Основные возбудители и выбор
антибиотикотерапии при тяжелых
бактериальных инфекциях
При тяжелом сепсисе АБТ должна быть начата в течение первого часа после постановки диагноза и взятия крови для посева. В этиологии сепсиса заметную роль играют стафилококки, включая коагулазонегативные виды (S. epidermidis и др.), наблюдается неуклонное увеличение метициллин (оксациллин) резистентных штаммов, растет частота сепсиса, вызываемого Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. [4] (рис. 2). Для выбора оптимальной схемы эмпирической АБТ следует принимать во внимание локализацию первичного очага, место возникновения сепсиса (внебольничный, госпитальный), уровень устойчивости возбудителей нозокомиальных инфекций (рис. 3). При первоначальном старте с карбапенемов или с комбинации препаратов, перекрывающих спектр возможных патогенов, и ста­билизации гемодинамики, регрессе синдрома сис­тем­ной воспалительной реакции (ССВР)1 и органной дисфункции в течение 3–4 дней переход на антибиотик более узкого спектра по результатам бактериологического исследования оправдан с позиции контроля резистентности проблемных возбудителей и экономии материальных средств.
Нозокомиальная пневмония является самой частой инфекцией (>45%) в ОРИТ и ведущей причиной летальных исходов, что обусловлено высокой частотой инвазивных вмешательств (интубация трахеи и др.) и более тяжелым течением основного и сопутствующих заболеваний у этих больных [5]. При ранней ВАП, возникшей в течение первых 5 сут. после искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в качестве возбудителей доминирует микрофлора, обычно колонизирующая ротоглотку (Streptococcus pneumoniae, Haemo­phylus influenzae, анаэробы при наличии аспирации) с высокой чувствительностью к антибиотикам. При поздней ВАП (более 5 сут. ИВЛ) преобладают полирезистентные нозокомиальные микроорганизмы: Entero­bacteriaceae, P.aeruginosa, Acinetobacter spp., MRSA2 [4] (рис. 2). Независимыми факторами риска возникновения ВАП, вызванной полирезистентными возбудителями (ПРВ), являются: длительность ИВЛ более 7 дней (ОШ3=6); предшествующая АБТ (ОШ=14); назначение цефалоспоринов III поколения, фторхинолонов, имипенема, способствующих селекции ПРВ (ОШ=4) [6].
У всех пациентов с подозрением на ВАП (о чем свидетельствует появление лихорадки, гнойной мокроты, снижение уровня оксигенации, наличие лейкоцитоза или лейкопении с увеличением количества юных форм) до начала АБТ необходимо сделать посев двух образцов крови из вены, произвести количественный посев и окраску мокроты или эндотрахеального аспирата по Граму. Обилие полиморфно–ядерных лейкоцитов (ПЯЛ) подтверждает наличие воспаления, а возможность дифференцировать грамотрицательные палочки и грамположительные кокки позволяет обосновать выбор эмпирического режима АБТ. При большом количестве ПЯЛ и отсутствии бактерий можно предположить присутствие атипичных микроорганизмов (вирусы, легионеллы, микобактерии) либо неинфекционную природу заболевания. Диагностическим титром является 105–106 бактерий в 1 мл аспирата, а при исследовании бронхоальвеолярного лаважа – 104 микробов/мл. Чувстви­тель­ность количественного метода может быть снижена предшествующим назначением АБТ в течение 48–72 ч до забора образца. При ранней ВАП назначают препараты без антисинегнойной активности. При поздней ВАП в отсутствие микробиологических данных и факторов риска наличия ПРВ проводят стартовую АБТ с учетом локальных данных мониторинга антибиотикорезистентности. При подозрении на MRSA препаратами выбора являются ванкомицин и линезолид, а при наличии риска инфекции Acinetobacter или P. aeruginosa – меропенем. Не ранее 48–72 ч от начала АБТ возможна ее коррекция с учетом динамики заболевания и дополнительных данных микробиологического мониторинга. При высокой клинической эффективности стартовой АБТ и отсутствии осложнений продолжительность лечения в течение 7 сут. оказывается достаточной. У пациентов с инфекциями, вызванными Acinetobacter или P. aeruginosa, может потребоваться более продолжительная терапия. Алгоритм микробиологического мониторинга и АБТ ВАП представлен на рисунке 4.
