string(5) "23801"

В 75–80% случаев пострадавшими от местной холодовой травмы в мирное время являются мужчины трудоспособного возраста, что обусловливает социальную значимость проблемы [2, 15, 19]. Вместе с тем характерной особенностью эпидемиологии отморожений является то, что большинство пострадавших не имеют определенного места жительства [8, 20]. У них регистрируются исходные нарушения белково-энергетического гомео­стаза в результате алиментарного истощения [21]. В основном (90% случаев) местное холодовое повреждение происходит в состоянии алкогольного опьянения [8, 19–21, 23]. Действие алкоголя приводит к утрате самоконтроля, угнетает центр терморегуляции, способствует развитию гиперкоагуляции и гипогликемии [24].

Чрезвычайно высокой остается продолжительность стационарного лечения при локальной холодовой травме III–IV степени, которая при применении традиционных методов терапии варьирует от 30 до 80 дней [8, 16, 25]. Отморожения приводят к длительной потере трудоспособности и часто являются причиной пожизненной инвалидности, требуют значительных усилий при реабилитации [24–26]. В 30–60% случаев причинами инвалидизации является проведение пациентам с отморожением конечностей ампутаций и экзартикуляций сегментов конечностей [7, 27].
Материальные затраты на лечение таких больных в 3 раза превышают стоимость лечения общехирургических пациентов и составляют от 30 000 до 50 000 руб. на один случай, а с учетом необходимости протезирования конечности – до 100 000–150 000 руб. [8, 25].

Все перечисленное выше подчеркивает актуальность проблемы отморожений. Неудовлетворительные результаты лечения локальной холодовой травмы во многом определяются недостаточной изученностью молекулярных механизмов патогенеза и, как следствие, дефицитом объективных критериев прогнозирования течения патологического процесса.

В настоящее время существуют несколько теорий патогенеза отморожения, ни одна из которых в полной мере не отображает изменений, происходящих в тканях в результате криовоздействия [7, 24, 28].
1. Теория непосредственного действия низких температур на ткани (1957 г.) в качестве основного патогенетического фактора локальной холодовой травмы рассматривает непосредственное воздействие низкой температуры (сосудистым изменениям придается второстепенное значение). Однако результаты ряда исследований показывают, что данная теория применима только к тем клиническим случаям, где имеет место оледенение тканей [19, 24, 28].
2. В соответствии с теорией местного нарушения кровообращения в тканях (1964 г.) ключевая роль в патогенезе отморожения и некрозов ткани принадлежит рефлекторным сосудистым реакциям в зоне поражения [19, 24, 28].
3. Нервно-рефлекторная теория изменений после воздействия холода. В качестве основного механизма патогенеза рассматривается возбуждение симпатической нервной системы в ответ на холодовое воздействие с повышением уровня катехоламинов. Это ведет не только к сосудистому спазму, но и к нарушению циркуляции крови в органе. Вагосимпатический дисбаланс с раздражением симпатического нерва может привести к акроцианозу, ангиоспастической дистонии вплоть до гангрены конечности [7, 19, 24, 28]. Однако, по мнению В.А. Сизоненко (2010), динамика продукции катехоламинов и чувствительности к ним сосудов конечности после локальной холодовой травмы может носить разнонаправленный характер [24].

4. Нейрогуморальная теория (1988 г.) в настоящее время дает наиболее полное представление о патогенетических процессах, происходящих при местном холодовом воздействии. Согласно этой теории, возникновение изменений в тканях при отморожении является результатом действия совокупности таких факторов, как боль, токсемия, претромботическое состояние, нарушение интракапиллярного кровообращения, инфекции и др. Особую роль в патогенезе играют нарушения микроциркуляции. Из-за гипоксии и непосредственного действия на клетки холода происходит накопление в тканях вазоактивных химических веществ (гистамин, серотонин, кинины и др.) и метаболитов, обусловливающих развитие патологии сосудов при отморожении [7, 19, 24, 28].

