Топические кортикостероиды в проктологической практике

COVID-19
Импакт фактор - 0,426*

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г. 

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Антиплагиат
Топические кортикостероиды и местные анестетики много лет применяются в проктологической практике для купирования симптомов аноректальных заболеваний (боль, зуд и кровотечение). В настоящей статье рассматривается клиническая картина аноректальных заболеваний, основные принципы лечения геморроидальной болезни (ГБ) с акцентом на местные лекарственные препараты для симптоматической терапии и их ингредиенты (протектанты, анальгетики, сосудосуживающие и вяжущие вещества, антисептики, кератолитики, анестетики и стероиды). Обоснована необходимость применения комбинированных топических препаратов в лечении аноректальных заболеваний, особенно для купирования воспаления при ГБ, анальной экземе и других заболеваниях, с акцентом на улучшение качества жизни пациентов, постоянно испытывающих боль и дискомфорт. Обсуждаются сила действия кортикостероидов (КС) на основании Анатомо-терапевтическо-химической классификации, фармакокинетические свойства топических комбинаций. Приведены данные по эффективности и безопасности комбинаций топических КС и местных анестетиков – кремов и свечей на основании результатов клинических исследований и опыта применения препаратов в реальной клинической практике.

Ключевые слова: геморроидальная болезнь, аноректальные заболевания, топические глюкокортикостероиды, местные анестетики, комбинированные препараты.

Для цитирования: Гавликова Б. Топические кортикостероиды в проктологической практике. РМЖ. 2017;8:548-552.
Topical corticosteroid therapy in proctology indications
Blanka Havlickova

Global Clinical Development, Intendis GmbH, Berlin, Germany; 
Third Faculty of Medicine, Charles University Prague, Prague, Czech Republic

Topical corticosteroids and local anaesthetics have been used for many years to relieve symptoms of anorectal diseases, such as pain, pruritus and bleeding. This article addresses clinical manifestation and symptoms of anorectal disease, main principles of treatment of haemorrhoidal disease, with special attention to topical therapeutic agents for the symptomatic treatment and their ingredients (protectants, analgesics, vasoconstrictors, astringents, anaesthetics, keratolytics, analgesics and steroids). The paper highlights why topical medications are necessary for the treatment of anorectal diseases, especially of inflammatory symptoms of haemorrhoids, anal eczema and others, particularly with respect to improving the quality of life of patients living with the pain and discomfort associated with such symptoms. Corticosteroid potency is discussed using the anatomical therapeutic chemical (ATC) classification system. It also demonstrates the efficacy and safety of combinations of topical corticosteroids and local anaesthetics in cream and suppository through reference to clinical trials data and real life clinical experience with these products.

Key words: hemorrhoidal disease, anorectal diseases, topical corticosteroids, local anesthetics, combination therapy.
For citation: Blanka Havlickova. Topical corticosteroid therapy in proctology indications // RMJ. 2017. № 8. P. 548–552.

Статья посвящена применению топических кортикостероидов в проктологической практике

    Введение

    Аноректальные заболевания (АЗ), такие как геморрой, анальная экзема и анальные трещины, часто развиваются у жителей индустриально развитых стран. От 50 до 90% населения США и Европы хотя бы раз в жизни сталкиваются с данной проблемой [1–4]. Геморроидальная болезнь (геморрой, ГБ) – наиболее распространенная причина ректального кровотечения у взрослых и, как правило, один из самых частых диагнозов практически при любой симптоматике АЗ [5].
    Хотя ГБ встречается очень часто, ее истинная распространенность остается неизвестной и может быть недооценена из-за большой доли относительно бессимптомных пациентов. Haas et al. [2] указывали, что распространенность ГБ может достигать 82% у бессимптомных лиц и 88% – у людей с симптоматикой. В то же время многие неспецифические симптомы АЗ механически или ложно приписываются ГБ без соответствующего обследования. Частота ГБ возрастает с возрастом [3] и наиболее часто наблюдается между 30 и 60 годами, однако может развиваться в любом возрасте, даже в детском [6].
    Хотя врачи считают, что причинами ГБ являются хронический запор, длительное сидение и сильное напряжение, на сегодня накоплено недостаточно данных в поддержку таких причинно-следственных связей. К другим факторам риска развития геморроя традиционно относят беременность, наследственность, высокий социально-экономический статус, хроническую диарею, злокачественные образования толстой кишки, заболевания печени, ожирение, повышенное давление покоя анального канала, повреждение спинного мозга, снижение мышечного тонуса прямой кишки, состояние после операции на прямой кишке, эпизиотомию, а также анальный секс [7, 8].
    Хотя геморрой и другие АЗ не представляют опасности для жизни, пациенты могут страдать от таких мучительных симптомов, как болезненная дефекация, зуд, мокнутие ран и кровотечение, что ограничивает их социальную активность и снижает качество жизни. В рандомизированном контролируемом исследовании у 70% пациентов с геморроем наблюдалось ухудшение самочувствия [9]. Трудности в общественной жизни были отмечены у достоверно большей доли пациентов с геморроем (36%) по сравнению с контрольной группой (2%, Р<0,0001) [9], что связано, например, с ограничениями в спорте, путешествиях. 
    Несмотря на все более широкое использование хирургических методик лечения геморроя, топические препараты по-прежнему часто используются в клинической практике в качестве средств первой линии. В настоящей статье обсуждается, почему АЗ, в особенности ГБ, хорошо поддаются местному лечению, а также приводятся клинические данные по топическому препарату, содержащему анестетик в комбинации с кортикостероидом (КС).

