Каждый человек из своего опыта знает, что такое боль. С точки зрения биологов, боль – психофизиологическая реакция животных и человека на повреждающий раздражитель, вызывающий органические или функциональные нарушения. Биологическое значение боли определяется тем, что она вызывает оборонительную реакцию, направленную на сохранение целостности живого организма [1]. С точки зрения философов, боль – психическое состояние, возникающее в результате сверхсильных или разрушительных воздействий на организм при угрозе существованию или целостности. Христианское мировоззрение в безмолвном перенесении боли усматривает добродетель; в античной Греции в боли видели несчастье и стремились от нее избавиться [16].
Группа экспертов Международной ассоциации по изучению боли (IASP) определяет ее как «неприятное чувство или эмоциональное ощущение, связанное с действительным или возможным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения» [2, 3]. Очевидно, что ощущение боли может возникать не только при повреждении ткани или в условиях его риска, но и при отсутствии такового. В последнем случае определяющим в возникновении ощущения боли является наличие психических расстройств, которые в значительной степени изменяют восприятие человека, и в этих случаях болевое ощущение и сопровождающее его поведение могут не соответствовать тяжести повреждения. Характер, длительность и интенсивность боли, безусловно, зависят от фактора повреждения и определяются неблагоприятными жизненными ситуациями, социально-экономическими проблемами. Один и тот же человек одно и то же болевое ощущение в разном эмоциональном состоянии может воспринимать по-разному: от малозначимого до инвалидизирующего.
По данным Европейской федерации по изучению боли (EFIC), 20% взрослого населения страдают хронической болью. При этом 28% больных думают, что их врач не знает, как справиться с этим недугом; у 19% пациентов боль серьезно нарушает их быт и работоспособность; 16% страдающих от боли сообщают, что иногда испытывают желание умереть [24]. В результате проведенного в 2007 г. в РФ исследования установлено, что среди пациентов, обратившихся к неврологу, 39% страдают от боли, причем у 18% она имеет характер нейропатической.
С точки зрения патофизиологов, существует три типа боли. Ноцицептивная боль возникает при непосредственном повреждении тканей и активации периферических болевых рецепторов. Нейропатическая боль развивается при повреждении, затрагивающем соматосенсорную систему. Дисфункциональная боль формируется вследствие нейродинамических нарушений в ЦНС; при традиционном обследовании у таких пациентов не удается выявить органические заболевания, которые могли бы объяснить возникновение боли. Основными факторами, способствующими развитию дисфункциональной боли, являются психологические, социальные проблемы и эмоциональный стресс. Кроме того, существует сочетанная боль, типичным примером которой является боль в спине [4, 29, 31, 38, 50].
Именно боль в спине лидирует среди всех болевых синдромов, являясь одной из основных причин обращения в медицинские учреждения. По данным Н.Н. Яхно и соавт., в РФ пациентов наиболее часто беспокоит боль в спине (35% случаев) и в области шейного отдела позвоночника (12%), третью позицию (11%) занимают диабетические полинейропатии [17]. По данным Л.Я. Лившица и Ю.А. Лабзина, полученным при изучении статистических талонов поликлиник в г. Саратове, боль в спине составляет 34% от общего количества болевых синдромов [11].
Острая боль в спине той или иной интенсивности возникает в течение жизни у 80–90% населения, примерно в 20% случаев наблюдается периодическая рецидивирующая хроническая боль в спине продолжительностью от нескольких недель и более. Возникновение боли в спине у лиц в возрасте 35–45 лет влечет за собой существенный социально-экономический ущерб [2, 14].
В современной русскоязычной медицинской литературе термин «боль в спине» является наиболее популярным. Кроме него часто, причем иногда в качестве синонимов, употребляют такие понятия, как «остеохондроз», «дорсопатия», «дорсалгия» и «радикулопатия», которые отражены в МКБ-10. Как известно, дорсопатией (блок M40–M54) принято считать группу заболеваний костно-мышечной системы и соединительной ткани (класс XIII (M00–M99)), ведущим симптомокомплексом которых является боль в туловище и конечностях невисцеральной этиологии. Однако совершенно очевидно, что не у всех пациентов дорсопатия сопровождается болью. Остеохондроз позвоночника относится к рубрике M42 указанного блока, обозначая один из вариантов деформирующей дорсопатии. Термином «дорсалгия» обозначают боль в спине, обусловленную дорсопатией, если этиология ее точно не установлена, что соответствует рубрике M54 в разделе M50–M54 «Другие дорсопатии». Впрочем, к этой рубрике в МКБ–10 относят и радикулопатию (М54.1). Патология корешков также упоминается в рубриках М50.1 и M51.1 («Поражения межпозвоночных дисков с радикулопатией»), G 54.2–54.4 («Поражения нервных корешков и сплетений, не классифицированные в других рубриках»), G55* («Сдавления нервных корешков и сплетений при болезнях, классифицированных в других рубриках»). Таким образом, термин «боль в спине» обычно используется для обозначения более широкого круга заболеваний, нежели «дорсалгия», и имеет мало общего с понятием «остеохондроз», столь широко употребляемым для обозначения одного из возможных проявлений дорсопатии.
С точки зрения неврологов, для определения тактики ведения пациента с болью в спине крайне необходимо определить топический диагноз и по возможности установить этиологию болевого синдрома. Очевидно, что боль в спине является неспецифическим симптомом. Существует много заболеваний, проявляющихся болью в спине: дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника, диффузное поражение соединительной ткани, заболевания внутренних органов и т. д. Такая патология является мультидисциплинарной проблемой и должна рассматриваться разными специалистами: неврологами, травматологами, ортопедами, ревматологами. В подавляющем большинстве случаев причинами боли в спине являются дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника. Важную роль при этом играют неадекватная физическая нагрузка, избыточная масса тела, переохлаждение, статическая нагрузка, конституциональные особенности. Нестабильность позвоночных двигательных сегментов, изменения межпозвонковых дисков, связочного аппарата, мышц, фасций, сухожилий приводят к «механическому» раздражению периферических рецепторов и возникновению ноцицептивной боли.
Ноцицептивная боль, как правило, острая, имеет четкие критерии диагностики и хорошо поддается лечению нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Поражение периферических или центральных отделов соматосенсорной нервной системы, в основе которого лежат механизмы периферической и центральной сенситизации, способствует формированию нейропатической боли. Нейропатическая боль обычно хроническая, сопровождается тревожными расстройствами и депрессией, не купируется приемом НПВП и требует назначения антидепрессантов и антиконвульсантов. Кроме того, в формировании болевых ощущений важную роль играют социокультуральные факторы, личностные особенности, гендерная принадлежность. По данным многочисленных исследований, чаще жалобы на боль в спине предъявляют женщины, независимо от возрастной группы. В настоящее время общепринятой является биопсихосоциальная концепция боли, которая подразумевает при лечении пациентов воздействие не только на биологическую основу симптомов, но также на социальные и психологические элементы формирования болевого синдрома [4, 18, 35].
В основном боль в спине носит доброкачественный характер. В 8–10% случаев она может быть связана со специфическими причинами и являться вторичной по отношению к основному заболеванию. Существует концепция «красных флагов», согласно которой в отдельную группу выделены специфические симптомы, являющиеся признаком серьезной патологии. К ним относятся: возникновение боли в возрасте моложе 20 или старше 55 лет, недавно перенесенная травма позвоночника; нарастающая с течением времени интенсивность боли, отсутствие облегчения болевого синдрома или его усиление после пребывания в горизонтальном положении, ранее перенесенные онкологические заболевания, дебют болевого синдрома в грудном отделе позвоночника, длительный прием кортикостероидов (в т. ч. в виде ингаляций), внутривенное употребление наркотических препаратов, иммунодефицит различного происхождения, существующие на протяжении длительного периода времени недомогание, лихорадка, необъяснимая потеря веса, а также выявляемый очаговый неврологический дефицит. В качестве причин вторичной боли в спине могут выступать онкологические заболевания (опухоли позвонков, метастатическое поражение, миеломная болезнь), травмы позвоночника, воспалительные заболевания (туберкулезный спондилит), метаболические расстройства (остеопороз, гиперпаратиреоз), заболевания внутренних органов [10].