В последние годы как в России, так и за рубежом большое значение придается изучению эндотелия сосудов и его функционирования при разных заболеваниях. По современным представлениям, эндотелий рассматривается не только как гематотканевой барьер, но и как нейроэндокринный орган [29, 30], который выполняет ряд функций: регуляцию тромбогенности и резистентности, тонуса и роста сосудов, а также адгезии лейкоцитов. Регуляция данных процессов происходит посредством медиаторов (маркеров). Под дисфункцией эндотелия принято понимать нарушение равновесия вазодилатирующих и вазоконстрикторных медиаторов, вырабатываемых клетками эндотелия либо реализующих свое действие на их поверхности. К маркерам дисфункции эндотелия относят следующие факторы:
1) накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции;
2) факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия;
3) соединения, синтезируемые и накапливающиеся в эндотелии либо являющиеся рецепторами эндотелия [31, 32].
Роль эндотелиальной дисфункции широко изучают при сердечно-сосудистой патологии, сахарном диабете, гломерулонефрите и др. [29, 33–37]. В то же время исследования по изучению функции эндотелия при локальной холодовой травме немногочисленны.

Известно, что в механизмах развития патологии при отморожениях важное место занимают процессы альтерации эндотелия [38], т. к. эндотелиальные клетки сосудов ввиду высокой дифференцировки очень чувствительны к действию низких температур [30, 39]. Следствием этого могут являться серьезные сдвиги свертывающей системы крови, фибринолиза и нарушения тканевого обмена [35, 39–41].
Значимый вклад в изучение эндотелиальной дисфункции при отморожениях внес исследовательский коллектив специалистов Читинской государственной медицинской академии, которыми была изучена роль таких маркеров дисфункции эндотелия, как коллагенсвязывающая активность фактора фон Виллебранда (vWF), нитриты, эндотелин-1, сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), тканевой активатор плазминогена (tPA), ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), число десквамированных эндотелиоцитов в разные периоды местной холодовой травмы.

Показано, что максимальное увеличение десквамированных эндотелиоцитов отмечено в раннем реактивном периоде. Это, по мнению авторов, является следствием холодового повреждения клеток и неизбежно должно привести к значительному повышению уровня провоспалительных цитокинов. Количество клеток эндотелия возрастает при увеличении массива пораженных тканей. В позднем реактивном периоде содержание десквамированных эндотелиоцитов снижается в 4 раза по сравнению с ранним реактивным периодом. В дореактивном периоде происходят повреждение эндотелия и выключение его секреторной функции. По мнению К.Г. Шаповалова (2008), пусковым механизмом формирования нарушений систем микроциркуляторного гемостаза, развития воспалительной реакции при местной холодовой травме, по всей видимости, является повреждение клеток эндотелия сосудов [30, 40].

При изучении коллагенсвязывающей активности vWF у больных с отморожением конечностей установлено, что в раннем реактивном периоде этот показатель также возрастал более чем в 2 раза по сравнению с нормой; в позднем реактивном периоде по сравнению с предыдущим не отличался статистической значимостью, превышая норму в 2,6 раза. Реализация процессов адгезии и агрегации кровяных пластинок сопровождалась максимальным повышением данного показателя. В периоде гранулирования и эпителизации коллагенсвязывающая активность фактора vWF снижалась, все же превышая контрольный уровень в 1,7 раза. Увеличение массива пораженных холодом тканей сопровождалось повышением уровня исследуемого маркера [42].

Анализ синтеза VEGF показал, что у больных в раннем реактивном периоде содержание его в крови не превышало контрольные значения. Авторы предполагают, что в течение 2-х сут с момента восстановления температуры индукция ангиогенеза не проявляется. Дисфункция эндотелия после холодового воздействия может сопровождаться снижением синтеза и выделения исследуемого маркера. В позднем реактивном периоде местной холодовой травмы отмечено повышение VEGF. Возрастание его концентрации в общем кровотоке свидетельствует о пролиферации и дифференцировке эндотелиоцитов [39, 43]. Таким образом, у больных с глубокими отморожениями отмечалась высокая активность пролиферации эндотелиоцитов, процессы гранулирования и рубцевания сопровождались ангиогенезом [44, 45].

