Сравнительный анализ эффективности селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 у амбулаторных хирургических пациентов

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 15.12.2017 стр. 2053-2056
Рубрика: Хирургия
За последние годы отмечается значительный рост хирургических вмешательств, проводимых амбулаторно. Болевой синдром – один из важнейших факторов, влияющих на сроки реабилитации таких пациентов.
Цель исследования: анализ эффективности применения таблетированных форм селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) для обезболивания амбулаторных пациентов в раннем послеоперационном периоде.
Материал и методы: все пациенты (n=92), перенесшие малотравматичные оперативные вмешательства, были разделены на 2 группы: в I группе (n=46) в послеоперационном периоде для купирования болевого синдрома был назначен нимесулид (нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) из класса сульфонанилидов), во II группе (n=46) – лорноксикам (НПВП из класса оксикамов). Препараты назначались курсом 5 дней. Для оценки эффективности препаратов использовалась визуальная аналоговая шкала боли (ВАШ, Huskisson E.C., 1974). Пациенты отмечали уровень боли по шкале 3 раза в день. 
Результаты исследования: в первые 3 сут после проведенного оперативного вмешательства нимесулид оказывал более выраженный анальгетический эффект, чем лорноксикам. Интенсивность боли по ВАШ была достоверно ниже у пациентов I группы в сравнении с пациентами II группы в покое и при движении (р=0,02). При этом в период с 4-х по 5-е сутки не выявлено достоверных различий в интенсивности боли у пациентов I и II групп. 
Заключение: применение таблетированных форм НПВП является обязательным условием для купирования болевого синдрома после перенесенного оперативного вмешательства в амбулаторной хирургии. Нимесулид является эффективным, быстро действующим НПВП с хорошей переносимостью, обладающим достаточной анальгетической активностью в послеоперационном периоде.

Ключевые слова: боль, послеоперационный болевой синдром, нимесулид, обезболивание, амбулаторная хирургия.

Для цитирования: Каторкин С.Е., Быстров С.А., Безбородов А.И., Назаров Р.М., Лисин О.Е., Личман Л.А., Шестаков Е.В. Сравнительный анализ эффективности селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 у амбулаторных хирургических пациентов // РМЖ. 2017. №28. С. 2053-2056
Comparative analysis of the efficacy of selective cyclooxygenase-2 inhibitors in outpatient surgical patients
Katorkin S.E., Bystrov S.A., Bezborodov A.I., Nazarov R.M., Lisin O.E., Lichman L.A., Shestakov E.V.

Samara State Medical University
 
In recent years, there has been a significant increase in outpatient surgical interventions. Pain syndrome is one of the most important factors affecting the early rehabilitation of these patients.
Aim: to analyze the effectiveness of the use of tableted forms of Cox-2 selective inhibitors for anesthetizing outpatients in the early postoperative period.
Patients and Methods. All patients (n = 92) after low-traumatic surgical interventions were divided into 2 groups: patients of group I (n = 46) in the postoperative period were prescribed nimesulide (a sulfonanilide-NSAID) for pain relief; patients of group II (n = 46) were prescribed lornoxicam (an oxicam-NSAID). The drugs were administered for five days. To assess the effectiveness of the drugs, a visual analogue pain scale (VAS, Huskisson E.C., 1974) was used. Patients made marks on the scale 3 times a day.
Results of the study. Nimesulide had a more pronounced analgesic effect during the first 3 days after surgical intervention in comparison with lornoxicam. Pain intensity marks were significantly lower in patients of group I than in patients of group II both at rest and movement (p = 0.02). At the same time, during the period from 4 to 5 days, there were no significant differences in the intensity of pain in patients of groups I and II.
The conclusion. The tableted forms of NSAIDs must be used for relieving pain after the outpatient surgery. Nimesulide is an effective, quick-relief NSAID with good tolerability, and sufficient analgesic activity in the postoperative period.

