности нарушило пенетрацию эртапенема через мембранный пориновый канал (OprD), который является важнейшим порталом для пенетрации карбапенемов [7, 8].
В 2010 году появился новый карбапенем – дорипенем. Его химическая структура напоминает меропенем и эртапенем, отличается наличием сульфаммонил–аминометил–пирролидин–тиогруппы во 2-й позиции пятичленного кольца. Это изменение привело к повышению активности против Staphylococcus aureus, при этом активность против грамположительной флоры существенно не изменилась по сравнению с меропенемом [4–6, 9].
Механизм действия и значение
пенициллинсвязывающих белков
Карбапенемы, как и другие b–лактамные антибиотики, являются бактерицидными ингибиторами синтеза клеточной стенки благодаря их связыванию с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). ПСБ – это цитоплазматические белки клеточной стенки, завершающие синтез пептидогликана – скелета клеточной стенки. Карбапенемы связываются со всеми основными ПСБ грамотрицательных бактерий. Основным отличием связывания с ПСБ карбапенемов и других b–лактамов является высокая аффинность к ПСБ–1а и 1b Pseudomonas aeruginosa и E. coli, что приводит к быстрому киллингу бактерий, увеличивает количество погибших бактерий. Среди карбапенемов, в свою очередь, имеются различия в аффинности к ПСБ–2 и –3 грамотрицательных бактерий. Имипенем имеет большее сродство к ПСБ–2 по сравнению с ПСБ–3. Это приводит к тому, что до возникновения лизиса бактерии приобретают сферическую или эллипсовидную форму. Однако, аффинность к ПСБ–2 и –3 Pseudomonas aeruginosa – одинаковая. Аффинность меропенема и эртапенема к ПСБ–2 и –3 E. coli значительно выше, чем у имипенема. Точно также аффинность к ПСБ–2 Pseudomonas aeruginosa у меропенема выше, чем у имипенема, однако в отношении ПСБ–3 – она выше в 3–10 раз. Аффинность к ПСБ–2–3 у меропенема и дорипенема – одинаковая [10,11]. При этом имеются индивидуальные различия микробных штаммов в аффинности ПСБ к различным карбапенемам.
Фармакодинамические
особенности карбапенемов
В большей степени зависят от кратности введения препаратов, чем от концентрации в крови, что отличает их от аминогликозидов и фторхинолонов, эффективность которых напрямую связана с концентрацией препарата в плазме. Максимальный бактерицидный эффект карбапенемов наблюдается при достижении концентрации в плазме, превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в 4 раза [12]. В отличие от карбапенемов эффективность аминогликозидов и фторхинолонов возрастает пропорционально их концентрации в плазме и может быть ограничена только максимально разрешенной разовой дозой препарата [13].
Важнейшим фармакодинамическим показателем карбапенемов является отношение времени, когда концентрация препарата превышает МПК, ко времени между введениями препарата, этот показатель выражается в процентах (T>МПК%). Теоретически идеально было бы поддерживать концентрацию карбапенема все 100% интервала между введениями препарата. Однако это не обязательно для достижения оптимального клинического результата [14–16]. Более того, этот интервал является разным у различных b–лактамных антибиотиков. Для достижения бактериостатического эффекта антибиотика необходимо достижение показателя на уровне 30–40% для пенициллинов и цефалоспоринов и 20% – для карбапенемов. Для достижения максимального бактерицидного эффекта необходимо достижение показателя 60–70% для цефалоспоринов, 50% – для пенициллинов и 40% – для карбапенемов [13,17]. Несмотря на то, что пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы убивают бактерии с помощью одного механизма, различия в показателях T>МПК отражают различия в быстроте киллинга, который наименее быстрый у цефалоспоринов и наиболее быстрый – у карбапенемов [13]. Молекулярными причинами различия этого процесса у цефалоспоринов и карбапенемов может быть различная аффинность этих препаратов к ПСБ–1а
и –1b.