    Клиническая картина АЗ

    АЗ проявляются различными видами воспалительных изменений кожи и слизистых оболочек прямой кишки, анальной и перианальной областей. Oни могут иметь вид глубоких или поверхностных изъязвлений, анальных трещин или анальных свищей, геморроя, перианального тромбоза, проктита, анальной и перианальной экземы, а также ирритативного перианального дерматита, который проявляется воспалительной эритемой, мокнутием и эрозиями и бывает вызван ферментами фекалий, местными препаратами или микотической и бактериальной инфекцией [10–12]. Геморрой обычно оценивают, используя классификацию Goligher [13], выделяющую 4 стадии болезни на основании кровотечения, пролапса прямой кишки и его вида. Наиболее распространенные симптомы ГБ – перианальный зуд и жжение (pruritus аni), при этом зачастую они носят тяжелый характер и сопровождаются непреодолимой потребностью в расчесывании, появлением ярко-красной крови на туалетной бумаге после опорожнения кишечника, болезненности и дискомфорта во время и сразу после опорожнения кишечника, ощущением неполного опорожнения кишечника, перианальным отеком, эритемой, мокнутием, недержанием кала. Важную роль в развитии ГБ играет воспаление, особенно в появлении кожных симптомов [14].

   Лечение геморроидальной болезни

   Выбор терапии зависит в первую очередь от тяжести заболевания. Большинство симптомов геморроя могут быть успешно устранены путем увеличения содержания волокон в пище, продуктов, размягчающих стул, увеличения потребляемой жидкости, регулярных физических упражнений и улучшения гигиены [7, 8, 15].
   Консервативная медикаментозная терапия включает пероральные и местные препараты. Прием рутозида, гидросмина, центеллы азиатской (centella asiatica), флавоноидов, растительных экстрактов уменьшает хрупкость капилляров и улучшает микроциркуляцию при венозной недостаточности [16]. Топические препараты с обезболивающим и противовоспалительным эффектом обеспечивают быстрое купирование дискомфорта, зуда, боли и кровотечения. Инвазивные виды лечения, такие как склеротерапия, коагуляция, перевязка узлов и хирургическое вмешательство, показаны пациентам с тяжелыми формами заболевания или при сохранении симптомов после нескольких месяцев консервативной терапии [7, 8].
    Каждое АЗ полиэтиологично, обычно носит хронический характер и зачастую требует индивидуальной схемы терапии. Основные цели местного лечения – уменьшение воспаления, купирование симптомов болезни, возвращение пациента к нормальной жизнедеятельности.