Key words: pain, postoperative pain syndrome, nimesulide, analgesia, outpatient surgery.
For citation: Katorkin S.E., Bystrov S.A., Bezborodov A.I. et al. Comparative analysis of the efficacy of selective cyclooxygenase-2 inhibitors in outpatient surgical patients // RMJ. 2017. № 28. P. 2053–2056.

В статье проведен анализ эффективности применения таблетированных форм селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 для обезболивания амбулаторных пациентов в раннем послеоперационном периоде. Продемонстрировано, что Нимесулид является эффективным, быстро действующим нестероидным противовоспалительным препаратом с хорошей переносимостью, обладающим достаточной анальгетической активностью в послеоперационном периоде.

    Введение

    За последние годы отмечается значительный рост хирургических вмешательств, проводимых амбулаторно. Болевой синдром – один из важнейших факторов, влияющих на раннюю реабилитацию таких пациентов [1]. Это наиболее часто встречающийся симптом в современной клинической практике. Согласно International Association for the Study of Pain определение боли звучит следующим образом: «неприятное ощущение и эмоциональное переживание, сочетанное с имеющимся или возможным повреждением ткани или же описываемое больным в терминах такого повреждения» [2].
    Проблема лечения послеоперационного болевого синдрома в амбулаторной хирургии остается актуальной как в России, так и за рубежом. По данным исследований конца прошлого века, от 30 до 70% пациентов страдали от выраженного болевого синдрома после перенесенного оперативного вмешательства [3].
    В XXI в. ситуация улучшилась, однако результаты послеоперационного обезболивания все еще не вполне удовлетворительны. По данным одного из наиболее крупных исследований, болевой синдром средней интенсивности после перенесенного хирургического вмешательства выявляется в 26,4–33% случаев, высокой – в 8,4–13,4% случаев [4].
    Масштабное эпидемиологическое исследование PATHOS, проведенное в Европе и включавшее данные 746 клиник, выявило низкое качество послеоперационного обезболивания у пациентов [5].
    Болевой синдром усиливает нагрузку практически на все жизненно важные системы организма. Со стороны сердечно-сосудистой системы чаще всего отмечаются тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия. Со стороны дыхательной системы – снижение дыхательного объема и жизненной емкости легких, что, в свою очередь, приводит к нарушению дренажа мокроты, пневмонии, гипоксемии и формированию ателектазов. Также встречаются нарушения свертывания крови, а именно тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, гиперкоагуляция. Нагрузка на центральную нервную систему (ЦНС) характеризуется эмоциональным возбуждением с последующим развитием депрессивного состояния, а также формированием хронического послеоперационного болевого синдрома [6].
    В 30–40% случаев у выписанных амбулаторных пациентов послеоперационный болевой синдром сохраняется в течение 24–48 часов. Интенсивность болевого синдрома со временем уменьшается, однако затрудняет раннюю реабилитацию пациента и снижает качество жизни [7, 8]. 
    Сохранение болевого синдрома у пациента, находящегося дома, как правило, влечет дополнительные расходы и со стороны самого больного, и со стороны здравоохранения. Пациент позже возвращается к привычному образу жизни и работе.    Выраженная боль после перенесенного амбулаторного хирургического вмешательства является также одной из главных причин задержки выписки из стационара, повторного обращения пациента после выписки с возможной незапланированной госпитализацией, что, в свою очередь, повышает расходы на лечение [9].