В дореактивном периоде на фоне замедления тока крови и отсутствия поступления продуктов воспаления в общий кровоток уровень нитритов сопоставим с показателями контрольной группы. Очевидно, это исходный уровень нитритов, имевший место до холодовой травмы. В раннем реактивном периоде их концентрация снижается в 1,5 раза. По мнению авторов, это может быть следствием сосудистого спазма и нарушения способности поврежденных эндотелиоцитов генерировать оксид азота (NO). В позднем реактивном периоде содержание нитритов снижается относительно как предыдущего периода, так и контроля. Затем отмечается дальнейшее низкое содержание NO. Снижение уровня продукции NO в крови приводит к компенсаторной вазоконстрикции [46]. Известно, что сосудистый спазм при отморожениях продолжителен, сохраняется до 2–3 нед. и в дальнейшем приводит к нарушению пролиферативных процессов в сосудистой стенке, которые являются пусковым механизмом развития облитерирующего эндартериита. Таким образом, концентрация нитритов максимально снижена в позднем реактивном периоде [47–49].

У пациентов с отморожениями конечностей повышается содержание эндотелина-1, причем степень увеличения прямо пропорциональна объему пораженных холодом тканей, общей площади поврежденного и активированного эндотелия сосудов. Максимальные значения зафиксированы в позднем реактивном периоде. Между концентрацией эндотелина-1 в крови пострадавших с холодовой травмой и амплитудой осцилляций эндотелиального генеза существует обратная корреляционная связь [48].

Отмечено также возрастание продукции tPA и PAI-1. Концентрация t-PA в плазме достигает наибольших значений в раннем реактивном, а PAI-1 – в позднем реактивном периоде. В венозной крови, оттекающей от поврежденной холодом конечности, концентрация t-PA в 1,5 раза выше, чем в оттекающей от здоровой, PAI-1 – в 1,2 раза выше [41, 50]. Динамика вышеперечисленных маркеров эндотелиальной дисфункции в значительной степени зависит от периода холодовой травмы, степени ее тяжести.

Таким образом, с учетом современных представлений об эндотелии как нейроэндокринном органе, контролирующем свойства тромбогенности, тонуса, резистентности сосудов посредством синтеза и/или накопления медиаторов, вышеописанные результаты обнаружения маркеров эндотелиальной дисфункции при локальной холодовой травме позволяют рассматривать ее в качестве одного из ключевых и наиболее ранних звеньев патогенеза.
Перспективы улучшения клинических результатов лечения локальной холодовой травмы могут быть связаны с дальнейшим изучением механизмов нарушения структуры и функции эндотелия, определением эффективных прогностических маркеров и значимых мишеней патогенетически обоснованной лекарственной терапии.