    Местные лекарственные препараты  для симптоматической терапии ГБ

    На всех стадиях ГБ показаны препараты для симптоматического лечения: стероидные и нестероидные противовоспалительные средства, местные анестетики, вяжущие и смягчающие вещества или их комбинации [17, 18].
    Местные препараты также используются в качестве вспомогательных средств при склеротерапии или хирургических вмешательствах. Большинство из них помогают пациенту поддерживать личную гигиену и облегчают зуд и боль. Наиболее часто используемые в проктологии формы препаратов – это кремы и мази для перианальной и анальной областей и ректального введения, а также ректальные свечи. 
    Местные препараты содержат следующие ингредиенты (отдельно или в комбинации) [19].
    Протектанты (защитные средства): гель гидроксида алюминия, масло какао, глицерин, каолин, ланолин, минеральное масло, белый вазелин, крахмал, оксид цинка и др. Защитные средства предотвращают раздражение перианальной области путем формирования физического барьера на коже, который препятствует контакту раздраженной кожи с выделениями из прямой кишки. Такой барьер уменьшает раздражение, зуд, боль и жжение.
    Анальгетики: ментол, камфора и смола можжевельника – уменьшают боль и зуд.
    Сосудосуживающие средства: эфедрин, адреналин и фенилэфрин – уменьшают боль и зуд благодаря умеренному анестезирующему эффекту. Вазоконстрикторы увеличивают продолжительность действия местных анестетиков на нервные окончания.
    Вяжущие вещества: каламин и гамамелис – вызывают коагуляцию белков в клетках перианальной области или выстилающих анальный канал, что обеспечивает сухость кожи и облегчает жжение, зуд и боль.
    Антисептики: борная кислота, фенол, бензалкония хлорид, хлоргексидин и др. – уменьшают бактериальную контаминацию из прямой кишки.
    Кератолитики: резорцин и др. – позволяют препаратам, нанесенным на анальную и перианальную области, проникать в более глубокие ткани.
    Местные анестетики: топические противогеморроидальные препараты часто содержат местные анестетики для уменьшения боли и зуда. Местные анестетики обеспечивают местную потерю чувствительности (анестезию) путем блокирования нервного импульса в области нанесения препарата. Первичная точка приложения – мембрана аксональной клетки, где анестетики взаимодействуют с натриевыми каналами. После нанесения на больную область местные анестетики обеспечивают немедленное уменьшение зуда и боли. Местные анестетики амидного типа – прамокаин, лидокаина гидрохлорид и цинхокаина гидрохлорид – наиболее часто применяются в проктологии. Они предпочтительнее соединений сложноэфирного типа (прокаина, бензокаина и тетракаина), которые метаболизируются в парааминобензойную кислоту и чаще вызывают аллергические реакции и сенсибилизацию кожи [20]. 
    Стероиды: около 60% всех топических антигеморроидальных препаратов содержат КС, оказывающие противовоспалительный, противоаллергический и противозудный эффекты. КС диффундируют в клетки и связываются со стероидными рецепторами в цитоплазме, образуя стероид-рецепторный комплекс [21]. Активированный комплекс связывается со специфическими последовательностями ДНК и модифицирует транскрипцию генов, что в итоге влияет на синтез медиаторов воспаления [22]. В результате уменьшаются дилатация капилляров, межклеточный отек и инфильтрация тканей, подавляется капиллярная пролиферация [23].

    Обоснование целесообразности применения комбинированных препаратов для лечения воспалительных АЗ

    Антигеморроидальные препараты чаще всего представляют собой комбинации различных веществ. Фиксированные комбинации топических антигеморроидальных препаратов, содержащие КС (гидрокортизон, преднизолон, флуоркортолон) и местный анестетик (цинхокаин, лидокаин), широко используются в клинической практике [17, 18, 24, 25]. Такие комбинации не обеспечивают полного излечения ГБ, но они успешно купируют симптомы и улучшают качество жизни пациентов.
    Противовоспалительное, противозудное, противоаллергическое, антипролиферативное, сосудосуживающее и антиэкссудативное действие КС проявляется в уменьшении воспаления, вазодилатации, кровотечения, тем самым обеспечивая процесс заживления и приводя к облегчению симптомов (боль, зуд и др.). Поскольку механизм действия КС опосредован экспрессией и подавлением клеточных белков, эффект не может наступить моментально. И в этом случае важна комбинация с быстродействующим местным анестетиком, который обеспечивает купирование боли и зуда сразу после применения. 
    Помимо двойного механизма действия, комбинированные препараты обладают еще одним преимуществом: для пациента легче использовать 1 средство, а не 2 по отдельности, это повышает комплаентность и обеспечивает соблюдение режима лечения. Более того, фиксированная комбинация активных ингредиентов гарантирует применение компонентов в необходимых пропорциях и дозировках. 