Другой важной характеристикой этих препаратов является продолжительность постантибиотического эффекта (ПАЭ). ПАЭ – это эффект препарата, который продолжается после его удаления из системы. Среди β–лактамов ПАЭ наиболее часто наблюдается у карбапенемов. ПАЭ имипенема против некоторых микробов, включая P. aeruginosa, продолжается 1–4,6 часа [18–21]. Необходимо отметить, что этот показатель может существенно варьировать среди штаммов, принадлежащих к одному роду. У меропенема ПАЭ подобен имипенему [22]. Продолжительность ПАЭ эртапенема в отношении грамположительных бактерий составляет 1,4–2,6 часов. У дорипенема ПАЭ против S. aureus, K. pneumoniae, E. coli и P. aeruginosa наблюдался около 2 часов, причем только в отношении штаммов S. aureus и P. aeruginosa [23].
Спектр активности
и клиническая эффективность
Карбапенемы имеют наиболее широкий спектр активности среди всех антибактериальных препаратов. Они активны против грамположительных и грамотрицательных микробов, включая аэробов и анаэробов. Показатель МПК50 позволяет оценить их природную активность и резистентность, по этому показателю они сходны с фторхинолонами и аминогликозидами. У некоторых бактерий отсутствует природная чувствительность к карбa:2:{s:4:"TEXT";s:67142:"апенемам, например, у S. maltophila, B.`cepacia, E. faecium и резистентных к метициллину стафилококков [4,5,9,24–26]. Имеются определенные различия между карбапенемами по природной активности, что может быть связано с нарушением пенетрации препаратов через клеточную мембрану и активности эффлюксных насосов. Данные по сравнительной активности всех 4 препаратов в отношении одних и тех же клинических штаммов микробов очень ограничены. Однако имеются экспериментальные данные глобальных сравнительных исследований активности этих препаратов, которые также не являются исчерпывающими [4,6]. Например, в одном из них нет сравнительной оценки определенных значений МПК: минимальная концентрация для дорипенема и меропенема составила 0,008 мкг/мл, для эртапенема – 0,06 мкг/мл, а для имипенема – 0,5 мкг/мл, поэтому у 3023 штаммов E. coli сравнение МПК90 оказалось возможным только при указанных выше показателях. Тем не менее имеются данные прямого сравнения МПК дорипенема, меропенема и имипенема в отношении энтеробактерий, P. aeruginosa, Haemophylus influenza и Bordetella pertussis, которые указывают на их сходную природную активность по показателю МПК50, который был аналогичным или отличался на одно– двукратное разведение [27,28]. Только в отношении Proteus mirabilis активность меропенема была в 4 раза выше, чем активность дорипенема, и оба препарата оказались достоверно активнее имипенема, эти же тенденции сохранились и в отношении МПК90. Все три препарата оказались одинаково активными против чувствительных и резистентных к пенициллину S. pneumoniae. Резистентность, связанная с модификацией пенициллинсвязывающих белков, оказывала достоверное влияние на активность карбапенемов: МПК50 и МПК90 резистентных к пенициллину штаммов оказались в 32–64 раза выше, чем у чувствительных, при этом МПК90 оставалась ниже 1 мкг/мл. Дорипенем имел сходную с имипенемом активность против S. aureus и E. faecalis, Против чувствительных к цефтазидиму энтеробактерий, которые не продуцировали b–лактамаз расширенного спектра (БЛРС) активность эртапенема, меропенема и дорипенема была равной и превосходила таковую имипенема. Однако активность эртапенема была существенно ниже против неферементирующей грамотрицательной флоры (P. aeruginosa, A. baumannii) [4–6]. В отношении S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis и E. faecalis активность карбапенемов была примерно одинаковой, включая эртапенем. В отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробов активность карбапенемов также были одинаковой с МПК50 1 мкг/мл и ниже.
Карбапенемы
и механизмы резистентности
Резистентность к b–лактамам имеется у грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. У грамположительных бактерий не имеется механизмов резистентности, связанных с изменением свойств внешней мембраны, или ферментов, способных разрушать карбапенемы. Появление резистентности грамположительных бактерий связано с изменением пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), например, появлением ПСБ–2а с низкой аффинностью ко всем b–лактамам у резистентных к метициллину S. aureus (MRSA). У грамотрицательных бактерий наличие внешней мембраны и различных b–лактамаз приводило к появлению резистентности, связанной с продукцией инактивирующих ферментов (b–лактамаз), нарушением структуры ПСБ, снижением накопления препарата в перипластическом пространстве из–за снижения проницаемости белков–поринов внешней мембраны или эффлюксных насосов, выводящих различные антибиотики из микробной клетки. Из них наибольшее значение имеет продукция b–лактамаз и снижение клеточной проницаемости.