Литература
1. Коптяева Р.Г. Динамика провоспалительных цитокинов при экспериментальной острой холодовой травме // Цитокины и воспаление. 2010. Т. 9. № 4. С. 90.
2. Лобан Е.К., Лобан Д.Е. Хирургическая тактика лечения отморожений // Новости хирургии. 2010. Т. 18. № 1. С. 141–144.
3. Локальная холодовая травма: вопросы патогенеза, оценки тяжести и лечения (обзор литературы) / Ю.С. Винник [и др.] // Московский хирургический журнал. 2011. Т. 17. № 4. С. 42–48.
4. National athletic trainers’ association position statement: environmental cold injuries / T. A. Cappaert [at al.] // Journal of Athletic Training. 2008. Vol. 43. № 6. Р. 640–658.
5. Lohana P., Hart A. Therapeutic hypothermia and frostbite injury: a preventable source // Scottish Medical Journal. 2011. Vol. 56. P. 120.
6. Temperature limit values for touching cold surfaces with the fingertip / Q. Geng [at al.] // Annals of occupational hygiene. 2006. Vol. 50. № 8. P. 851.
7. Диагностика и лечение холодовых поражений у личного состава в вооруженных конфликтах / А.М. Шелепов [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2007. Т. 19. № 3. С.100–103.
8. Кожно-пластические операции у больных с отморожениями конечностей / В.К. Гостищев [и др.] // Русский медицинский журнал. 2009. Т. 17. № 25. С. 1639–1641.
9. Афанасьева Р.Ф., Бурмистрова О.В., Бобров А.Ф. Холод, критерии оценки и прогнозирование риска охлаждения человека // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2006. № 3. С. 13–18.
10. Patel N.N., Patel D.N. Frostbite // Am J Med. 2008. Vol. 121. № 9. Р. 715–716.
11. Out of the cold: management of hypothermia and frostbite / J. Biem [et al.] // CMAJ. 2003. Vol. 168. № 3. Р. 305–311.
12. Molski M. Reconstruction of plantar regions with free radial forearm flaps after frostbite of both feet – case report and literature review // Chir Narzadow Rushu Ortop Pol. 2002. Vol. 67. № 3. Р. 317–321.
13. Bilgic S., Ozkan H., Ozenc S. Treating frostbite // Canadian Family Physician. 2008. Vol. 54. Р. 361–363.
14. Imray C., Grieve A., Dhillon S. Cold damage to the extremities: frostbite and non-freezing cold injuries // Postgraduated medical journal. 2009. Vol. 85. P. 481–488.
15. Johnson A.R., Jensen H.L., Peltier G. Efficacy of intravenous tissue plasminogen activator in frostbite patients and presentation of a treatment protocol for frostbite patients // Foot & Ankle Specialist. 2011. Vol. 4. № 6. Р. 344–348.
16. Современные аспекты лечения отморожений / И.Э. Горелик [и др.] // Сибирский медицинский журнал. 2008. Т. 23. № 3. С. 34–37.
17. Frostbite and other problems of skin expose to cold / J. Hassi [et al.] // Duodecin. 2005. Vol. 121. № 4. Р. 454–461.
18. Николаев В.М., Алексеев С.Н., Алексеев Р.З. Перекисное окисление липидов у больных с холодовой травмой разной степени тяжести // Наука и образование. 2006. № 2. С. 140–144.
19. Котельников В.П. Отморожения. М.: Медицина, 1988. 256 с.
20. Влияние лекарственных растительных сборов на биохимические показатели крови крыс при острой холодовой травме / А.А. Алиева [и др.] // Экология человека. 2006. № 8. С. 39–43.
21. Коннов В.А., Шаповалов К.Г. Нутритивный статус у больных с отморожением конечностей III-IV степени // Забайкальский медицинский вестник. 2011. № 2. С. 8–11.
22. Течение отморожения на фоне алкогольной интоксикации / В.Н. Морозов [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. 2009. Т. XVI. № 3. С. 211–213.
23. Cold exposure injuries to the extremities / A. Golant [at al.] // J Am Acad Orthop Surg. 2008. Vol. 6. № 12. Р. 704–715.
24. Сизоненко В.А. Холодовая травма. Чита: Экспресс-издательство, 2010. 324 с.
25. Комплексный метод лечения отморожений / В.Ф. Цхай [и др.] // Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. 2013. № 2. С. 60–64.
26. Jurkovich G. J. Environmental cold-induced injury // Surg. Clin. North Am. 2007. Vol. 87. № 1. Р. 247–267.
27. Медико-биологическое обоснование возможности электрофизиологического метода экспресс-диагностики глубоких отморожений / О.В. Чичков [и др.] // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2009. № 4. С. 15–19.