    Сила действия кортикостероидов

    Большинство синтетических КС являются производными кортизола и обладают большой противовоспалительной активностью и биодоступностью. Способность КС уменьшать воспалительные кожные реакции можно количественно оценить и классифицировать по непрямым тестам, таким как тест на вазоконстрикцию и тест подавления УФ-индуцированной эритемы. Тест на вазоконстрикцию используется для оценки силы действия топического КС, поскольку существует корреляция между вазоконстрикцией под действием КС и его эффективностью в клинической практике [26, 27]. Эта фармакологическая модель принята для прогнозирования клинической эффективности и местной биодоступности и является основой для классификации топических КС по силе действия Miller и Munro [28] . 
    В Европе для оценки силы действия КС наиболее часто используется Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (Anatomical Therapeutic Chemical), разработанная Всемирной организацией здравоохранения. В соответствии с этой классификацией топические КС разделяются на 4 группы: группа I – слабые (гидрокортизон, преднизолон); группа II – с умеренной эффективностью (дексаметазон, триамцинолон); группа III – сильнодействующие (бетаметазон, дифлукортолон); группа IV – очень сильнодействующие (клобетазол, галцинонид).

    Фармакокинетические свойства  топических комбинаций 

    Из-за более высокой липофильности кортикоидные эфиры, такие как преднизолона капроат, флуоркортолона пивалат, флуоркортолона капроат и дифлуокортолона валерат, проникают через кожу легче, чем свободные кортикостероидные спирты. Поэтому они часто используются в составе местных препаратов. Эти 21-эфирные КС обычно являются пролекарствами и частично гидролизуются в коже до свободного КС [29], который быстрее связывается с глюкокортикоидным рецептором, чем исходное соединение.
    Для достижения эффекта при применении местных противовоспалительных препаратов не требуется их поступление в системный кровоток, однако для оценки риска развития системных побочных эффектов КС необходимо знать о степени системной биодоступности КС после ректального или перианального применения. В одной работе при повторном применении свечей абсорбция КС и лидокаина в равновесном состоянии оценивалась после введения 2-х суппозиториев с содержанием в каждом 1 мг флуокортолона пивалата и 40 мг лидокаина гидрохлорида (Релиф Про, который использовался в исследованиях под торговым названием Долопрокт). По результатам исследования после местного ректального применения флуокортолона пивалата системная биодоступность составила около 5% для суппозиториев и 15% для ректального крема. Биодоступность лидокаина оказалась сходной с ректальным кремом и суппозиторием (24–30% от применяемой дозы) [30]. Уровень лидокаина в плазме крови после ректального введения лидокаина гидрохлорида (в составе ректального крема Релиф Про) составил 0,1 мкг/мл. Для сравнения: влияние на сердечно-сосудистую систему наблюдается только при уровне лидокаина в плазме крови в 20–50 раз превышающем эти значения, а побочные эффекты со стороны нервной системы – при уровне лидокаина более 5–6 мкг/мл. Таким образом, при применении ректального крема Релиф Про в соответствии с рекомендациями производителя не предполагается развитие токсических эффектов [30]. Исследования кремов, содержащих флуокортолона пивалат или флуокортолона капроат, показывают, что флуокортолона пивалат проникает в кожу быстрее, чем флуокортолона капроат, что приводит к более быстрому эффекту и более длительному действию в месте нанесения [31].
   Важен и состав вспомогательных веществ лекарственной формы, поскольку они могут влиять на эффективность (т. е. абсорбцию), переносимость и аппликационные свойства активного ингредиента. Как кремы, так и мази содержат смесь наполнителей на водной и масляной основах. Более высокая доля масляной основы в составе мази увеличивает абсорбцию активных ингредиентов. Кремы, которые быстро впитываются через эпидермис, обычно предпочтительны в случае острых и подострых дерматозов в областях, склонных к появлению опрелости (перианальная область), но более выраженные окклюзионные свойства мазей могут иметь преимущества в случае хронических процессов (например, лихенификация при анальной экземе) [31, 32].