Бета–лактамазы расширенного
спектра и класса AmpC
Продукция ββ–лактамаз является наиболее частым механизмом резистентности грамотрицательных бактерий. Расположение гидроэтилгруппы в положении 6 определяет высокую стабильность карбапенемов по сравнению с цефалоспоринами и пенициллинами к гидролизу ββ–лактамазами [29,30], в особенности цефалоспориназами (БЛРС и AmpC). Поэтому реальным отличием карбапенемов от других b–лактамных антибиотиков является именно стабильность к действию БЛРС и AmpC.
AmpC – цефалоспориназы с широким спектром активности, разрушающие пенициллины (в том числе защищенные) и большинство цефалоспоринов. Необходимым условием разрушения антибиотиков является высокий уровень продукции этого фермента микробом. У P. aeruginosa и многих энтеробактерий (E. coli, K. pneumoniae) в хромосомах содержится информация о синтезе AmpC, однако синтез начинается при определенных условиях – при контакте с антибиотиком. Такой характер образования и выделения фермента называется индуцибельным. Однако при наличии врожденной предрасположенности к гиперпродукции фермента в результате мутации может происходить его депрессия [31]. Цефалоспориназы AmpC имеются на плазмидах некоторых энтеробактерий, наиболее часто они встречаются у K. pneumoniae и E. coli [32–34]. Некоторые передающиеся плазмидами AmpC могут иметь индуцибельный фенотип. Вне зависимости от того, является ли AmpC хромосомной или плазмидной, ее гиперпродукция у энтеробактерий и P. aeruginosa приводит к резистентности почти ко всем
Основными механизмами резистентности микроорганизмов являются продукция ферментов, которые инактивируют антибиотики; нарушение или изменение структуры рецепторов, с которыми необходимо связаться антибиотикам для подавления бактериального роста; снижение концентрации антибиотиков внутри бактерий, связанное с невозможностью их попадания внутрь бактериальных клеток из–за нарушения проницаемости внешней оболочки или активного выведения с помощью специальных насосов.
Резистентность к антибиотикам наблюдается повсеместно и имеет неблагоприятную тенденцию к повышению. К настоящему времени, кроме резистентности к определенному или группе препаратов, выделяют полирезистентные бактерии, т.е. резистентные к основным группам антибактериальных препаратов (b–лактамам, аминогликозидам, фторхинолонам) и панрезистентные, в отношении которых, согласно данным микробиологических исследований, не имеется активных антибиотиков.
История создания антибактериальных препаратов была непосредственно связана с решением определенных клинических задач: поиском препаратов с высокой природной активностью для подавления стрептококков (пенициллин, ампициллин), стафилококков (оксациллин), грамотрицательной флоры (аминогликозиды); преодолением побочных эффектов (аллергия к природным пенициллинам); повышения пенетрации антибиотиков в ткани и клетки (макролиды, фторхинолоны). Однако применение антибиотиков привело к активации процессов защиты микрофлоры от них. Поэтому при разработке препаратов, которые в настоящее время широко применяются в клинике, стала актуальной задача преодоления природной и приобретенной резистентности нозокомиальной флоры. Наиболее яркими представителями этой, относительно новой генерации препаратов являются карбапенемы.
Разработка карбапенемов
и их структурно–функциональные
особенности
Подобно пенициллинам и цефалоспоринам карбапенемы имеют природный источник. Первый карбапенем – тиенамицин является продуктом Streptomyces cattleya. Основной структурой тиенамицина и последующих карбапенемов, подобно пенициллинам, являются пятичленное b–лактамное кольцо. Химической особенностью карбапенемов, отличающей их от пенициллинов, является замена углерода азотом в 1 позиции и наличие двойных связей между 2 и 3 атомами углерода, высокая устойчивость к гидролизу b–лактамного кольца в 6-й позиции и наличие тиогруппы во 2-й позиции пятичленного кольца. Считается, что последнее из перечисленных отличий связано с повышенной антисинегнойной активностью карбапенемов.