28. Емельянов А.Ю., Липатов К.В., Фархат Ф.А. Отморожения: актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения // Хирургия. 2002. № 12. С. 59–63.
29. Маргиева Т.В., Сергеева Т.В. Участие маркеров эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронического гломерулонефрита // Вопросы современной педиатрии. 2006. Т. 5. № 3. С. 22–30.
30. Содержание цитокинов в крови больных при местной холодовой травме / К.Г. Шаповалов [и др.] // Медицинская иммунология. 2008. № 1. С. 89.
31. Endemann D.H., Schiffrin E.L. Endothelial dysfunction // J Am Soc Nephrol. 2004. Vol. 15. №8. Р. 1983–1992.
32. Сучков И.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции: современное состояние проблемы (обзор литературы) // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2012. № 4. С. 151–157.
33. Диагностически значимые маркеры эндотелиальной дисфункции у больных молодого возраста с артериальной гипертонией / С.В. Лямина [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2007. Т. 6. № 3 (23). С. 59–65.
34. Межклеточные молекулы адгезии ICAM-1 (CD54) и ICAM-3 (CD50) у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией / Т.В. Кочемасова [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. 2003. Т. 1. № 3. 22–26.
35. Ингибиторы АПФ – рациональная фармакотерапия эндотелиальной дисфункции / М.М. Петрова [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008. № 2. С. 89–92.
36. Endothelial dysfunction in diabetes / А. Avogaro [at al.] // Diabetes care. 2011. Vol. 34. Р. 285–290.
37. Воронков А.В. Эндотелиальная дисфункция и пути ее фармакологической коррекции: Автореф. дис. … докт. мед. наук. Волгоград, 2011. 47 с.
38. Повреждение клеток эндотелия и динамика цитокинов у больных в разные периоды местной холодовой травмы / К.Г. Шаповалов [и др.] // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2006. № 6. 126–128.
39. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. СПб., 2003. 184 с.
40. Повреждение клеток эндотелия и динамика цитокинов у больных в разные периоды местной холодовой травмы / К.Г. Шаповалов [и др.] // Травматология и ортопедия России. 2008. № 1. С. 35–37.
41. Особенности экспрессии тканевого фактора моноцитами периферической крови при холодовом повреждении / К.Г. Шаповалов [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. 2008. № 3. С. 42–44.
42. Томина Е.А. Роль эндотелиальной дисфункции, цитокинов и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии в патогенезе местной холодовой травмы: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Чита, 2008. 21 с.
43. Effect of VEGF receptor antagonist (VGA1155) on brain edema in the rat cold injury model / J. Koyama [at al.] // Kobe J Med Sci. 2007. Vol. 53. № 5. Р. 199–207.
44. Шаповалов К.Г., Сизоненко В.А., Витковский Ю.А. Содержание ростовых факторов ангиогенеза у больных с холодовой травмой // Медицинская иммунология. 2008. № 2. С. 483–485.
45. Шаповалов К.Г. Содержание факторов роста в крови больных с отморожениями в зависимости от объема пораженных холодом тканей Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7. № 3. С. 72.
46. Sonic hedgehog carried by microparticles corrects endothelial injury through nitric oxide release A. Agouni [et al.] // FASEB Journal. 2007. Vol. 21. Р. 2735–2741.
47. Томина Е.А., Шаповалов К.Г., Витковский Ю.А. Содержание нитритов в сыворотке крови у больных с местной холодовой травмой // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2008. № 3. С. 160–161.
48. Шаповалов К.Г. [и др.] Эндотелиальная секреция вазоактивных молекул при холодовой травме конечностей / // Травматология и ортопедия России. 2008. № 2. С. 53–56.
49. Tercan M., Bekerecioglu M. Decreased serum nitric oxide level in experimental frostbite injury: a preliminary study // Ann. Plast. Surg. 2002. Vol. 48. N 1. P. 107–108.
50. Шаповалов К.Г., Витковский Ю.А. Уровень тканевого активатора плазминогена и его ингибитора у больных с местной холодовой травмой в плазме поврежденного и неповрежденного сосудистого русла: Мат-лы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению». М., 2008. С. 146–147.