    В амбулаторной практике послеоперационное обезболивание должно быть не только эффективным, но и максимально безопасным и простым для пациента. Все пациенты при выписке должны быть информированы о различных вариантах лечения боли. Необходимо предоставлять информацию не только в письменном виде, но и давать четкие устные инструкции [10].
    Наиболее простым способом достижения адекватного обезболивания для пациентов после выписки из стационара является прием таблетированных форм препаратов. Безопасными и с адекватным анальгетическим эффектом являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладающие, помимо обезболивающего, противовоспалительным и жаропонижающим эффектами. Болеутоляющий эффект НПВП связан с центральным (нарушение проведения болевых импульсов на уровне таламуса) и периферическим (блокирование взаимодействия брадикинина с периферическими ноцицепторами) влиянием. Противовоспалительный эффект ненаркотических анальгетиков реализуется за счет ингибирования синтеза простагландинов и циклооксигеназ, что приводит к снижению проницаемости капилляров и экссудации. Блокирование пирогенного влияния простагландинов на нейроны центра терморегуляции и теплопродукции гипоталамуса и торможение синтеза эндогенных пирогенов обусловливает жаропонижающее действие НПВП [11]. Высокой эффективностью при болевом синдроме различной этиологии и интенсивности, воспалении, лихорадке объясняется широкое применение и популярность НПВП в мире [12]. 
    Частота и выраженность основных побочных эффектов НПВП напрямую зависят от селективности действия на изоферменты циклооксигеназы (ЦОГ) – ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [13]. Изофермент ЦОГ-1 является физиологическим ферментом, постоянно присутствующим во многих тканях и обеспечивающим физиологические процессы в организме. Синтез ЦОГ-1 сравнительно мало (в 2–4 раза) увеличивается при воспалении. ЦОГ-2 в здоровом организме содержится в очень малых количествах, его уровень существенно (в 10–80 раз) увеличивается при воспалении, в связи с чем ее считают патологическим ферментом [14]. С ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли простагландинов связаны побочные эффекты НПВП, особенно со стороны ЖКТ. Для минимизации указанных нежелательных явлений были разработаны селективные ингибиторы ЦОГ-2, не менее эффективные, чем «стандартные» НПВП, но с менее опасными побочными эффектами.
    К преимущественно селективным ингибиторам ЦОГ-2 относятся сульфонанилиды и оксикамы. Нимесулид (Найз®) – единственный представитель класса сульфонанилидов среди НПВП, активность которого в отношении ЦОГ-2 в 5–50 раз превосходит его активность в отношении ЦОГ-1 [15]. В исследованиях in vivo при применении нимесулида в терапевтической дозе (100 мг 2 р./сут) было продемонстрировано значительное снижение концентрации простагландина E2 в плазме крови. Оценка индуцированной активности ЦОГ-1 показала, что нимесулид не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов. Также препарат не оказывает влияния на образование в желудке простагландина E2 и простагландина I2, которое также зависит от ЦОГ-1 [16]. Все это обусловливает высокую клиническую эффективность препарата при ряде состояний [17–21], а также его хороший профиль безопасности [22–28]. 
    C целью сравнения эффективности применения таблетированных форм нимесулида и лорноксикама для обезболивания амбулаторных пациентов в раннем послеоперационном периоде нами было проведено настоящее исследование. 