Первый из карбапенемов – имипенем появился в клинической практике в 1986 году. Для повышения стабильности этого препарата против почечной дигидропептидазы–1 имипенем стали комбинировать с ингибитором этого фермента – циластатином, что существенно улучшило его фармакокинетику в почках.
Меропенем появился в клинической практике в 1996 году. Основным химическим отличием от имипенема было наличие транс–гидроксиэтильной группы в 6-м положении, которая определяла стабильность препарата к действию различных b–лактамаз, уникальность микробиологических и фармакологических характеристик. Появление боковой диметилкарбамилпирролидинтиогруппы во 2-м положении пятичленного кольца резко повысило активность препарата против Pseudomonas aeruginosa и других важнейших грамотрицательных бактерий. Метильная группа в 1 позиции создала стабильность препарата к действию почечной дигидропептидазы–1, что позволило использовать препарат без циластатина.
Эртапенем стал третьим препаратом в линейке карбапенемов в 2001 году. Подобно меропенему, он стабилен к почечной дигидропептидазе–1 и различным b–лактамазам. Химическим отличием этого препарата стало замещение метильной группы остатком бензойной кислоты во 2 позиции пятичленного кольца, что резко повысило его связывание с белками плазмы. Этот показатель достигает 95%, у имипенема – 20% и 2% – у меропенема. В результате этого увеличился период полувыведения препарата из плазмы, появилась возможность его введения 1 раз в сутки. Модификация химической структуры оказала негативное влияние на его активность в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii [4–6]. В отношении Psedomonas aeruginosa предполагается, что существенное изменение заряда, увеличение молекулярного веса и липофильности нарушило пенетрацию эртапенема через мембранный пориновый канал (OprD), который является важнейшим порталом для пенетрации карбапенемов [7, 8].
В 2010 году появился новый карбапенем – дорипенем. Его химическая структура напоминает меропенем и эртапенем, отличается наличием сульфаммонил–аминометил–пирролидин–тиогруппы во 2-й позиции пятичленного кольца. Это изменение привело к повышению активности против Staphylococcus aureus, при этом активность против грамположительной флоры существенно не изменилась по сравнению с меропенемом [4–6, 9].
Механизм действия и значение
пенициллинсвязывающих белков
Карбапенемы, как и другие b–лактамные антибиотики, являются бактерицидными ингибиторами синтеза клеточной стенки благодаря их связыванию с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). ПСБ – это цитоплазматические белки клеточной стенки, завершающие синтез пептидогликана – скелета клеточной стенки. Карбапенемы связываются со всеми основными ПСБ грамотрицательных бактерий. Основным отличием связывания с ПСБ карбапенемов и других b–лактамов является высокая аффинность к ПСБ–1а и 1b Pseudomonas aeruginosa и E. coli, что приводит к быстрому киллингу бактерий, увеличивает количество погибших бактерий. Среди карбапенемов, в свою очередь, имеются различия в аффинности к ПСБ–2 и –3 грамотрицательных бактерий. Имипенем имеет большее сродство к ПСБ–2 по сравнению с ПСБ–3. Это приводит к тому, что до возникновения лизиса бактерии приобретают сферическую или эллипсовидную форму. Однако, аффинность к ПСБ–2 и –3 Pseudomonas aeruginosa – одинаковая. Аффинность меропенема и эртапенема к ПСБ–2 и –3 E. coli значительно выше, чем у имипенема. Точно также аффинность к ПСБ–2 Pseudomonas aeruginosa у меропенема выше, чем у имипенема, однако в отношении ПСБ–3 – она выше в 3–10 раз. Аффинность к ПСБ–2–3 у меропенема и дорипенема – одинаковая [10,11]. При этом имеются индивидуальные различия микробных штаммов в аффинности ПСБ к различным карбапенемам.
Фармакодинамические
особенности карбапенемов
В большей степени зависят от кратности введения препаратов, чем от концентрации в крови, что отличает их от аминогликозидов и фторхинолонов, эффективность которых напрямую связана с концентрацией препарата в плазме. Максимальный бактерицидный эффект карбапенемов наблюдается при достижении концентрации в плазме, превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в 4 раза [12]. В отличие от карбапенемов эффективность аминогликозидов и фторхинолонов возрастает пропорционально их концентрации в плазме и может быть ограничена только максимально разрешенной разовой дозой препарата [13].
Важнейшим фармакодинамическим показателем карбапенемов является отношение времени, когда концентрация препарата превышает МПК, ко времени между введениями препарата, этот показатель выражается в процентах (T>МПК%). Теоретически идеально было бы поддерживать концентрацию карбапенема все 100% интервала между введениями препарата. Однако это не обязательно для достижения оптимального клинического результата [14–16]. Более того, этот интервал является разным у различных b–лактамных антибиотиков. Для достижения бактериостатического эффекта антибиотика необходимо достижение показателя на уровне 30–40% для пенициллинов и цефалоспоринов и 20% – для карбапенемов. Для достижения максимального бактерицидного эффекта необходимо достижение показателя 60–70% для цефалоспоринов, 50% – для пенициллинов и 40% – для карбапенемов [13,17]. Несмотря на то, что пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы убивают бактерии с помощью одного механизма, различия в показателях T>МПК отражают различия в быстроте киллинга, который наименее быстрый у цефалоспоринов и наиболее быстрый – у карбапенемов [13]. Молекулярными причинами различия этого процесса у цефалоспоринов и карбапенемов может быть различная аффинность этих препаратов к ПСБ–1а
и –1b.
Другой важной характеристикой этих препаратов является продолжительность постантибиотического эффекта (ПАЭ). ПАЭ – это эффект препарата, который продолжается после его удаления из системы. Среди β–лактамов ПАЭ наиболее часто наблюдается у карбапенемов. ПАЭ имипенема против некоторых микробов, включая P. aeruginosa, продолжается 1–4,6 часа [18–21]. Необходимо отметить, что этот показатель может существенно варьировать среди штаммов, принадлежащих к одному роду. У меропенема ПАЭ подобен имипенему [22]. Продолжительность ПАЭ эртапенема в отношении грамположительных бактерий составляет 1,4–2,6 часов. У дорипенема ПАЭ против S. aureus, K. pneumoniae, E. coli и P. aeruginosa наблюдался около 2 часов, причем только в отношении штаммов S. aureus и P. aeruginosa [23].
Спектр активности
и клиническая эффективность
Карбапенемы имеют наиболее широкий спектр активности среди всех антибактериальных препаратов. Они активны против грамположительных и грамотрицательных микробов, включая аэробов и анаэробов. Показатель МПК50 позволяет оценить их природную активность и резистентность, по этому показателю они сходны с фторхинолонами и аминогликозидами. У некоторых бактерий отсутствует природная чувствительность к карбa:2:{s:4:"TEXT";s:67142:"апенемам, например, у S. maltophila, B.`cepacia, E. faecium и резистентных к метициллину стафилококков [4,5,9,24–26]. Имеются определенные различия между карбапенемами по природной активности, что может быть связано с нарушением пенетрации препаратов через клеточную мембрану и активности эффлюксных насосов. Данные по сравнительной активности всех 4 препаратов в отношении одних и тех же клинических штаммов микробов очень ограничены. Однако имеются экспериментальные данные глобальных сравнительных исследований активности этих препаратов, которые также не являются исчерпывающими [4,6]. Например, в одном из них нет сравнительной оценки определенных значений МПК: минимальная концентрация для дорипенема и меропенема составила 0,008 мкг/мл, для эртапенема – 0,06 мкг/мл, а для имипенема – 0,5 мкг/мл, поэтому у 3023 штаммов E. coli сравнение МПК90 оказалось возможным только при указанных выше показателях. Тем не менее имеются данные прямого сравнения МПК дорипенема, меропенема и имипенема в отношении энтеробактерий, P. aeruginosa, Haemophylus influenza и Bordetella pertussis, которые указывают на их сходную природную активность по показателю МПК50, который был аналогичным или отличался на одно– двукратное разведение [27,28]. Только в отношении Proteus mirabilis активность меропенема была в 4 раза выше, чем активность дорипенема, и оба препарата оказались достоверно активнее имипенема, эти же тенденции сохранились и в отношении МПК90. Все три препарата оказались одинаково активными против чувствительных и резистентных к пенициллину S. pneumoniae. Резистентность, связанная с модификацией пенициллинсвязывающих белков, оказывала достоверное влияние на активность карбапенемов: МПК50 и МПК90 резистентных к пенициллину штаммов оказались в 32–64 раза выше, чем у чувствительных, при этом МПК90 оставалась ниже 1 мкг/мл. Дорипенем имел сходную с имипенемом активность против S. aureus и E. faecalis, Против чувствительных к цефтазидиму энтеробактерий, которые не продуцировали b–лактамаз расширенного спектра (БЛРС) активность эртапенема, меропенема и дорипенема была равной и превосходила таковую имипенема. Однако активность эртапенема была существенно ниже против неферементирующей грамотрицательной флоры (P. aeruginosa, A. baumannii) [4–6]. В отношении S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis и E. faecalis активность карбапенемов была примерно одинаковой, включая эртапенем. В отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробов активность карбапенемов также были одинаковой с МПК50 1 мкг/мл и ниже.
Карбапенемы
и механизмы резистентности
Резистентность к b–лактамам имеется у грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. У грамположительных бактерий не имеется механизмов резистентности, связанных с изменением свойств внешней мембраны, или ферментов, способных разрушать карбапенемы. Появление резистентности грамположительных бактерий связано с изменением пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), например, появлением ПСБ–2а с низкой аффинностью ко всем b–лактамам у резистентных к метициллину S. aureus (MRSA). У грамотрицательных бактерий наличие внешней мембраны и различных b–лактамаз приводило к появлению резистентности, связанной с продукцией инактивирующих ферментов (b–лактамаз), нарушением структуры ПСБ, снижением накопления препарата в перипластическом пространстве из–за снижения проницаемости белков–поринов внешней мембраны или эффлюксных насосов, выводящих различные антибиотики из микробной клетки. Из них наибольшее значение имеет продукция b–лактамаз и снижение клеточной проницаемости.
Бета–лактамазы расширенного
спектра и класса AmpC
Продукция ββ–лактамаз является наиболее частым механизмом резистентности грамотрицательных бактерий. Расположение гидроэтилгруппы в положении 6 определяет высокую стабильность карбапенемов по сравнению с цефалоспоринами и пенициллинами к гидролизу ββ–лактамазами [29,30], в особенности цефалоспориназами (БЛРС и AmpC). Поэтому реальным отличием карбапенемов от других b–лактамных антибиотиков является именно стабильность к действию БЛРС и AmpC.
AmpC – цефалоспориназы с широким спектром активности, разрушающие пенициллины (в том числе защищенные) и большинство цефалоспоринов. Необходимым условием разрушения антибиотиков является высокий уровень продукции этого фермента микробом. У P. aeruginosa и многих энтеробактерий (E. coli, K. pneumoniae) в хромосомах содержится информация о синтезе AmpC, однако синтез начинается при определенных условиях – при контакте с антибиотиком. Такой характер образования и выделения фермента называется индуцибельным. Однако при наличии врожденной предрасположенности к гиперпродукции фермента в результате мутации может происходить его депрессия [31]. Цефалоспориназы AmpC имеются на плазмидах некоторых энтеробактерий, наиболее часто они встречаются у K. pneumoniae и E. coli [32–34]. Некоторые передающиеся плазмидами AmpC могут иметь индуцибельный фенотип. Вне зависимости от того, является ли AmpC хромосомной или плазмидной, ее гиперпродукция у энтеробактерий и P. aeruginosa приводит к резистентности почти ко всем
Новости/Конференции
Все новости
30 апреля 2025
Конгресс с международным участием «Московская ревматология»
Ближайшие конференции
Читать дальше