В результате хронического нарушения венозного кровообращения в конечности развивается каскад патологических процессов на тканевом (гипоксия), микроциркуляторном (микротромбозы и сладж форменных элементов крови) и клеточном (активация лейкоцитов с выбросом ими лизосомальных ферментов) уровнях. Установлено, что при тяжелых формах хронической венозной недостаточности (ХВН) развиваются системные гемостазиологические нарушения (рост уровней комплексов тромбин – антитромбин III, плазмин – антиплазмин, а также фибриногена и протромбина), дополнительно происходят локальные и системные сдвиги, формирующие синдром гипервязкости крови.
Наряду с этим экспериментально и клинически доказано [4], что главными этиологическими факторами трофических нарушений кожи при ХВН являются накопление и фиксация лейкоцитов в микроциркуляторном русле с их последующей миграцией в паравазальные ткани и активацией. Активированные лейкоциты выделяют токсические метаболиты, протеолитические ферменты и свободные радикалы, повреждающие эпителий и индуцирующие массированный выброс разнообразных биологически активных субстанций, усугубляющих трофические нарушения кожи. В результате этого страдают прежде всего тонус вен, лимфатический дренаж, нарушаются микроциркуляция и гемореология, а также возникают воспалительные реакции, целлюлит, дерматит.
Лечение таких пациентов представляет собой сложный и длительный процесс, поскольку радикальное устранение нарушений венозного оттока хирургическим путем в случае ПТФБ не представляется возможным, а возникшие трофические изменения кожи и глубжележащих тканей во многих случаях носят необратимый характер. По современным представлениям лечение венозных трофических язв включает в себя комплекс мероприятий, направленных на коррекцию патологической флебогемодинамики. Среди них компрессионная терапия и хирургическое вмешательство (при отсутствии противопоказаний) являются приоритетными и направлены, как правило, на устранение макроциркуляторных нарушений, лежащих в основе патогенеза трофических язв. Вместе с тем эффект макрогемодинамических нарушений (венозная гипертензия и флебостаз) реализуется на уровне микроциркуляторного русла [5, 6]. Для устранения этих нарушений необходимо системное назначение одновременно нескольких препаратов разного механизма действия (флеботропные препараты, низкомолекулярные декстраны, реологически активные препараты, антибактериальные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, системные энзимы), которые призваны нормализовать структуру и функции микроциркуляторного русла, прежде всего его венозного и лимфатического отделов.
Согласно рекомендациям Американского форума флебологов, среди системных лекарственных средств, применение которых изучалось при венозных язвах, наиболее эффективными, помимо очищенной микронизированной фракции диосмина, являются препараты группы пентоксифиллина [7]. По данным многочисленных клинических исследований, пентоксифиллин улучшает микроциркуляцию и способствует заживлению венозных трофических язв [8, 9]. Однако ряд авторов ставят под сомнение целесообразность применения пентоксифиллина для лечения венозных язв, не получив убедительных достоверных доказательств его эффективности. Вместе с тем проведенные рандомизированные контролируемые испытания [10], в ходе которых сравнивалась эффективность применения данного препарата в виде монотерапии или в сочетании с компрессионным лечением, плацебо или другими способами лечения венозных язв продолжительностью от 8 нед. до 6 мес., документировали заживление язвенного дефекта в 88% случаев, в то время как в контрольной группе (плацебо) – лишь у 44% больных. Отмечено также, что результаты лечения венозных язв с применением пентоксифиллина более значимы при одновременном использовании эластической компрессии [4, 9].
Мы изучили его клиническую эффективность в комплексном лечении пациентов с венозными трофическими язвами на примере пентоксифиллина 400. Теоретическим обоснованием этому послужил механизм его действия, связанный с повышением способности эритроцитов к деформации, улучшающей доставку кислорода к тканям, и подавлением сладжа, цитокин-опосредованной активацией нейтрофилов и адгезией лейкоцитов к эндотелию, а также со снижением выделения свободных радикалов кислорода [11], агрегации и адгезии тромбоцитов, эритроцитов, фибриногена в плазме крови, уровня антиплазмина, повышением уровня активности плазминогена и плазмина, антитромбина [12]. Мы оценивали его влияние на регенераторные процессы по динамике клинических симптомов ХВН, локальных процессов в язве, частоте заживления, его скорости, купированию симптомов воспаления (индуративный целлюлит, болевой синдром), изменению окружающих тканей.