Тяжелые интраабдоминальные инфекции (ИАИ) представлены распространенным перитонитом, панкреатогеным абсцессом и инфицированным панкреонекрозом. Они характеризуются быстрым развитием генерализованной реакции макроорганизма, обусловленной действием бактериальных эндо– и экзотоксинов и различных медиаторов воспаления. Отличительными особенностями ИАИ являются полиэтиологичность, охватывающая широкий круг потенциальных возбудителей инфекционного процесса, и полимикробная этиология, осложняющая клиническую оценку результатов микробиологического исследования при установлении ведущего возбудителя инфекции и часто представленная аэробно–анаэробными ассоциациями микроорганизмов [7].
Перитонит является воспалением брюшины, сопровождающимся местными и общими симптомами. Первичные перитониты встречаются редко (около 1% случаев). Основную проблему представляют вторичные перитониты, возникающие как осложнение острых хирургических заболеваний и травм органов брюшной полости. Летальность при тяжелых формах заболевания составляет 25–30%, а при развитии полиорганной недостаточности достигает 80–90% [8]. При вторичных перитонитах этиологическими агентами являются собственные микроорганизмы кишечника с естественным (невысоким) уровнем резистентности (среди аэробов чаще Escherichia coli, среди анаэробов чаще Вacteroides fragilis) [9]. Энтерококки часто выделяются из перитонеальной жидкости в ассоциации с другими бактериями, но эф­фективность лечения ВП не зависит от степени ак­тив­ности антибактериальных препаратов против Enterococcus spp. [10]. Проведение микробиологической диагностики при внебольничном перитоните нецелесообразно в отличие от послеоперационного перитонита, где возрастает значение госпитальных штаммов с более высоким уровнем резистентности (P. aeru­ginosa, Enterobacter spp., Serratia spp., Acinetobacter spp., MRSA и MRSE4) и повышается роль Enterococcus spp. в качестве этиологического агента [11] (рис. 2).
Третичный перитонит (без источника инфекции) встречается у больных в критических состояниях с нарушением механизмов противоинфекционной защиты и вызывается полирезистентными штаммами Enterobac­teriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Pseudomonas spp., грибами рода Candida [12].
Хирургическое лечение составляет основу медицинской помощи при перитонитах: проведение операции в первые часы дает до 90% выздоровлений, в течение первого дня – 50%, позже третьего дня – всего 10% [13]. Однако, по возможности, операцию лучше отложить на 2–3 часа для целенаправленной подготовки к ней. Исход заболевания зависит от качества предоперационной подготовки и оперативной тактики, а также от грамотного комплексного лечения больного в послеоперационном периоде, где наряду с прочими лечебными мероприятиями важную роль играет эмпирическая антимикробная терапия (рис. 5). Ее продолжительность составляет 5–7 дней при отсутствии вторичных осложнений.
Панкреонекроз (ПН) является формой острого панкреатита (ОП) с некротической деструкцией поджелудочной железы (ПЖ). У 25–70% больных происходит инфицирование некротических очагов на 1–3–й неделях заболевания, а в сроки более 3 мес., как правило, развиваются панкреатогенные абсцессы [14]. Для диагностики и прогноза ОП, помимо оценки клинической картины заболевания и лабораторных показателей, важным является проведение инструментальных обследований, включающих ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства, лапароскопию, компьютерную томографию (КТ). Мето­дом ранней и точной дифференциальной диагностики стерильного ПН и его септических осложнений является чрескожная пункция под контролем УЗИ или КТ с микробиологическим исследованием биосубстрата. Опре­де­ление уровня прокальцитонина (ПКТ) с высокой долей ве­роятности позволяет диагностировать наличие ин­фек­ции. Стартовую оценку тяжести проводят по шкалам APACHE II и Ranson, для динамической оценки тяжести используют АРАСНЕ II и SOFA (шкала оценки полиорганной дисфункции). При значениях шкалы Ranson/Glasgow более 4 баллов, APACHE II более 9 баллов развитие деструктивного панкреатита носит преимущественно осложненный характер. Динамическая ежедневная оценка тяжести состояния больного по шкале APACHE II составляет основу объективизации показаний к операции и дифференцированного подхода в выборе тактики комплексного лечения при ПК. На современном уровне для точного прогнозирования течения ОП и его осложнений целесообразным является определение уровня содержания С–реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина (ПКТ) в крови больного панкреатитом в динамике заболевания. В совокупности показатели позволяют оценить распространенность ПК (табл. 1).