    Материал и методы

    В рандомизированном проспективном исследовании, продолжавшемся в течение 2016 г., приняли участие пациенты, которым были выполнены малотравматичные оперативные вмешательства: алло- и аутогерниопластика пупочной и паховой грыж малых размеров, иссечение доброкачественных новообразований кожи и подкожной клетчатки, вскрытие и дренирование гнойных полостей малых размеров, косметические операции на коже в условиях поликлиники и дневного стационара кафедры госпитальной хирургии СамГМУ.
    От каждого пациента было получено информированное согласие на участие в исследовании, которое проводилось в соответствии с утвержденным протоколом, этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Сеул, 2008), трехсторонним Соглашением по надлежащей клинической практике (ICH GCP) и действующим законодательством РФ.
    Критерии исключения: возраст пациентов меньше 25 лет и старше 65 лет; гастропатии; сопутствующие онкологические заболевания; гормонотерапия и химиотерапия в анамнезе; отягощенный преморбидный фон (патологии сердца, легких, печени, почек, органическая патология ЦНС); наркомания; токсикомания; иммунодепрессивные состояния, в т. ч. ВИЧ-инфекция; наличие декомпенсированного сахарного диабета в анамнезе; септические состояния; пациенты с аллергическими реакциями на НПВП; беременные. 
    Всего было включено 92 пациента: 52 (56,5%) женщины, и 40 (43,5%) мужчин.
    Все пациенты были разделены на 2 группы методом случайной выборки: 
    в I группу (n=46) были включены пациенты с четными номерами историй болезни, которым в послеоперационном периоде был назначен нимесулид (Найз®) в таблетках по 100 мг 2 р./ день;
    во II группу (n=46) были включены пациенты с нечетными номерами историй болезни, которым в послеоперационном периоде был назначен лорноксикам в таблетках по 8 мг 2 р./ день. 
    Препараты пациенты получали через 2 часа после проведенной операции и далее в течение пяти дней.
    Средний возраст пациентов I группы составил 34,5±5,6 года, II группы – 37,2±6,2 года (t=0,3231, р>0,05). В I группе было  29 (63%) женщин и 17 (37%) мужчин, во II группе – 27 (58,7%) женщин и 19 (41,3%) мужчин. Статистически значимых различий между группами пациентов по полу не выявлено (t=0,38; р>0,05).
   Все пациенты были обследованы на догоспитальном этапе, что позволило исключить патологии, относящиеся к критериям исключения. Всем пациентам выполнялось запланированное оперативное вмешательство в день поступления. В послеоперационном периоде для купирования болевого синдрома и с целью снижения воспалительной реакции назначались таблетированные формы НПВП соответствующей группы.
    Для оценки эффективности купирования болевого синдрома в послеоперационном периоде использовалась визуальная аналоговая шкала (ВАШ) боли (VAS, Huskisson E.C., 1974). Больные отмечали точку на горизонтальной шкале длиной 100 мм, где 0 означал отсутствие боли, а 100 – крайне сильную боль. Пациенты отмечали уровень боли по шкале 3 раза в день в течение 5 сут после проведенного оперативного вмешательства, после чего высчитывали среднее значение шкалы за каждые сутки. 
    Значимость различий количественных данных оценивали с использованием t-критерия Стьюдента. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5% (р≤0,05).

    Результаты и обсуждение

    В послеоперационном периоде уровень болевых ощущений по ВАШ у пациентов I группы составил 65±5 мм, у пациентов II группы – 63±3 мм (p>0,05). После начала приема НПВП в первые сутки уровень болевых ощущений по ВАШ у пациентов I группы снизился до 38±5 мм, у пациентов II группы – до 55±6 мм (p<0,05); на вторые сутки – до 33±3 мм и 51±4,5 мм (p<0,05) соответственно; на третьи сутки – до 18±3 мм и 28±3,5 мм (p<0,05), на четвертые сутки – до 14±3,5 мм и 20±3,5 мм, на пятые – до 10±2,5 мм и 17±2,5 мм соответственно. На четвертые и пятые сутки наблюдения статистически значимых различий не получено (рис. 1).
Рис. 1. Средний показатель боли по ВАШ у пациентов I и II групп после оперативного вмешательства
    Результаты исследования демонстрируют, что прием нимесулида в дозе 100 мг 2 р./день оказывает более выраженный анальгетический эффект в первые трое суток после проведенной операции по сравнению с лорноксикамом в дозе 8 мг 2 р./день. Интенсивность боли была достоверно ниже у пациентов I группы в сравнении с пациентами II группы в покое и при движении (р=0,02). 
     На наш взгляд, препарат нимесулид (Найз®) обладает хорошей анальгетической активностью у пациентов с выраженными и умеренными болями в послеоперационном периоде. 