Под наблюдением находились 109 больных с венозными язвами І–ІІ стадии раневого процесса в возрасте от 38 до 71 года (в среднем 52,6±7,05 года), преобладали женщины (71%). Клиническими проявлениями ХВН были варикозно расширенные вены нижних конечностей, уплотнение, гиперпигментация и отечность мягких тканей голеней. Выраженный болевой синдром документирован у 40,2% больных, умеренные боли отмечали 26,7% пациентов, усталость и тяжесть в ногах – 76,3%, судороги по ночам – каждый третий больной. Локализация язв – преимущественно в нижней трети голени у медиальной лодыжки (86% случаев). Длительность язвенного анамнеза составила в среднем 10,1±2,13 мес., площадь язвенного дефекта – 10,71± 3,36 см2.
Препарат назначали в дозе 1200 мг/сут в течение 2–х мес. на фоне обязательной эластической компрессии нижних конечностей. Местно проводилось стандартное лечение в соответствии со стадией раневого процесса.
В результате проведенного лечения отмечено положительное влияние пентоксифиллина на клинические проявления ХВН и течение репаративных процессов. Усталость в ногах после лечения существенно уменьшилась более чем у половины больных (62,3%), средний показатель по 6-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ) снизился с 3,5±0,15 до 2,1±0,37 балла. Чувство тяжести к концу лечения также уменьшилось в среднем на 32%, а по ВАШ – с 3,2±0,4 до 1,9±0,35 балла. Судорожный синдром меньшей интенсивности отметили 56% пациентов, что документировано снижением этого показателя по ВАШ с 1,39±0,28 до 0,89±0,31 балла (рис. 2).
В меньшей степени применение пентоксифиллина повлияло на регресс отека, он сохранялся практически у всех пациентов, но 2/3 из них отмечали уменьшение его интенсивности к концу курса лечения (с 2,98±0,24 до 2,4±0,18 балла по ВАШ).
По мере регресса тяжести клинических проявлений ХВН отмечены положительные изменения в процессе заживления язвенного дефекта. Среди 56 (51,3%) пациентов, имевших в начале исследования венозную трофическую язву в І стадии раневого процесса, в результате применения пентоксифиллина 400 в 75% случаев документированы уменьшение гиперемии и отечности периульцерозных тканей, снижение интенсивности экссудации, свидетельствовавших об активации регенераторных процессов. На этом фоне был купирован болевой синдром у 2/3 пациентов, отмечавших его в начале исследования, в остальных случаях его интенсивность значительно уменьшилась, что позволило больным отказаться от приема анальгетических лекарственных средств. Купирование локального воспалительного процесса в этой группе больных через 1–2 нед. (в среднем 8,4±3,36 дня) способствовало переходу раневого процесса во II стадию.
Анализ результатов проведенного исследования также показал, что дополнительное назначение пентоксифиллина 400 к местному стандартному лечению венозных трофических язв в течение 2-х мес. позволило достичь полного заживления язв у 34 пациентов (31,2%), у 12 больных (11%) площадь язвенного дефекта уменьшилась более чем на 50%, в остальных случаях визуально отмечена положительная динамика в виде активации регенераторных процессов: образования грануляционной ткани, заполняющей язвенный дефект (табл. 1), появления краевой и островковой эпителизации, начиная с 4-й нед. эти данные были статистически достоверны (р<0,001).
Скорость репаративных процессов была неодинаковой и зависела в основном от площади язвенного дефекта и состояния окружающих его кожных покровов. Более быстрое очищение от гнойно-некротических тканей, появление грануляций, краевой и островковой эпителизации наблюдались в язвах площадью от 3 до 5 см2 в течение 2-х нед., а в язвах большего диаметра – от 5 до 12 см2 – в течение 1 мес.
В целом в процессе исследования не было отмечено каких-либо побочных реакций, случаев плохой переносимости препарата и преждевременного прекращения терапии вследствие этого. Небольшим было число побочных эффектов: у 8 пациентов отмечено обострение хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (гастрит, язвенная болезнь желудка), что было связано с нарушением регламента приема (в 5 случаях) или индивидуальной непереносимостью (в 3 наблюдениях).