Тактика и методы комплексного лечения деструктивного панкреатита определяются фазой патологического процесса и тяжестью состояния больного. Его следует проводить в условиях отделения интенсивной терапии (рис. 6). Основой выбора антибактериальных препаратов при ПК являются данные микробиологических исследований и способность антибиотиков селективно проникать в ткани ПЖ через гематопанкреатический барьер [15,16]. В зависимости от различной пене­трирующей способности в ткани ПЖ можно выделить три группы антибактериальных препаратов (табл. 2).
­Монотерапия проводится меропенемом, имипенемом, эртапенемом (в отсутствие риска синегнойной инфекции) и цефоперазоном/сульбактамом. Комбини­рованная терапия включает метронидазол в комбинации с цефепимом или цефтриаксоном, или с фторхинолонами (пефлоксацином, ципрофлоксацином, левофлоксацином). При риске инфекции проблемными микроорганизмами используют следующие режимы АБТ: P. aeruginosa – меропенем (1–2 г 3 раза/сут.) или имипенем (0,5 г 4 раза/сут.); MRSA – ванкомицин (15 мг/кг/сут. в 2 введения) или линезолид (600 мг 2 раза/сут.); E. coli, Klebsiella spp. (БЛРС+)5 – меропенем (имипенем) ± амикацин (15 мг/кг/сут.) или нетилмицин (5–6 мг/кг/сут.); Candida spp. – флуконазол (6 мг/кг/сут.), при резистентности – амфотерицин/каспофунгин/вориконазол. Необ­ходимо помнить, что инвазивный кандидоз при ПК возникает у 37% больных, а отсутствие антимикотической терапии резко увеличивает риск летального исхода [17].
Длительность АБТ при различных клинических формах ПК зависит от тяжести состояния больных, продолжительности многоэтапного хирургического лечения, регресса симптомов ССВР (тяжесть состояния по АРАСНЕ II ≤3 баллов).
Показанием к операции является инфицированный ПК и/или панкреатогенный абсцесс, септическая флегмона забрюшинной клетчатки, гнойный перитонит независимо от степени полиорганных нарушений.
Карбапенемы как препараты выбора при эмпирической терапии тяжелых инфекций
Карбапенемы (имипенем, меропенем и эртапенем)6 являются антибиотиками с наиболее широким спектром активности. Они проявляют быстрое бактерицидное действие в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. При­род­ной устойчивостью к карбапенемам обладают метициллинрезистентные стафилококки, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia. У имипенема в 2–4 раза выше активность in vitro против метициллинчувствительных стафилококков, S. pneumoniae и Enterococcus faecalis, а меропенем в 4–64 раза превосходит имипенем по действию на грамотрицательные бактерии, что имеет особое значение в отношении P. aeruginosa – самого частого возбудителя инфекций в ОРИТ [18,19]. Карбапенемы проявляют равную антианаэробную ак­тивность, более высокую по сравнению с метронидазолом, клиндамицином, цефокситином [20]. Эртапенем в отличие от имипенема и меропенема не действует на P. aeruginosa и Acinetobacter spp. [21] и характеризуется высоким связыванием с белками сыворотки крови, что увеличивает период его полувыведения до 4 ч по сравнению с 1 ч у антисинегнойных карбапенемов [22].