По течению болевого синдрома выделяют острую (длительностью менее 4 нед.), подострую (от 4 до 12 нед.) и хроническую (более 12 нед.) формы. Подобная систематизация позволяет выбрать верный алгоритм ведения конкретного пациента. В большинстве случаев боль в спине носит острый характер, продолжается несколько дней (3–7), хорошо купируется на амбулаторном этапе НПВП и миорелаксантами. У 30% пациентов боль сохраняется в течение 6 нед. (стойкая боль). Хронизация болевого синдрома обусловливает появление у пациента тревожных и депрессивных расстройств, постепенно формируется «болевое поведение», изменяется восприятие боли, появляются страх, ощущение ожидания боли, раздражительность. Известны «желтые флаги», т. е. факторы, которые могут усугублять течение болевого синдрома: тревожно-депрессивные расстройства, стремление пациента к социальной защите. Трансформация боли в хроническую форму требует иного подхода к ведению больного и назначения антидепрессантов [10, 35].
В клинической картине вертеброгенного болевого синдрома преобладает местная локальная боль, усиливающаяся при движении, перемене положения тела. При осмотре выявляются «анталгическая» поза, ограничение движений в соответствующем отделе позвоночника, болезненность при пальпации мышечно-связочного аппарата. Ведущими патогенетическими факторами являются компрессионные и рефлекторные механизмы, воспалительные и аутоиммунные процессы в области поражения, микроциркуляторные расстройства.
При диагностике болевых синдромов в спине необходим тщательный анализ клинической картины. Лабораторные и инструментальные методы обследования позволяют подтвердить предполагаемый этиологический фактор и провести дифференциальную диагностику, в частности с соматическими заболеваниями. Информативны рентгеновская спондилография с проведением функциональных проб, рентгеновская компьютерная томография и магнитно-резонансная томография (МРТ). При острой боли в спине пациентам показано выполнение общего и биохимического анализов крови, анализа мочи. По-прежнему информативным считается проведение рентгеновской спондилографии, особенно с функциональными пробами. При необходимости осуществляется консультация хирургом, гинекологом. В ряде случаев на первый план выходят такие методы нейровизуализации, как рентгеновская компьютерная томография (РКТ) и МРТ. Следует отметить, что выявление грыжи межпозвонкового диска во многих случаях не коррелирует с имеющимся у пациента болевым синдромом. При определении тактики ведения пациентов необходимо тщательно сопоставлять данные клинической картины и результаты нейровизуализации, не допуская заострения внимания пациента на обнаруженных изменениях межпозвонковых дисков во избежание ятрогенного влияния, способствующего хронизации боли и появлению психоэмоциональных нарушений. Для диагностики локальных воспалительных или метастатических процессов используется радиоизотопная сцинтиграфия. Диагностика остеопороза основана на проведении денситометрии. Для определения уровня поражения структур спинного мозга и периферической нервной системы, в т. ч. для уточнения характера радикулопатии, проводят электронейромиографию.
Широкое распространение боли в спине среди лиц трудоспособного возраста определяет медико-социальную и экономическую значимость проблемы и требует разработки новых подходов к профилактике и лечению.
Многокомпонентность болевого синдрома, наличие острого и хронического вариантов течения обусловливают сложности терапии. Определение верного алгоритма ведения пациента с болью является залогом успешного лечения. Крайне важна профилактика рецидива боли. При ведении пациентов с болью в спине важно не только купирование болевого синдрома в максимально ранние сроки, но и сохранение правильного двигательного стереотипа. Рекомендуется максимально раннее возвращение к привычному уровню активности, предупреждение формирования хронического болевого синдрома при помощи адекватной лечебной физкультуры. Постельный режим целесообразен в острый период на протяжении 3-х дней у больных с выраженным корешковым синдромом. В остальных случаях рекомендуется сохранять достаточную двигательную активность, что способствует поддержанию благоприятного эмоционального фона пациента. Нередко для уменьшения выраженности мышечно-тонического синдрома рекомендуют временную (дозированную) иммобилизацию позвоночника с помощью фиксирующих корсетов [2, 28].
В настоящее время широко представлены немедикаментозные способы коррекции болевого синдрома: мануальная терапия, лечебная физкультура, массаж, вытяжение и другие. Проведение блокад мышечных групп или триггерных точек введением лекарственных средств позволяет купировать болевой синдром, но эффект от введения препаратов может быть нестойким. Наиболее эффективно сочетание различных медикаментозных и немедикаментозных методов лечения [2, 5, 25, 26].
В настоящее время однозначного ответа на вопрос, каким лекарственным препаратом предпочтительнее купировать боль, не существует. Для эффективной терапии боли в различных ситуациях используют средства, преимущественно направленные на подавление синтеза и выделения альгогенов в поврежденных тканях; ограничение поступления ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в ЦНС; активацию структур антиноцицептивной системы; восстановление механизмов контроля возбудимости ноцицептивных нейронов; устранение генерации эктопических импульсов в периферических нервах; устранение болезненного мышечного напряжения; нормализацию психологического состояния пациента. Традиционно для купирования боли используют наркотические анальгетики и НПВП. Наряду с этим пациентам с хроническим болевым синдромом необходимо назначать препараты, снижающие тонус поперечно-полосатых мышц. Миорелаксанты широко применяются при органических заболеваниях нервной и костно-мышечной систем. Помимо миорелаксирующего действия эта группа препаратов обладает легким анальгезирующим эффектом. К миорелаксантам с центральным механизмом действия относят тизанидин, баклофен, толперизона гидрохлорид, флупиртин, бензодиазепины, с периферическим – ботулинический токсин типа А [3, 12].
При хроническом болевом синдроме, нейропатической боли на первый план в лечении пациентов выступают препараты, подавляющие периферическую и центральную сенситизацию и активирующие антиноцицептивную систему. К таковым относятся антидепрессанты, предпочтение отдается селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина, и антиконвульсанты. Лечение этими препаратами обычно длительное, эффект наблюдается через несколько недель [4, 15].
Современные требования при выборе НПВП: эффективность, безопасность, быстрота и продолжительность эффекта. Как известно, абсолютно эффективного и безопасного НПВП не существует. Все НПВП обладают как желаемыми терапевтическими (анальгетический, противовоспалительный, жаропонижающий, десенсибилизирующий и антитромбоцитарный), так и нежелательными побочными (гастродуоденопатия, влияние на функцию печени, сердечно-сосудистой системы, почек и др.) эффектами [49].
Все НПВП принято делить на несколько групп в зависимости от степени ингибирования фермента циклооксигеназы 1-го и 2-го типа (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). ЦОГ-1 в норме присутствует в кишечнике, желудке, почках, тромбоцитах. Она постоянно активна, образует простагландины (ПГ), отвечающие за физиологические реакции. Продукция ЦОГ-1 не увеличивается специфически при повреждении ткани. Она не играет значимой роли в воспалительной реакции. ЦОГ-2 синтезируется только при воздействии патогенных факторов, накапливается в больших концентрациях исключительно в очагах воспаления и играет значимую роль в продукции ПГ, участвующих в возникновении боли и воспаления. Умеренное подавление ее активности способствует устранению воспалительных реакций, чрезмерное – ведет к снижению тромборезистентности. Среди всех НПВП выделяют препараты, преимущественно ингибирующие ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота в небольших дозах); приблизительно одинаково ингибирующие оба типа ЦОГ (диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, напроксен, пироксикам, теноксикам, лорноксикам, кеторолак, салицилаты в больших дозах и др.); препараты, преимущественно ингибирующие ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид); высокоспецифичные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).
Результаты клинических исследований и практический опыт врачей свидетельствуют о том, что в адекватных дозах все НПВП практически эквивалентны по своему лечебному действию. В настоящее время выбор препарата определяется, в основном, путем анализа возможных побочных эффектов конкретного НПВП и наличия коморбидной патологии у конкретного пациента, а также с учетом остроты ситуации и необходимости длительного анальгетического эффекта.
Среди нежелательных эффектов, развивающихся на фоне приема НПВП, первое место занимают гастродуоденопатии, которые проявляются развитием эрозий и язв желудка и (или) двенадцатиперстной кишки, а также кровотечениями, перфорациями и нарушениями проходимости ЖКТ. Гастродуоденопатия может возникнуть у любого пациента, принимающего НПВП различных групп [8, 39].
По данным F. Bradbury, частота поражения ЖКТ на фоне приема нимесулида (8,1%; n=3807) была заметно ниже, чем при приеме диклофенака (12,1%; n=3553), но не отличается от таковой при использовании ибупрофена (8,6%; n=1470) [23]. A. Conforti и соавт. провели анализ спонтанных сообщений (n=10 608) о серьезных побочных эффектах, связанных с приемом различных НПВП, за период с 1988 по 2000 г. Частота гастродуоденопатий при приеме нимесулида составила 10,4%, при использовании диклофенака – 21,2%, кетопрофена – 21,7%, пироксикама – 18,6% [30]. В результате мультицентрового исследования J.R. Laporte и соавт. [41] установлено, что 38% всех случаев кровотечений из верхних отделов ЖКТ у лиц старше 18 лет связаны с приемом НПВП, что составляет 152:1 млн населения в год.
Интересными представляются результаты исследования J. Castellsague и соавт., в котором изучен риск развития патологии ЖКТ при использовании НПВП. Относительный риск для пациентов, принимающих НПВП, составил 3,28, в частности: для рофекоксиба, целекоксиба и нимесулида – менее 2; для напроксена, ибупрофена, диклофенака, эторикоксиба и мелоксикама – не более 5, для кетопрофена, пироксикама и кеторолака – более 5. При этом значения коэффициента частоты развития патологии ЖКТ за период между 2001 и 2008 г. снизились на 50% [27].
Среди сердечно-сосудистых осложнений при лечении НПВП наиболее актуальными (особенно для больных пожилого возраста) являются повышение уровня АД и снижение эффективности некоторых гипотензивных препаратов (ингибиторов АПФ и β-адреноблокаторов). Наряду с повышением АД на фоне применения НПВП могут появляться или усиливаться признаки сердечной недостаточности, что связано с задержкой жидкости, менее выраженной при использовании избирательно селективных ингибиторов ЦОГ-2 [6].
В ходе исследования В.Ю. Мареева и соавт. установлено, что у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), принимающих неселективные ингибиторы ЦОГ (диклофенак), формируются не только задержка натрия и увеличение объема внеклеточной жидкости, но и более значимая эндотелиальная дисфункция, что способствует повышению АД. В группе пациентов, принимающих нимесулид, данные о системной гемодинамике и эндотелиальной функции были сопоставимы с исходными показателями, что обосновывает возможность применения данного препарата у больных с АГ [13, 21]. В исследовании S. Curtis и соавт. показано, что риск кардиоваскулярных осложнений (главным образом, инфаркта миокарда) на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 выше по сравнению с плацебо, но сопоставим со стандартными НПВП [32]. Описания случаев снижения скорости клубочковой фильтрации и развития тубулоинтерстициального нефрита на фоне приема НПВП нуждаются в дальнейшем изучении [19].
Современные правила назначения НПВП при боли в спине заключаются в использовании минимальной эффективной дозы препарата, приеме одновременно не более одного НПВП, оценке клинической эффективности через 7–10 дней от начала терапии, а также в отмене препарата после купирования боли.
Одним из наиболее популярных в ряде стран Европы, в т. ч. в России и др., НПВП является нимесулид [8, 27]. Нимесулид (Найз®) селективно ингибирует ЦОГ-2, подавляет синтез ПГ в очаге воспаления, угнетает перекисное окисление липидов, не оказывая значительного влияния на гемостаз и фагоцитоз. После приема внутрь нимесулид хорошо всасывается из ЖКТ. Высокая биодоступность препарата позволяет добиться быстрого клинического эффекта. Уже через 30 мин. после перорального приема достигается значимая концентрация нимесулида в крови, составляющая не менее 25% от максимальной. Наилучший анальгетический и противовоспалительный эффект нимесулида отмечается через 1–3 ч после его приема [8]. Препарат подвергается биотрансформации в печени, экскретируется преимущественно почками (98% в течение 24 ч).
В многочисленных исследованиях показано, что нимесулид обладает примерно в 1,3–2,5 раза большей селективностью по отношению к ЦОГ-2, чем к ЦОГ-1 [36]. В отличие от НПВП, блокирующих только ферментную активность ЦОГ, нимесулид в терапевтических дозах способен ингибировать экспрессию ЦОГ-2, что доказано в эксперименте на культуре клеток синовиальных фибробластов [34]. Нимесулид способен ингибировать синтез основных провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α), активность металлопротеиназ ММП-3 и 8 (ответственных, в частности, за разрушение межклеточного матрикса хрящевой ткани при остеоартрозе), оказывать антигистаминное действие, а также вызывать блокаду фермента фосфодиэстеразы IV, снижая активность макрофагов и нейтрофилов [40]. Нимесулид препятствует апоптозу хондроцитов и тем самым тормозит развитие остеоартроза [43], причем действие нимесулида на апоптоз хондроцитов является дозозависимым.
Нимесулид, как и целекоксиб, способен замедлять неоангиогенез и тормозить рост опухоли [42]. Использование нимесулида приводит также к снижению активности аттенуированной ацетилхолинэстеразы, концентрации фактора некроза опухоли α, уменьшает поведенческие нарушения и расстройства памяти, спровоцированные церебральной ишемией [37]. В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что нимесулид снижает степень нейронального повреждения (снижение объема очага поражения, выраженности неврологического дефицита) и частоту геморрагических трансформаций ишемических очагов, вызванных тромболитической реперфузией при фокальной ишемии мозга за счет угнетения экспрессии матриксных металлопротеиназ ММР-9 и ММР-2 [51].
Случаи развития гепатотоксических осложнений при применении нимесулида редки, и их частота не превышает таковые у других НПВП [48]. Сравнительный анализ побочных реакций со стороны печени, индуцированных нимесулидом и неселективными НПВП, включающий рандомизированные и постмаркетинговые клинические исследования, показал, что нимесулид вызывает повышение уровня печеночных ферментов не чаще, чем «традиционные» НПВП [7, 33]. При назначении нимесулида коротким курсом (не более 30 дней) повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в 2 и более раз отмечается лишь у 0,4% больных, а при длительном многомесячном приеме не превышает 1,5% [22, 46]. Согласно данным European Medicines Agency (EMA) по состоянию на 2012 г., на 1 млн DDD (установленная суточная доза (DDD–Defined Daily Dose) нимесулида, принятых пациентами, приходилось 0,066 случая печеночной недостаточности [20].
Интересными представляются результаты ретроспективного анализа А.Е. Каратеева и соавт. (2009 г.), посвященного изучению частоты осложнений со стороны ЖКТ, кардиоваскулярной системы и печени у 322 больных с ревматическими заболеваниями, которые находились на стационарном лечении в клинике НИИ ревматологии РАМН в 2007–2008 гг. и не менее 12 мес. до поступления принимали нимесулид. Согласно полученным данным, было отмечено отсутствие развития «грозных» осложнений со стороны ЖКТ (кровотечения и перфорации). Язв желудка и двенадцатиперстной кишки было выявлено на 1/3 меньше, чем язв, возникающих на фоне приема неселективных НПВП. Клинически значимой патологии печени выявлено не было. Повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 2 раза) у 2,2% пациентов было связано с параллельным приемом потенциально гепатотоксических препаратов (метотрексат и лефлуномид) [9].
Группа по изучению эффективности нимесулида (Consensus Report Group on Nimesulid) обозначила основные достоинства препарата: высокий профиль безопасности относительно осложнений со стороны ЖКТ, высокая кардиоваскулярная безопасность, выраженный противовоспалительный и анальгетический эффект [46]. Низкую частоту поражения ЖКТ на фоне лечения нимесулидом объясняют не только ЦОГ-2-селективностью препарата, но и антигистаминным действием, приводящим к снижению секреции соляной кислоты в желудке [47].
Это позволяет активно использовать нимесулид (Найз®) в комплексном лечении пациентов, страдающих болью в спине. Своевременное и эффективное купирование острой боли позволяет предотвратить ее трансформацию в хроническую и обеспечить восстановление высокого качества жизни.