Основными задачами консервативной терапии являются устранение основных симптомов ХВН, а также профилактика и лечение таких ее осложнений, как трофические нарушения кожи, включая венозные язвы. Программа предупреждения их развития неразрывно связана с профилактикой прогрессирования ХВН. Вовремя начатое и правильно проводимое лечение если не останавливает, то замедляет прогрессирование заболевания и тем самым предотвращает или хотя бы пролонгирует во времени развитие осложнений. У пациентов с ПТФБ нижних конечностей при наличии выраженных трофических изменений кожи (С-4 клинический класс по СЕАР), индуративного целлюлита и для подготовки больных к оперативному лечению, а также с целью профилактики рецидива язвы после ее заживления патогенетически обосновано, наряду с компрессионным лечением и флебопротекторами, применение пентоксифиллина 1200 мг/сут. В этих случаях лечение должно быть курсовым – не менее 2-х мес. 2–3 р./год.
Таким образом, применение пентоксифиллина в комплексном лечении трофических язв венозного генеза в большинстве случаев способствует регрессу симптомов ХВН и более быстрому заживлению язвенного дефекта. Вместе с тем принципы доказательной медицины, которые в последние годы доминируют при выработке стандартов лечения в клинике внутренних болезней, во флебологической практике, к сожалению, не являются закономерностью. Программу консервативного лечения врач выбирает в соответствии со своими пристрастиями, пожеланиями пациента либо маркетинговой активностью производителей лечебных средств. Поэтому для получения сведений о достоверной эффективности препаратов группы пентоксифиллина в лечении венозных трофических язв в настоящее время назрела настоятельная необходимость проведения тщательно спланированных многоцентровых исследований (в виде монотерапии и в сочетании с другими видами лечения), которые бы позволили стандартизировать показания к его применению у пациентов с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей.
Литература
1. Кириенко А.И., Григорян Р.А., Золотухин И.А. Современные принципы лечения хронических заболеваний вен нижних конечностей. 80 лекций по хирургии / под ред. В.С. Савельева. 2008. С. 245–249.
2. Кунгурцев В.В., Чиж В.Р., Гольдина И.М. Роль эндоскопической диссекции перфорантных вен у больных с хронической венозной недостаточностью в стадии трофических расстройств // Ангиология и сосудистая хирургия. 2000. № 4. 42–47.
3. Шуликовская И.В., Кыштымов С.А. Хирургическое лечение посттромбофлебитической болезни нижних конечностей в стадии трофических расстройств // Сибирский медицинский журнал. 2009. № 6. С. 162–165.
4. Coleridge Smith Ph. Microcirculation in Venous Disease (second edition) // Landes Bioscience. 1998. Р. 234.
5. Лосев Р.З. Оценка состояния микроциркуляции у пожилых больных с трофическими венозными язвами // Ангиология и сосудистая хирургия. 2005. № 1. С. 65–71.
6. Стойко Ю.М., Гудымович В.Г. Особенности патогенетических механизмов развития хронической венозной недостаточности нижних конечностей и возможности ее коррекции препаратом Антистакс // Ангиология и сосудистая хирургия. 2006. Т. 12. № 3. С. 77–82.
7. Hamer J., Ramelet A., Schmeller W., Brunner U. Management of Leg Ulcers // KARGER. 1999. Р. 294.
8. Де Сантис М.Т., Белкаро Д., Цезароне М.Р. Применение пентоксифиллина для лечения венозных язв: 12-месячное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, микроциркуляция и заживление // Ангиология. 2002, январь-февраль. Т. 53. № 1. С. 49–51.
9. Dale J.J., Ruckley C.V., Harper D.R., Gibson B., Nelson E.A., Prescott R.J. A randomised double-blind placebo controlled trial of oxpentifylline in the treatment of venous leg ulcers // Phlebology. 1995. Suppl 1. Р. 917–918.
10. Jull A.B., Waters J., Arroll B. Abstract of: Oral pentoxifylline for treatment of venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2000. (2):CD001733 (latest version 18 Feb 2000) // ACP Journal Club. 2001. Vol. 134. Р. 14.
11. Sullivan G.W., Carper H.T., Novick W.J., Mandell G.L. Inhibition of the inflammatory action of interleukin-1 and tumor necrosis factor (alpha) on neutrophil function by pentoxifylline // Infect Immunol. 1988. Vol. 56. Р. 1722–1729.
12. Pipinos I.I., Boska M.D. et al. Pentoxifylline reverses oxidative mitochondrial defect in claudicating skeletal muscle // J Surg Res. 2002. 1 Feb. Vol. 102 (2). Р. 126–132.