    Эффективность отдельных комбинаций  по результатам клинических исследований

    Комбинированный препарат, содержащий флуокортолона пивалат в сочетании с лидокаина гидрохлоридом (Релиф Про), сравнивали с комбинацией «бетаметазона валерат + лидокаина гидрохлорид + фенилэфрина гидрохлорид» (препарат 1) и комбиницией «триамцинолона ацетонид + лидокаина гидрохлорид + нистатин» (препарат 2) в 2-х рандомизированных открытых исследованиях, в одном из которых применялись мазевые формы [33], в другом – суппозитории [34]. Все пациенты в обоих исследованиях проходили лечение по поводу анальной экземы в связи с ГБ. 
    В конце исследования проводилась оценка динамики субъективных (боль, жжение, зуд) и объективных (эритема, отек, поверхностная анальная трещина, спазм сфинктера, трещины на коже, мокнутие, лихенификация, шелушение и инфицирование Candida albicans) симптомов, по мнению пациента и врача. Пациенты ранжировали симптомы как «тяжелые», «легкие» или «отсутствуют» до, во время и после лечения. Кроме того, пациенты и врачи оценивали терапевтический эффект как «хороший», «умеренный» или «плохой».
    В первом исследовании [33] пациенты применяли Релиф Про (n=117), препарат 1 (n=115) и препарат 2 (n=117) в форме мазей для нанесения в анальной/перианальной области дважды в день – до исчезновения симптомов или максимум 20 дней. Высокая частота улучшения как субъективных, так и объективных симптомов выявлена относительно всех 3-х препаратов. Эффективность препарата Релиф Про была аналогична или превосходила препараты сравнения, но различия не достигли статистической значимости. Врачи и пациенты оценили эффективность всех 3-х препаратов как «хорошую» в 72–85% случаев. 
    Во втором исследовании [34] пациенты применяли Релиф Про (n=109), препарат 1 (n=112) и препарат 2 (n=113) в виде суппозиториев (по 1 свече 2 р./сут в течение 20 дней). Как и в первом исследовании, улучшение симптомов наблюдалось во всех 3-х группах, что объясняется выраженным противовоспалительным действием КС. Таким образом, исследования показали, что динамика на фоне лечения препаратом Релиф Про аналогична или лучше, чем при использовании препаратов сравнения. 
    Проведено несколько неконтролируемых исследований с участием 929 пациентов, страдавших воспалением прямой кишки или анальной области, включая ГБ [35–38]. Пациенты получали крем или свечи Релиф Про или их комбинацию до 4-х недель, большинство пациентов проходили курс лечения от 8 до 21 дня.
    Оценивали эффективность лечения по вышеописанной методике. Высокая частота улучшения показателей была отмечена во всех исследованиях, особенно эффективно купировались боль и зуд. Врачи и пациенты оценили эффективность как «хорошую» более чем в 80% случаев. Отмечена хорошая переносимость лечения. 
    Результаты одного исследования (исследование 5710) [35] по сравнению эффективности лечения кремом Релиф Про (нанесение в ректальной и перианальной областях) и лечения кремом Релиф Про в сочетании с ректальными суппозиториями представлены на рисунке 1. 
На основании результатов исследований и более чем 20-летнего клинического опыта можно сделать вывод, что комбинация флуоркортолона пивалата и лидокаина гидрохлорида эффективна при лечении воспаления и других симптомов ГБ.
Рис. 1. Оценка регрессии отдельных симптомов в ректальной (а, в) и перианальной (б, г) областях врачами и пациентами через 1–3 нед. от начала лечения: кремом Релиф Про + суппозиторий * (а, б) либо только кремом Релиф Про**

   Переносимость и безопасность

    Во избежание развития системных побочных эффектов в препаратах для ректального и перианального применения предпочтительно использование КС и анестетиков с ограниченной биодоступностью. При применении препарата в соответствии с инструкцией в редких случаях могут развиться аллергические кожные реакции. В целом при использовании комбинации «КС + анестетик» для лечения АЗ отмечается весьма благоприятный профиль безопасности. Периодический обзор безопасности вышеупомянутых препаратов, представленных на рынке уже более 40 лет, показал, что среди десятков миллионов случаев применения меньше чем у 1% пациентов развились неблагоприятные явления и все они были незначительными [30]. 
   В клинических исследованиях Релиф Про с участием более 1100 пациентов побочные эффекты возникли примерно у 30 пациентов (менее 3%) [35–38]. Для обеих форм наиболее частыми нежелательными реакциями были зуд и жжение, в основном умеренные по выраженности. У некоторых пациентов на фоне применения свечей развилась диарея. В рандомизированных контролируемых исследованиях характер и количество побочных эффектов были схожи во всех 3-х группах [33, 34]. Число побочных эффектов, зарегистрированных в связи с применением Релиф Про в реальной клинической практике на протяжении более 25 лет, крайне низкое [30].