   Заключение

    Применение таблетированных форм НПВП является обязательным условием для купирования болевого синдрома и снижения воспалительных явлений после перенесенного оперативного вмешательства в амбулаторной хирургии. Среди различных классов препаратов селективный ингибитор ЦОГ-2, а именно нимесулид (Найз®) является эффективным, быстро действующим таблетированным НПВП с хорошей переносимостью.
Литература
1. Дугиева М.З., Свиридов С.В., Слепцова Н.И., Морозова К.В. Контролируемая анальгезия в раннем послеоперационном периоде // Новости хирургии. 2012. Т.20. №3. С.94‒99 [Dugiyeva M.Z., Sviridov S.V., Sleptsova N.I., Morozova K.V. Kontroliruyemaya anal’geziya v rannem posleoperatsionnom periode // Novosti khirurgii. 2012. T.20. №3. S.94‒99 (in Russian)].
2. Binning A. Nimesulide in the Treatment of Postoperative Pain: A Double – blind, Comparative Study in Patients Undergoing Arthroscopic Knee Surgery // Clinical Journal of Pain. 2014. Vol. 23. №7. P.565‒570.
3. Rawal N., Nielsen K.C., Klein S.M., McGraw Hill. Ambulatory wound and intra-articular infusions // In Ambulatory Anesthesia Perioperative Anesthesia. 2015. P.503‒517.
4. Греченков А.С., Кондрашенко Е.Н., Бутров А.В. Нимесулид как препарат выбора при лечении боли в амбулаторной практике // Стационарозамещающие технологии: Амбулаторная хирургия. 2016. №3‒4. С.63‒68 [Grechenkov A.S., Kondrashenko Ye.N., Butrov A.V. Nimesulid kak preparat vybora pri lechenii boli v ambulatornoy praktike // Statsionarozameshchayushchiye tekhnologii: Ambulatornaya khirurgiya, 2016. №3‒4. S.63‒68 (in Russian)].
5. Овечкин А.М. Послеоперационная боль: состояние проблемы и современные тенденции послеоперационного обезболивания // Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2015. №2. С.29‒39 [Ovechkin A.M. Posleoperatsionnaya bol’: sostoyaniye problemy i sovremennyye tendentsii posleoperatsionnogo obezbolivaniya // Regionarnaya anesteziya i lecheniye ostroy boli. 2015. №2. S.29‒39 (in Russian)].
6. Михайличенко В.Ю., Баснаев У.И., Каракурсаков Н.Э. Выбор метода анальгезии в послеоперационном периоде // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016. №8. С.535–537 [Mikhaylichenko V.Yu., Basnayev U.I., Karakursakov N.E. Vybor metoda anal’gezii v posleoperatsionnom periode // Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental’nykh issledovaniy. 2016. №8. S.535–537 (in Russian)].
7. Жуков Б.Н., Быстров С.А., Шестаков Е.В. Низкоинтенсивное лазерное излучение в реабилитации больных с ущемленными вентральными грыжами // Герниология. 2009. №1. С.9 [Zhukov B.N., Bystrov S.A., Shestakov Ye.V. Nizkointensivnoye lazernoye izlucheniye v reabilitatsii bol’nykh s ushchemlennymi ventral’nymi gryzhami // Gerniologiya. 2009. №1. S.9 (in Russian)].
8. Жуков Б.Н., Шестаков Е.В., Быстров С.А., Каторкин С.Е. Регионарная лазерoтерапия в лечении больных с ущемленными грыжами передней брюшной стенки // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2015. Т.174. №5. С.66‒70 [Zhukov B.N., Shestakov Ye.V., Bystrov S.A., Katorkin S.Ye. Regionarnaya lazerterapiya v lechenii bol’nykh s ushchemlonnymi gryzhami peredney bryushnoy stenki // Vestnik khirurgii im. I.I. Grekova. 2015. T.174. №5. S.66‒70 (in Russian)].
9. Дадвани С.А., Ветшев П.С., Шулутко А.М., Прудков М.И. Современные принципы анальгезии в раннем послеоперационном периоде // Анестезиология. 2014. Т.2. №1. С.171‒172 [Dadvani S.A., Vetshev P.S., Shulutko A.M., Prudkov M.I. Sovremennyye printsipy anal’gezii v rannem posleoperatsionnom periode // Anesteziologiya. 2014. T.2. №1. S.171‒172 (in Russian)].
10. Быстров С.А. Обоснование метода оперативного лечения при осложнениях желчнокаменной болезни // Аспирантский вестник Поволжья. 2009. №7‒8. С.80‒83 [Bystrov S.A. Obosnovaniye metoda operativnogo lecheniya pri oslozhneniyakh zhelchnokamennoy bolezni // Aspirantskiy vestnik Povolzh’ya. 2009. №7‒8. S.80‒83 (in Russian)].
11. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. СПб.: Диалект. 2008. 784 с. [Bertram G. Katcung. Bazisnaja i klinicheskaja farmakologija. SPb.: Dialekt, 2008. 784 s. (in Russian)].
12. Pirmohamed M., James S., Meakin S. et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients // BMJ. 2004. №329. P.15‒18.
13. Süleyman H., Demircan B., Karagöz Y. Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors // Pharmacol Rep. 2007. Vol. 59. №3. P.247–258.
14. Seibert K., Zhang Y., Leahy K. et al. Distribution of COX-1 and COX-2 in normal and inflamed tissues // Adv. Exp. Med. Biol. 1997. №400A. Р.167–170.
15. Греченков А.С., Кондрашенко Е.Н., Бутров А.В. Нимесулид как препарат выбора при лечении боли в амбулаторной практике // Амбулаторная хирургия. 2016. Т.3. №4. С.63‒64 [Grechenkov A.S., Kondrashenko Ye.N., Butrov A.V. Nimesulid kak preparat vybora pri lechenii boli v ambulatornoy praktike // Ambulatornaya khirurgiya. 2016. T.3. №4. S.63‒64 (in Russian)].
16. Shah A.A., Thjodleifsson B., Murray F.E. et al. Selective inhibition of COX-2 in humans is associated with less gastrointestinal injury: a comparison of nimesulide and naproxen // Gut. 2001. №48. Р.339‒346.
17. Konstantinovic L., Kahjun Z., Milovanovic A. et al. Acute low back pain with radiculopathy: a double – blind, randomized, placebo-controlled study // Photomed laser surg. 2010. Vol. 28 (4). Р.555–560.
18. Duffy T., Belton O., Bresnihan B. et al. Inhibition of PGE2 production by nimesulide compared with diclofenac in the acutely inflamed joint of patients with arthritis // Drugs. 2003. Vol. 63 (Suppl 1). Р.31‒36.
19. Bianchi M., Broggini M. A randomised, double-blind, clinical trial comparing the efficacy of nimesulide, celecoxib and rofecoxib in osteoarthritis of the knee. Drugs. 2003. Vol. 63 (Suppl 1). Р.37‒46.
20. Чухловина М.Л. Использование препарата Найз (нимесулид) при лечении цервикогенной головной боли // Препарати та технології. 2009. №1(57). С.53‒55 [Chuhlovina M.L. Ispol’zovanie preparata Najz (nimesulid) pri lechenii cervikogennoj golovnoj boli // Preparati ta tehnologії. 2009. №1(57). S.53–55 (in Russian)].
21. Binning A. Nimesulide in the treatment of postoperative pain: a double-blind, comparative study in patients undergoing arthroscopic knee surgery // Clin J Pain 2007. Vol. 23(7). Р.565‒570.
22. Marini U., Spotti D., Magni E. et al. Double-blind endoscopic study comparing the effect of nimesulide and placebo on gastric mucosa of dyspeptic patients // Drug Invest. 1990. Vol. 2. Р.162–166.
23. Conforti A., Leone R., Moretti U. et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northen Italian area // Drug Saf. 2001. Vol. 24. Р.16.
24. Castellsague J., Pisa F., Rosolen V. et al. Risk of upper gastrointestinal complications in a cohort of users of nimesulide and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Friuli Venezia Giulia, Italy // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Vol. 22(4). Р.365‒375.
25. Davis R., Brogden R.N. Nimesulide. An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs 1994. Vol. 48. Р.431–454.
26. Boelsterli U. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide // Drug Saf. 2002. Vol. 25. Р.633‒648.
27. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non–steroidal anti–inflammatory drugs // DMJ. 2003. Vol. 327. Р.18–22.
28. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Veslainen R. et al. NSAID use and the risk of hospitalisation for first myocardial infarction in the general population: a national case-control study from Finland // Eur Heart. 2006. Vol. 27. Р.1657‒1663.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?