Механизмы резистентности микроорганизмов к карбаренемам сходные, исключением является P. aeruginosa. Карбапенемы проникают в клетку через особые белковые структуры внешней мембраны – пориновые каналы. Наиболее частым механизмом устойчивости си­негнойной палочки к имипенему является утрата поринового белка OprD (или снижение его экспрессии) в результате мутаций, происходящих с частотой 10–7, что ведет к нарушению проникновения антибиотика в клетку [23]. При этом МПК увеличивается с 1–2 мкг/мл до 8–32 мкг/мл, что сопровождается клинической неэффективностью препарата. Этот механизм резистентности не затрагивает меропенем, так как его транспорт в клетку может осуществляться и через другие порины.
Резистентность меропенема связана с активацией систем активного выведения антибиотика за пределы микроорганизма (эффлюкс). Данный механизм устойчивости зависит от деятельности протеинов MexA–MexB–OprM, причем MexB представляет собой локализованный на цитоплазматической мембране эффлюксный насос, OprM образует поры, через которые удаляется антибиотик, а MexA связывает их воедино. При этом МПК увеличивается незначительно (с 0,12–0,5 мкг/мл до 2–4 мкг/мл7), а клиническая эффективность меропенема сохраняется при его назначении в суточной дозе 3 г. Лишь сочетание обоих механизмов – активного выведения и утраты порина OprD (что возможно при двух одновременных генных мутациях, вероятность которых крайне низкая – 10–14), приводит к развитию резистентности и неэффективности терапии [24].
По данным отдельных авторов, до 44% штаммов P. aeruginosa, резистентных к имипенему, сохраняли чувствительность к меропенему [25]. Потребление имипенема коррелирует с ростом резистентности к нему и антисинегнойным цефалоспоринам у P. aeruginosa [26]. Напротив, применение меропенема не ведет к селекции AmpC штаммов P. aeruginosa – гиперпродуцентов хромосомных бета–лактамаз8, так как препарат подавляет и дерепрессированные штаммы–мутанты [27].
Оптимизация режимов
дозирования карбапенемов
Важная роль в достижении максимальной клинической и микробиологической эффективности карбапенемов принадлежит рациональному их дозированию с учетом фармакокинетических и фармакодинамических (ФК/ФД) параметров. Карбапенемы относятся к время–зависимым антибиотикам. Стабильный бактерицидный и адекватный клинический эффект при их применении может быть достигнут, если концентрации препарата в крови в 2–4 раза превышают значения МПК бактерий в течение 40–50%–го интервала времени между дозами (%Т>МПК более 40% коррелирует с бактериальным киллингом) [28]. Для меропенема этот период длится 4 ч. Эффективность антибиотика можно повысить путем увеличения дозы, кратности применения (3–4 раза в сутки) и/или продолжительности инфузии.
Исходя из параметра 40%Т>МПК методом математического моделирования Monte Carlo было показано, что при инфузии 500 мг меропенема в течение 30 мин. каждые 8 ч достигается выраженный бактерицидный эффект в отношении E. coli и K. pneumoniae, но недостаточный для Acinetobacter baumanii и P. aeruginosa. Удлинение сроков инфузии антибиотика в той же дозе до 3 ч сопровождается заметным повышением его эффективности, сопоставимой с активностью меропенема при болюсном введении в дозе 2 г [29] (рис. 7). Также было показано, что при заданных значениях МПК 16 мкг/мл 3–часовая инфузия 2 г меропенема позволяет достичь показателя 48%Т>МПК, а это свидетельствует о возможности эффективного воздействия на штаммы, считающиеся резистентными к меропенему на основании данных МПК [30]. Полученные результаты были подтверждены в клиническом исследовании у больных с ВАП, где при 3–часовой инфузии 2 г меропенема каждые 8 ч создавались концентрации в плазме, превышающие МПК 16 мкг/мл в течение почти 60% 8–часового интервала [31] (рис. 8). В другом исследовании при лечении ВАП меропенемом в течение 14 дней (1 г каждые 6 ч) клиническая эффективность в режиме продленной инфузии (15 больных) была выше, в сравнении с болюсным введением (18 больных) препарата (93,3% против 63,3%; р=0,038), а атрибутивная летальность была ниже (соответственно, 6,7% и 23,3%; р=0,236) [32] (рис. 9). Режим дозирования меропенема в виде продленных инфузий наряду с фармакодинамическими преимуществами (достижение более высоких концентраций препарата в очаге воспаления, преодоление резистентности возбудителей) имеет фармакоэкономические преимущества, обеспечивающие снижение курсовой стоимости лечения [33,34].
Заключение
Массовое эмпирическое назначение карбапенемов связано со значительными финансовыми затратами и способствует селекции полирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий, поэтому их следует применять строго по показаниям. Они являются препаратами первого ряда при инфекциях у больных в критическом состоянии (по шкале АРАСНЕ II более 13 баллов), при поздней (более 5 суток) ВАП, инфицированном панкреонекрозе, послеоперационном менингите (меропенем, но не имипенем!), при инфекциях у больных с нейтропенией, при гнойных процессах в легких на фоне иммунодефицита. У этих пациентов можно ожидать снижение смертности при проведении деэскалационной терапии.
При синегнойной инфекции меропенем превосходит имипенем по степени активности, а для преодоления приобретенной резистентности P. aeruginosa перспективным является применение антибиотика в режиме продленной инфузии.















¹ ССВР характеризуется двумя или более признаками: темпе-
ратура тела >38°С или <36°С; частота сердечных сокращений
>90/мин.; частота дыхательных движений >20/мин.; лейкоци-
ты крови >12х109/л или <4х109/л, и/или незрелых форм >10
² Метициллинрезистентные штаммы S. aureus.
³ ОШ – отношение шансов.
⁴ Метициллинрезистентные штаммы S. epidermidis (MRSE).
⁵ Штаммы, продуцирующие бета–лактамазы расширенного
спектра (БЛРС), гидролизующие природные и полусинтети-
ческие пенициллины, цефалоспорины I и отчасти II поколе-
ния, цефалоспорины III и IV поколений. Они сохраняют чув-
ствительность к действию ингибиторов, а продуцирующие их
бактерии (чаще K. pneumoniae и E. coli) отличаются ассоции-
рованной резистентностью к другим антибиотикам: гентами-
цину – до 80%, ципрофлоксацину – 40–60%.
⁶ В 2008 году в России зарегистрирован новый препарат дори-
пенем.
⁷ Согласно критериям NCCLS значения МПК для чувствитель-
ных, с умеренной чувствительностью и резистентных штам-
мов P. aeruginosa составляют, соответственно, ≤4 мкг/мл, 8
мкг/мл и ≥16 мкг/мл.
⁸ Бета–лактамазы AmpC способны гидролизовать пеницилли-
ны и цефалоспорины I–III поколения, устойчивы к действию
ингибиторов, чувствительны к цефалоспоринам IV поколения
и карбапенемам.

Литература
1. Ibrahim E.H., Sherman G., Ward S. et al. The Influence of Inadequate Antimicrobial Treatment of Bloodstream Infections on Patient Outcomes in the ICU Setting Chest 2000;118:146–155.
2. Alvarez–Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit: ICU–Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996;22:387–394.
3. Rello J., Sa–Borges M., Correa H. et al. The value of routine microbial investigation in ventilator–associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196–200.
4. Сидоренко С.В., Резван С.П., Еремина Л.В. и др. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей. Антибиотики и химиотерапия. – 2005. – №2–3. – С.33–41.
5. Kollef M.H. Prevention of hospital–associated pneumonia and ventilator–associated pneumonia. Crit Care Med 2004; 32:1396–1405.
6. Trouillet J.L., Chastre J., Vuagnat A. et al. Ventilator–associated pneumonia caused by potentially drug–resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157 :531–539.
7. Хирургические инфекции: руководство/Под ред. И.А.Ерюхина, Б.Р.Гельфанда, С.А.Шляп­никова. – СПб.: Питер, 2003. – 864 с.
8. Infectious diseases in Critical Care Medicine / Ed. B.A. Cuhna. Marcel Dekker Inc., 1998. – 848 p.
9. Brook I., Frazier E.H. Aerobic and anaerobic microbiology of retroperitoneal abscesses. Clin Infect Dis 1998; 26:938–941.
10. Sittges–Serra A, Lopez MJ, Girvent M. et al. Postoperative enterococcal infection after treatment of complicated intra–abdominal sepsis. Br J Surg 2002; 89:361–967.
11. Tellado J.M., Christou N.V. Intra–abdominal infections. – Madrid. « Harcourt »2000 ; 219–246.
12. Nathens A.B., Rotstein O.D., Marshal J.C. Tertiary peritonitis : clinical features of a complex nosocomial infection. World J Surg 1998; 22:158–163.
13. Клиническая хирургия. Под ред. Р. Кондена, Л. Найхуса. Пер. с англ. – М.: Практика, 1998. – 716 с.
14. Isenmann R., Beger H.G. Natural history of acute pancreatitis and the role of infection. Baiillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 1999; 13:291–301.
15. Koch R., Drewelow B., Liebe S. et al. Pancreatic penetration of antibiotics. Chirurg 1991; 62:317–322.
16. Buchler M., Friess H. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterol 1992; 103:1902–1908.
17. Issenmann R., Schwartz M., Rau B. et al. Characteristics of infections with Candida species in patients with necrotizing pancreatitis. World J Surg 2002; 26: 372–376.
18. Pfaller M.A., Jones R.N. A review of the in vitro activity of meropenem and comparative antimicrobial agents tested against 30,254 aerobic and anaerobic pathogens isolated world wide. Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 28:157–163.
19. Fish D.N., Singletary T.J. Meropenem: a new carbapenem antibiotic. Pharmacotherapy 1997; 17(4):644–669.
20. Blumer J.I. Meropenem: evaluation of a new generation carbapenem. Intern J Antimicrob Agent 1997: 8(2):73–92.
21. Jones R.N. In vitro evaluation of ertapenem (MK–0826), a long acting carbapenem, tested against selected resistant strains 2001; 13:363–376.
22. Mouton J.W., Touzw D.J., Horrevorts A.M., Vinks A.A. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185–201.
23. Edwards J. Meropenem: a microbiological overview. J Antimicrob Chemother 1995; 36(Suppl A): 1–17.
24. Livermore D.M. Bacterial resistance: origins, epidemiology and impact. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl 1); S11–S23.
25. Iaconis J.P., Pitkin D.H., Skeikb W. et al. Comparison of antibacterial activities of meropenem and six other antimicrobials agents Pseudomonas aeruginosa isolates from North American studies and clinical trials. Clin Infect Dis 1997; 24(Suppl 2):S191–S197.
26. Lepper P.M., Grusa E., Reichl H. et al. Consumption of imipenem correlates with beta–lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2920–2925.
27. Сидоренко С.В., Резван С.П., Стерехова Г.А., Грудинина С.А. Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Распространенность и клиническое значение антибиотикорезистентности. Антибиотики и химиотерапия. 1999; 44(3):25–34.
28. Drusano G.L. Pharmacokinetics of meropenem. Antiinfect Drugs Chemother 1996; 14(1):48.
29. Drusano G.L. Carbapenem monotherapy, novel strategies to minimize ICU resistance. 41st ICAAC 2001 December 16. Special Report 2002.
30. Drusano G.L. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl 1):S42–S50.
31. Jaruratanasirikul S., Sriwiriyajan S., Punyo J. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in patients with ventilator–associated pneumonia following administration by 3–hour infusion or bolus injection. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:1337–1339.
32. Lorente L., Huidobro S., Martin M., Mora M. Meropenem administration by intermittent infusion versus continuous infusion for the treatment of nosocomial pneumonia. Critical Care 2005; 9(Suppl 1):P38.
33. Kuri J., Maglio D., Nightingale C., Nicolau D. Economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts. Am J Health Syst Pharm 2003; 60:565–568.
34. Kotapati S., Nicolau D., Nightingale C., et al. Clinical and economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts in a large teaching hospital. Am J Health Syst Pharm 2004; 61:1264–1270.