    Заключение

    Большинство людей хотя бы один раз в жизни встречаются с симптомами ГБ в той или иной степени. Чаще всего назначается консервативная терапия, краеугольный камень которой – изменение образа жизни, включая диету и физические упражнения. Дополнительное применение местных препаратов позволяет быстро купировать симптомы и нивелировать наиболее дискомфортные проявления ГБ, возобновить нормальную жизнедеятельность и вернуть хорошее самочувствие. Преимуществами комбинированных препаратов являются сочетание нескольких эффектов и высокая приверженность пациентов рекомендациям. Выраженное противовоспалительное действие топических КС приводит к быстрому купированию боли, зуда и объективных признаков воспаления при АЗ (отек и эритема). Это особенно актуально в случае ущемленного и тромбированного геморроя, когда наблюдается сильное воспаление тканей. Пациенты с внутренним геморроем III или IV стадии могут пройти курс лечения топическим КС для уменьшения отека и воспаления перед хирургическим вмешательством. Добавление анестетика к КС позволяет практически сразу же купировать боль и зуд. Быстрое наступление обезболивания при действии местного анестетика позволяет без страданий дождаться наступления противовоспалительного эффекта КС. Использование комбинаций КС и анестетика для местного лечения АЗ, включая ГБ, основано на многолетнем клиническом опыте, продемонстрировавшем хороший клинический эффект и благоприятный профиль безопасности. Значительное улучшение качества жизни пациентов позволяет отнести данные комбинированные препараты к крайне актуальным и удовлетворяющим основные потребности при лечении внутреннего и наружного геморроя, зуда, анальных трещин, проктита и анальной экземы.

