история развития
О применении агентов, содержащих протеолитические ферменты, известно с давних времен. Попытки использовать желудочный сок для ускорения заживления ран относятся к VIII в. [Kokot, Novak, 1966]. Goldstein (1931) указывает, что об улучшении очищения и более скором заживлении ран, инфицированных личинками мясных мух, знал французский лекарь Амбруаз Паре (XVI в.). Как показали дальнейшие исследования, это действие определялось трипсиноподобным ферментом, выделяемым личинками [Ваег, 1931]. Млечный сок папайи жителями тропических стран издавна используется для лечения экзем, язв, бородавок, мозолей.
После открытия в XIX в. пепсина [Schwann, 1836] и трипсина [Данилевский А.П., 1863; Kuhne, 1867] эти фер­менты стали применять для лечения некоторых заболеваний. Batzner (1911) лечил глицериновыми растворами трипсина туберкулез лимфатических узлов, костей и суставов. В 20–е гг. XX в. появились сообщения об использовании трипсина для лечения гнойных ран [Рауг, 1922; Schonbaner, 1922; Falb, 1923], абсцессов мягких тканей [Корабельников И.Д., 1927], эмпием плев­ры [Hermatmsdorfer, 1923], перитонитов и спаечных процессов в брюшной полости [Ошман А.А., 1926; Нейман В.И., 1929].
Параллельно с исследованиями, посвященными вопросам клинического применения ферментов панкреатического происхождения, велись наблюдения за действием бактериальных и растительных ферментов. В 1933 г. Tillet и Garner получили из культуры гемолитических стрептококков фермент с фибринолитическими свойствами, названный стрептокиназой. Ее действие заключается в активации плазминогена, переходящего под влиянием стрептокиназы в плазмин (фибринолизин) – мощный протеолитический фермент с избирательной способностью к фибринолизу [Milstoue и соавт.]. Однако научный подход к применению энзимов сложился только после того, как их научились выделять в чистом виде. Трудности получения энзимов связаны с их физико–химическими особенностями. Этим объясняется то, что долгое время отсутствовало развитие энзимотерапии как отдельного медицинского направления, а не как прикладного способа местного лечения.
Несмотря на серьезную подготовку, касающуюся происхождения и свойств ферментов, их целенаправленное использование в медицине началось только в прошлом веке. В 1920–х гг. после уточнения и подтверждения белковой природы ферментов были получены кристаллические уреаза [Sumner J.В., 1926] и пепсин [Northrop J.H., 1930].
Начиная с этого времени использование ферментных препаратов стало стандартным методом лечения в различных областях медицины. Врачи получили в свои руки лекарства с ферментами животного (трипсин, химотрипсин, липаза, амилаза, пепсин, лидаза, гиалуронидаза и др.), растительного (папаин, бромелаин) и бактериального (террилитин, коллалитин и др.) происхождения.
Местное применение ферментов
Во второй половине XX в. возлагались колоссальные надежды на использование протеолитических ферментов для очищения гнойных ран, особенно в 1–й фазе раневого процесса. Наибольший вклад в изучение этой проблемы внесла школа академика АМН СССР В.И. Струч­кова. Ферменты называли «биологическим скальпелем», способным быстро и безболезненно удалять из раны некротические массы. Академик И.В. Да­вы­довский отводил ферментам значимое место в репаративных процессах, отмечая, что «управление процессами репарации возможно лишь ферментативным путем».
Вместе с тем многолетний опыт применения протеолитических ферментов, вводимых в чистом виде непосредственно в рану, показал, что такой способ лечения себя не оправдывает: активность протеаз в гнойной ране быстро и резко падает, через 15–20 мин. они теряют активность вследствие расщепления тканевыми и сывороточными ингибиторами крови [Гос­тищев В.К. и соавт., 1980]. Слабое действие ферментов обусловлено еще и тем, что они наиболее «работоспособны» в нейтральной среде, а в гнойной ране, как правило, развивается стойкий ацидоз с рН ниже 7,0 [Кузин М.И., Костюченок Б.М., 1990]. Кроме того, протеазы не лизируют коллаген, поэтому добиться с их помощью полного очищения раны практически невозможно, а применение коллагеназ одновременно с очищением раны повреждает раневой коагулят [Шарма X., Хальбгевакс Я., 1978]. Наконец, свободно помещенные в рану протеазы просто в значительном количестве «вымываются» с раневой поверхности вместе с раневым отделяемым за счет гигроскопичности стандартных перевязочных средств. Этими обстоятельствами, видимо, и объясняется то, что применение протеолитических ферментов не привело к существенному сокращению сроков лечения больных с местной гнойной инфекцией [Ивашкевич Г.А. и соавт., 1980; Ку­зин М.И., Костюченок Б.М., 1982]. Однако безболезненное для больного и быстрое очищение гнойных ран с помощью биологически активных или химических препаратов оставалось заманчивой перспективой для хирургов и заставляло исследователей совершенствовать ферментосодержащие перевязочные средства и препараты для местного лечения гнойных ран. Уже в конце XX в. убежденные сторонники протеолитических ферментов предложили более перспективное использование протеиназ в виде проточного ферментативного некролиза, а также в виде ферментов, иммобилизованных на различных носителях [Толстых П.И. и соавт., 1985; Гости­щев В.К., 1986]. Но широкое внедрение ре­зультатов этих исследований сдерживалось из–за дороговизны производства фиксированных протеиназ. Применя­емые сегодня фармакологические технологии позволяют выпускать относительно дешевые перевязочные средства с фиксированными на них протеолитическими ферментами. Использование же для этих средств современных медицинских материалов дает возможность значительно снизить указанные выше недостатки, а сочетание местного лечения различными ферментами в зависимости от фазы раневого процесса с системной энзимотерапией (СЭТ) – практически нивелировать их [Савельев B.C. и соавт., 2002; Кошкин В.М. и соавт., 2004].
В настоящее время в нашей стране доступные ферментосодержащие перевязочные средства отвечают всем предъявляемым требованиям. При этом не следует думать, что они смогут заменить скальпель хирурга при радикальном хирургическом лечении гнойных заболеваний или хирургической обработке ран. Роль этих средств в другом. При правильно проводимой базисной терапии и рациональном использовании ферментов в послеоперационный период они сократят сроки очищения раны, предотвратят хронизацию инфекционного процесса, позволят избежать выполнения повторных хирургических обработок и тем самым облегчат страдания больного.
Системная энзимотерапия
Наряду с известными и традиционно используемыми очевидна актуальность внедрения в практику лечебно–профилактических средств с многоплановым действием, которые можно применять длительное время в качестве терапии сопровождения. Таким требованиям отвечают препараты для СЭТ, относящиеся к группе гидролаз и представленные высокоочищенными протеиназами животного и растительного происхождения. Отличительной особенностью этих препаратов является отсутствие токсических или иных негативных побочных эффектов, которые требуют строгого лабораторного мониторирования.
Системная энзимотерапия представляет собой метод лечебного воздействия целенаправленно составленной смеси гидролитических ферментов растительного и животного происхождения, оказывающих комбинированное действие на ключевые физиологические и патофизиологические процессы. Препараты для СЭТ оказались эффективными в лечении большого числа заболеваний, в частности хирургических. Известно, что на повреждающие воздействия организм отвечает в первую очередь неспецифическими защитными реакциями. Следствием многих заболеваний и состояний, прежде всего ранений и травм, является воспалительный процесс, протекающий с разной степенью интенсивности. Препараты для СЭТ, обладая способностью снижать выраженность и оптимизировать течение воспаления, ускоряют репаративные процессы.
На фармрынке РФ в настоящее время присутствуют три разновидности комбинаций оральных энзимов для проведения системной энзимотерапии: Вобэнзим®, Флогэнзим®, вобэ–мугос. Эти препараты содержат комбинации высокоактивных ферментов растительного и животного происхождения и обладают эффективностью при различных клинических ситуациях. Наиболее применяемыми в хирургической практике являются Вобэнзим® и Флогэнзим® («Мукос Фарма», Германия). Оба препарата зарегистрированы в России: регистрационный номер Вобэнзима® – П № 011530/01 от 19.02.2010 г., Флогэнзима® – П№ 012753/01 от 26.12.2006 г. В состав этих препаратов входят животные и растительные протеазы, взаимно дополняющие друг друга своей специфичностью относительно субстратов воспаления. В полиферментных препаратах присутствуют трипсин, химотрипсин, амилаза, липаза и панкреатин, которые получают из поджелудочных желез животных, а также папаин и бромелаин, добываемые соответственно из растений Carica papaya и Ananas comusus (табл. 1). Благодаря биохимическим свойствам компонентов каждый из препаратов обладает широким спектром воздействий на различных этапах воспалительного процесса.
Полиферментные препараты, используемые для СЭТ, представлены в виде таблетированных форм и покрыты защитной оболочкой, которая растворяется в кишечнике. В результате не происходит разрушения и инактивации энзимов под действием желудочного сока.
В течение длительного времени возможность абсорбции из кишечника нерасщепленных высокомолекулярных протеинов являлась дискуссионной темой. Сегодня это предположение получило убедительные доказательства в ряде исследований [Liebow C. и Rothman S., 1975], в т.ч. в отношении абсорбции ферментов из кишечника в кровь или лимфатическую систему, где протеиназы связываются с антипротеиназами сыворотки. При этом скорость абсорбции ферментов зависит от многих факторов, включая время, форму и способ их введения, а также особенности используемых энзимов. Величина абсорбции протеиназ в зависимости от молекулярной массы [Menzel J., 1978] варьировала от сотых долей процента до 30–40% при определении их с помощью иммунологических и радиоизотопных методик.
Механизм всасывания макромолекул включает абсорбцию через окончания микроворсин, эндоцитоз через цилиндрические энтероциты и мембранозные М–клетки на поверхности пейеровых бляшек, а также абсорбцию с помощью мигрирующих лимфоцитов [Streichhahn Р., Pollinger W., Ransberger К., 1988]. Эндогенные энтеропанкреатические ферменты, которые участвуют в энтеропанкреатической циркуляции, тоже реабсорбируются из кишечника благодаря механизмам кишечной абсорбции [Seifert J., 1988].
После всасывания протеолитических ферментов происходит их связывание с белками крови – так называемыми сывороточными ингибиторами протеиназ (антипротеазами). Большинство антипротеаз относится к группе острофазовых белков. Они влияют на активность ферментов и модулируют их специфичность. Основным и наиболее изученным представителем антипротеаз является α2–макроглобулин [Carell R.W., 1982], безопасный ингибитор протеолитических ферментов. Связь между α2–макроглобулином и протеолитическими ферментами обратима. При этом ферменты, располагаясь внутри α2–макроглобулина, сохраняют не только свою каталитическую активность, но и пространственно регулируются по отношению к своему субстрату [Starkey P.M., Barret A.J., 1977; Putman F.W., 1987]. Кроме связывания ферментов, α2–макроглобулин адсорбирует и регулирует уровень ряда цитокинов. Благодаря транспорту α2–макроглобулином цитокинового комплекса в клетку начинают функционировать различные механизмы обратной связи, которые приводят к снижению уровня гиперпродукции цитокинов [Веремеенко К.Н., 1983; Kleine M.W., 1998].
Полиферментные препараты обладают противовоспалительным, противоотечным, вторично–анальгезирующим, фибринолитическим, антиагрегантным, иммуномодулирующим эффектами, вследствие чего широко используются в хирургической и терапевтической практике.
Под действием составляющих Вобэнзима® и Флогэнзима® снижается активность воспалительных процессов и моделируются физиологические защитные реакции организма, что способствует физиологичному течению воспаления на всех его стадиях [Wald М., Olejar Т., Sebkova V., 2001]. При непосредственном участии энзимов снижаются выраженность медиаторной атаки в зоне воспаления и повреждения тканей, под влиянием рутина стабилизируется проницаемость сосудистой стенки, что, в свою очередь, обеспечивает восстановление микроциркуляции и ликвидацию отека. Энзимы уменьшают инфильтрацию плазматическими белками интерстиция, увеличивают элиминацию белкового детрита и депозитов фибрина в зоне воспаления. Это облегчает утилизацию продуктов воспаления, а также улучшает снабжение тканей кислородом и питательными веществами.
Энзимы оказывают также анальгезирующее действие как непосредственно – путем прямого протеолиза медиаторов воспаления, так и косвенно – путем оптимизации воспалительного процесса: уменьшения онкотического давления, отека тканей, сдавливания нервных окончаний и устранения ишемии за счет нормализации микроциркуляции [Палехов А.В., Минаев С.В., 2000].
Энзимные препараты способствуют физиологическому ходу воспалительного процесса, предотвращая его патологическое развитие. Тем самым предупреждается развитие хронических рецидивирующих воспалительных процессов, нередко индуцирующих аутоиммунные заболевания. Наряду с этим рутин, входящий в состав Вобэнзима® и Флогэнзима®, нормализует проницаемость сосудистой стенки, снижая выраженность отека, а также препятствует экстравазации плазмы и форменных элементов крови [Buddecke Е., 1985; Felix W., 1986; Rans–berger К., 1988].
Вобэнзим® и Флогэнзим® снижают тромбообразование и усиливают процессы фибринолиза, тормозят агрегацию тромбоцитов, оказывают влияние на адгезивные молекулы и повышают способность эритроцитов изменять свою форму. Понижая вязкость крови, энзимы способствуют улучшению кровоснабжения органов и тканей и соответственно их трофики. Целый ряд клинических испытаний продемонстрировал высокую эффективность энзимных препаратов при лечении таких заболеваний, как тромбозы, тромбофлебиты и облитерирующий эндартериит, а также при профилактике тромбоэмболических осложнений [Klimm H.D., 1995; Веремеенко К.Н., 1999; Репина М.А., 1999; Кош­кин В.М., 1998, 2001; Неверов В.А., Климов А.В., Стер­нин Ю.И., 2002].
J.P. Guggenbichler и соавт. (1988) изучали эффект воздействия различных концентраций раствора Вобэн­зима® на процесс фибринолиза и образование фибрина. С помощью ионов кальция или антистафилококковой плазмы они вызывали коагуляцию фибрина в сыворотке крови человека или кролика с добавлением лимонной кислоты. Впоследствии фибриновый сгусток подвергали воздействию Вобэнзима® в виде суспензий различных концентраций. Опыты показали, что фибриновый сгусток растворялся со скоростью, пропорциональной концентрации препарата в растворе [Guggenbichler J.Р., 1988; Веремеенко К.Н., 1999].
Ферменты, входящие в состав Вобэнзима® и Фло­гэнзима® [Kleine M.W., 1998], ускоряют распад медиаторов воспаления, повышают фагоцитарную и цитотоксическую активность иммуноцитов. Увеличивается также продукция недостающих для адекватного воспалительного ответа цитокинов (IL–Ib, IL–6, IL–10, IL–12) со снижением или элиминацией сверхпродуцируемых цитокинов (провоспалительных, кахектизирующего и фибротизационного).
Способность энзимов повышать концентрацию антибиотиков в крови, облегчать их проникновение в ткани и тем самым повышать эффективность терапии известна уже много лет [Ремезов А.П., 2001; Lake–Ba­kaar G., Rubio С.Е., Мс Kavanagh S., 1980; Dittmar F.W., 1990]. Благодаря этому облегчается проникновение антибактериальных препаратов в ткани, особенно в очаг воспаления. С завершением курса комбинированной терапии не только снижается длительность лечения, но и не возникают рецидивы заболевания. Кроме того, в работе J.P. Guggenbichler (1988) отмечалась способность Вобэнзима® увеличивать проникновение антибиотиков в стафилококковые абсцессы (увеличение концентрации химиопрепаратов в очаге воспаления). Сказанное является чрезвычайно важным моментом, поскольку известно, что даже адекватно подобранные антибактериальные препараты с трудом проникают в очаг воспаления. Особенно это характерно для хронических и подострых заболеваний, сопровождаемых одновременно развитием фиброзного процесса.
Сочетанное применение антибактериальных препаратов с Вобэнзимом® и Флогэнзимом® не только повышает концентрацию антибиотиков, но и снижает их токсичность и побочные действия, в т. ч. дисбактериоз [Беднова В.Н., Борисенко К.К., Новолоцкая Т.И., 1998; Ernst Е., Matrai А., 1987; Kleine M.W., van Schaik W., 1996]. В этой связи СЭТ может рассматриваться как важный компонент бустер–терапии (терапии усиления), используемой довольно широко в клинической практике [Ремезов А.П., 2001; Vogler W., Streich­han P., 1993; Schlueter P., Stauder C., 1996].
Патофизиологическая обоснованность применения СЭТ, ее эффективность и многопрофильность действия (что выгодно отличает СЭТ от других лечебных методов), благоприятное влияние на патологический процесс, удобство применения и хорошая переносимость позволяют рекомендовать ее для лечения хирургической инфекции, а также для профилактики осложнений в ближайший послеоперационный период при всех видах хирургических вмешательств. Экономическая эффективность СЭТ определяется сокращением числа койко–дней, уменьшением потенциальных расходов, связанных с лечением возможных осложнений, а также снижением числа отдаленных, нередко инвалидизирующих последствий [Шляпников С.А., 2001., Савельев В.С., 2002, Спесивцев Ю.А., 2004].
Описание метода СЭТ
в хирургической практике
Накопленный опыт позволил выработать следующие профилактические и лечебные показания к системной энзимотерапии в хирургической практике:
• профилактика и лечение спаечного процесса брюшной и плевральной полостей после оперативных вмешательств;
• профилактика тромбообразования и улучшение реологических свойств крови;
• профилактическая и лечебная модуляция раневого процесса;
• профилактика развития гипертрофических и коллоидных рубцов;
• профилактика развития гнойно–воспалительных осложнений после экстренных и плановых оперативных вмешательств;
• лечение анаэробной неклостридиальной инфекции мягких тканей;
• лечение синдрома длительного (позиционного) сдавления;
• лечение посттромботической болезни и острых тромбофлебитов;
• лечение трофических язв различного генеза;
• лечение хронической артериальной недостаточности;
• активация вялогранулирующих ран;
• уменьшение экссудации, очищение и ускорение пролиферации в гнойной ране;
• разрешение воспалительных и инфильтративных процессов в тканях;
• уменьшение болевого синдрома (вторичный анальгезирующий эффект);
• лечение гнойно–воспалительных процессов в мягких тканях, костях и суставах (флегмон, нелактационных маститов, фурункулеза, рожи, пиодермий и др.);
• разрешение лимфостаза и лимфедемы;
• лечение острых и хронических воспалительных процессов в урологии;
• лечение диабетической ангиопатии и синдрома диабетической стопы.
Диапазон хирургических заболеваний, при которых была применена СЭТ для профилактики послеоперационных осложнений, очень широк – от малотравматичных операций при тромбофлебитах поверхностных вен нижних конечностей до различных обширных хирургических вмешательств, в том числе при наличии высокого риска их проведения. Данный метод используется как в плановой, так и в экстренной хирургии.
Схема назначения препаратов для СЭТ (Вобэнзим® или Флогэнзим®) может значительно варьировать в зависимости от особенностей основного хирургического заболевания, от характера сопутствующих заболеваний и экстренности хирургического вмешательства. Это во многом определяется лекарственной формой препаратов, то есть необходимостью их приема per os. Так, в экстренных ситуациях, когда нет возможности начать СЭТ до операции, прием данных препаратов в послеоперационный период обычно становится возможным после того, как больной начинает самостоятельно питаться. В плановой хирургии начало СЭТ может значительно варьировать – от 3 до 14 дней до операции и больше, в зависимости от характера основного и сопутствующих заболеваний. Иначе говоря, в ряде случаев речь может идти о предварительном применении СЭТ для лечебных целей, что в последующем создает более благоприятные условия для течения послеоперационного периода. При этом дозы препарата: для Во­бэнзима® – от 3 до 15 драже 3 раза/сут., для Фло­гэнзима® – 1–4 дра­же 3 раза/сут. (табл. 2).
Эффективность использования
метода
Патофизиологическая обоснованность применения системной энзимотерапии, ее эффективность и многопрофильность действия (это выгодно отличает СЭТ от других лечебных методов), благоприятное влияние на основной патологический процесс, удобство применения и хорошая переносимость позволяют рекомендовать ее для профилактики осложнений ближайшего послеоперационного периода при хирургических вмешательствах.
Экономическая эффективность клинического использования СЭТ для профилактики послеоперационных осложнений определяется сокращением койко–дня, снижением расходов, связанных с лечением возможных осложнений, а также уменьшением числа неблагоприятных, нередко инвалидизирующих, осложнений послеоперационного периода.
Следует отметить, что хорошая переносимость препаратов СЭТ и отсутствие необходимости в постоянном лабораторном мониторировании позволяют завершать начатые в стационаре курсы СЭТ, в амбулаторных условиях под наблюдением специалистов поликлиники.