Реферат подготовлен редакцией РМЖ по материалам статьи B. Havlickova
 «Topical corticosteroid therapy in proctology indications». Alimentary pharmacology & therapeutics.
 2010. Vol. 31. Р. 19–32.
Литература
1. Dennison A.R., Wherry D.C., Morris D.L. Hemorrhoids: nonoperative management. Surg Clin North Am. 1988. Vol. 68. Р. 1401–1409.
2. Haas P.A., Haas G.P., Schmaltz S. et al. The prevalence of hemorrhoids. Dis Colon Rectum. 1983. Vol. 26. Р. 435–439.
3. Johanson J.F., Sonnenberg A. The prevalence of hemorrhoids and chronic constipation: an epidemiologic study. Gastroenterology. 1990. Vol. 98. Р. 380–386.
4. Bleady R., Pena J.P., Rothenberger D.A. et al. Symptomatic haemorrhoids: current incidence and complications of operative therapy. Dis Colon Rectum. 1992. Vol. 35. Р. 477–481.
5. Kuehn H.G., Gebbensleben O., Hilger Y. et al. Relationship between anal symptoms and anal findings. Int J Med Sci. 2009. Vol. 6. Р. 77–84.
6. Wienert V., Llitz H., Raulf F. Handbuch Ha¨morrhoidalleiden. Uni-Med Brennen. 2008. Vol. 30.
7. Kaidar-Person O., Person B., Wexner SD. Hemorrhoidal disease: a comprehensive review. J Am Coll Surg. 2007. Vol. 204. Р. 102–117.
8. Acheson A.G., Scholefield J.H. Management of haemorrhoids. BMJ. 2008. Vol. 336. Р. 380–383.
9. Johannsson H., Graf W., Pahlman L. Bowel habits in haemorrhoid patients and normal subjects. Am J Gastroenterol. 2005. Vol. 100. Р. 401–406.
10. Weichert G.E. An approach to the treatment of anogenital pruritus. Dermatol Ther. 2004. Vol. 17. Р. 129–133.
11. Wacker J., Hartschuh W. Differential diagnosis of chronic perianal dermatitis. Premalignant and malignant disorders (Article in German). Hautarzt. 2004. Vol. 55. Р. 266–272.
12. Kranke B., Trummer M., Brabek E. et al. Etiologic and causative factors in perianal dermatitis: results of a prospective study in 126 patients (Article in German). Wien Klin Wochenschr. 2006. Vol. 118. Р. 90–94.
13. Hardy A., Chan C.L.H., Cohen C.R.G. The surgical management of haemorrhoids: a review. Dig Surg. 2005. Vol. 22. Р. 26–33.
14. Weyandt G. Proctology. J Dtsch Dermatol Ges. 2007. Vol. 5. Р. 503–519.
15. Chand M., Nash G.F., Dabbas N. The management of haemorrhoids. Br J Hosp Med. 2008. Vol. 69. Р. 35–40.
16. Staroselsky A., Nava-Ocampo A.A., Vohra S. et al. Hemorrhoids in pregnancy. Can Fam Physician 2008. Vol. 54. Р. 189–190.
17. Deutsche Dermatologische Gesellschaft (AWMF). Guidelines of the German Society of Proctology 081 ⁄ 007: Haemorrhoids, 2007. Available at: http://www.uni-duesseldorf. de/AWMF/ll/081-007.htm (accessed 20 January 2010).
18. Madoff R.D., Fleshman J.W. American Gastroenterological Association technical review on the diagnosis and treatment of hemorrhoids. Gastroenterology. 2004. Vol. 126. Р. 1463–1473.
19. Marks J. Hemorroids (PILES). In: Sokol T.P., ed. Digestion A-Z. Available at: Medicine. net.com/hemorroids/article.htm (accessed 20 January 2010).
20. Eggleston S.T., Lush L.W. Understanding allergic reactions to local anesthetics. Ann Pharmacother. 1996. Vol. 30. Р. 851–857.
21. Pauwels R. Mode of action of corticosteroids in asthma and rhinitis. Clin Allergy. 1986. Vol. 16. Р. 281–288.
22. Truss M., Beato M. Steroid hormone receptors: interaction with deoxyribonucleic acid and transcription factors. Endocr Rev. 1993. Vol. 14. Р. 459–479.
23. Schimmer B.P., Parker K.L. Adrenocorticotropic hormone; Adrenocortical steroids and their synthetic analogs; inhibitors of the synthesis and actions of adrenocortical hormones. In: Hardman J.G., Limbird L.E., Goodman Gilman A (Hrsg.), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (10. Aufl.). New York, McGraw-Hill. 2001. Р. 1649–1678.
24. American Gastroenterological Association. AGA medical position statement: diagnosis and treatment of hemorrhoids. Gastroenterology 2004. Vol. 126. Р. 1461–1462.
25. Alonso-Coello P., Castillejo M.M. Office evaluation and treatment of hemorrhoids. J Fam Practice. 2003. Vol. 52. Available at: http://www.jfponline.com/Pages.asp?AID= 1447andUID (accessed 12 February 2010).
26. Niedner R., Scho¨pf E. Clinical efficacy of topical glucocorticod preparations and other types of dermatics in inflammatory diseases, particularly in atopic dermatitis. Curr Probl Dermatol. 1993. Vol. 21. Р. 157–169.
27. Shah V.P., Peck C.C., Skelly J.P. ‘Vasoconstriction’ – skin blanching – assay for glucocorticoids – a critique. Arch Dermatol 1989. Vol. 125. Р. 1558–1561.
28. Miller J., Munro D. Topical corticosteroids: clinical Pharmacology and therapeutic use. Drugs 1980. Vol. 19. Р. 119–134.
29. Tauber U. Biologic availability of diflucortolone-21-valerate in human skin. (Article in German) Arzneimittelforschung 1983. Vol. 33. Р. 1503–1507.
30. Intendis data on file.
31. Ayres P.J.W., Hooper G. Assessment of the skin penetration properties of different carrier vehicles for topically applied cortisol. Br J Dermatol. 1978. Vol. 99. Р. 307–317.
32. Hengge U.R., Ruzicka T., Schwartz R.A. et al. Adverse effects of topical corticosteroids. J Am Acad Dermatol 2006. Vol. 54. Р. 1–15.
33. Intendis, data on file (Schering report 5681-8010).
34. Intendis, data on file (Schering report 5694-8010).
35. Intendis data on file (Schering report 5710-70134-70135).
36. Intendis data on file (Schering report 5711-81049-81050).
37. Intendis data on file (Schering report 5712-70136).
38. Intendis data on file (Schering report 4294-79156-79157).

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Pierre Fabre
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Лейкопения это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен