Фармакотерапия, проверенная временем: от механизмов к клинической эффективности

COVID-19
Импакт фактор - 0,651*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Антиплагиат
Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 26.06.2020 стр. 71-76
Рубрика: Клиническая фармакология

В данной обзорной статье на материале значительного количества источников описан полный круг фармакологического действия, механизм и аспекты клинического применения оригинального отечественного препарата Димефосфон® (международное непатентованное наименование: диметилоксобутилфосфонилдиметилат). Рассмотрены вазоактивный и антигипоксический, нейропротекторный и церебропротекторный, а также антиоксидантный эффекты данного препарата. Отмечена способность данного неантихолинэстеразного фосфорорганического соединения нормализовать цереброваскулярную реактивность, снижать сосудистый тонус, улучшать эластичность артерий, нормализовать регионарный кровоток и кислородзависимый энергетический метаболизм в структурах центральной нервной системы. Подчеркнута способность данного препарата оптимизировать внутриклеточный метаболизм головного мозга, предотвращать реакцию перекисного окисления липидов и реализовать антиацидотический эффект за счет интенсификации почечного и легочного механизмов регуляции кислотно-основного состояния организма как одного из важнейших и наиболее строго стабилизируемых параметров гомеостаза. Димефосфон® усиливает органный кровоток и тканевой метаболизм, а также приводит к уменьшению содержания молочной и пировиноградной кислот в тканях головного мозга. В настоящее время накоплен большой клинический опыт применения диметилоксобутилфосфонилдиметилата при острых нарушениях мозгового кровообращения, послеоперационных и посттравматических церебральных нарушениях, болезни Меньера и вегетативной дисфункции, а также при спинномозговой травме.

Ключевые слова: димефосфон, нейропротектор, церебропротектор, антиоксидант, антигипоксант, вазопротектор, кровоток, сосудистый тонус, метаболизм, кислотно-основное состояние.


Для цитирования: Максимов М.Л., Малыхина А.И., Шикалева А.А. Фармакотерапия, проверенная временем: от механизмов к клинической эффективности. РМЖ. 2020;9:71-76.

Time-proved pharmacotherapy: from mechanisms to clinical efficacy

M.L. Maximov1, A.I. Malykhina2, A.A. Shikaleva1

1Kazan State Medical University, the branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kazan

2Center of Endosurgery and Lithotripsy (CELT) JSC, Moscow

This review article, based on the significant number of sources, describes the full range of pharmacological effects, the mechanism and aspects of the clinical use of the original national Dimephosphon® (INN: dimethyloxobuthylphosphonilmethylate). Vasoactive and antihypoxic, neuroprotective and cerebroprotective, as well as antioxidant effects of this drug are considered. The article also notes the ability of this non-anticholinesterase organophosphorus compound to normalize cerebrovascular reactivity, reduce vascular tone, improve arterial elasticity, normalize regional blood flow and oxygen-dependent energy metabolism in the structures of the central nervous system. Adding that, this drug can optimize intracellular metabolism of the brain, prevent the reaction of lipid peroxidation and implement the antiacidotic effect by virtue of the intensification of the renal and pulmonary regulation mechanisms of the acid-base state body condition (as one of the most important and strictly stabilized parameters of homeostasis). Dimephosphon® increases organ blood flow and tissue metabolism, and also leads to a decrease in the content of lactic and pyruvic acids in brain tissues. At present, there is a large clinical use of dimethyloxobuthylphosphonilmethylate in acute disorders of cerebral blood flow, postoperative and posttraumatic cerebral disorders, Meniere’s disease and autonomic dysfunction, as well as in cerebrospinal injury.

Keywords: dimephosphone, neuroprotector, cerebroprotector, antioxidant, antihypoxant, vasoprotector, blood flow, vascular tone, metabolism, acid-base condition.

For citation: Maximov M.L., Malykhina A.I., Shikaleva A.A. Time-proved pharmacotherapy: from mechanisms to clinical efficacy. RMJ. 2020;9:71–76.

Введение

Диметилоксобутилфосфонилдиметилат (диметиловый эфир 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты, молекулярная масса — 208,20 г/моль, брутто-формула С8Н17О4Р) относится к группе синтетических малотоксичных неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений. Впервые был синтезирован в 1952 г. в Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского филиала АН СССР [1] и на кафедре фармакологии Казанского государственного медицинского университета [2].

В 1983 г. диметилоксобутилфосфонилдиметилат был разрешен для клинического использования в лекарственной форме 15% водного раствора для приема внутрь и наружного применения, а с 1993 г. одобрен для парентерального введения [3]. Как было показано многими исследователями, диметил­оксобутилфосфонилдиметилат обладает низкой токсичностью: его LD50 (доза, вызывающая гибель 50% животных) для мышей при внутрибрюшинном способе введения составила 2500±150 мг/кг, для крыс и морских свинок — 2200–2500 мг/кг [4–7].

В настоящее время диметилоксобутилфосфонилдиметилат (Димефосфон®) зарегистрирован для медицинского применения; он принадлежит к фармакотерапевтической группе «антиацидотическое средство». Препарат имеет высокую биодоступность и проникает через гистогематические барьеры; наибольшая его концентрация создается в головном мозге, селезенке и эритроцитах [8]. Диметилоксобутилфосфонилдиметилат оказывает антиацидотическое, мембраностабилизирующее, противовоспалительное и антиоксидантное действие, нормализует кровоток и метаболизм мозга, улучшает регуляцию кровообращения, в т. ч. мозгового, что подтверждается результатами многочисленных клинических исследований [9–19].

Механизмы действия диметилоксобутилфосфонилдиметилата

Гипотермическое действие при введении больших доздиметилоксобу тилфосфонилдиметилата выявлено на мышах, крысах и кроликах. Температура тела животных в эксперименте понижалась в течение 1 ч после введения дозы 2000 мг/кг (максимально переносимая доза), эффект сохранялся до 9 ч [20]. Важно отметить, что данный эффект был получен на животных при использовании доз значительно более высоких, чем терапевтическая (для терапевтических доз данный эффект не отмечался), но экспериментальные данные подчеркивают безопасность диметилоксобутилфосфонилдиметилата. Параллельно со снижением температуры тела данное лекарственное средство снижает потребление кислорода, но не повышает устойчивость организма к гипоксии. Препарат подавляет метаболические процессы в печени, о чем свидетельствует его способность продлевать наркотическое действие гексенала [20]. После введения диметилоксобутилфосфонилдиметилата выявлено усиление потребления кислорода митохондриями печени подопытных крыс во всех метаболических состояниях. При этом индекс дыхательного контроля по Чансу и Ларди и коэффициент фосфорилирования не изменялись, таким образом, усиление скоростей дыхания митохондрий печени подопытных крыс не обусловлено нарушением сопряженности дыхания и фосфорилирования митохондрий [21].

Противосудорожное действие диметилоксобутилфосфонилдиметилата было изучено при отравлении мышей стимуляторами центральной нервной системы (ЦНС): коразолом, стрихнином и камфорой. Для каждого судорожного агента были определены параметры токсичности на интактных животных и на животных, получивших диметилоксобутилфосфонилдиметилат в дозе 1000 мг/кг. Оценивали также способность уменьшать судороги и длительность латентного периода [22]. Результаты исследований показали, что наиболее сильный противосудорожный и антидотный эффект диметилоксобутилфосфонилдиметилата был проявлен в отношении коразола (антагонист ГАМК-рецепторов). Токсичность камфоры и стрихнина на фоне диметилоксобутилфосфонилдиметилата, наоборот, повышалась при одновременном снижении судорожной активности. Мишенью воздействия стрихнина являются глициновые рецепторы спинного мозга. Таким образом, исследователи делают вывод о том, что данное лекарственное средство, по-видимому, оказывает основное действие на головной мозг, и действие это носит мозаичный характер [22].

Диметилоксобутилфосфонилдиметилат является антидотом обратимых (прозерин, эзерин) и необратимых ингибиторов (октаметил и фосфакол) холинэстеразы [4]. Терапевтические эффекты диметилоксобутилфосфонилдиметилата у некоторых исследователей вызывают скептическое отношение, поскольку принято считать, что большинство синтетических фосфорорганических соединений угнетают ацетилхолинэстеразу (АХЭ) с последующим ингибированием ацетилхолина, что приводит к нарушению нейрогуморальной регуляции. Для изучения механизма антидотного действия диметилоксобутилфосфонилдиметилата проводились исследования по влиянию на активность холинэстеразы in vitro и in vivo. Было установлено, что in vitro диметилоксобутилфосфонилдиметилат не оказывал ни защитного, ни реактивирующего действия на холин­эстеразу, в то время как in vivo повышал активность ингибированной холинэстеразы (ХЭ) мозга мышей [23]. Эти факты подтверждены нейрогистологическими и гистохимическими исследованиями. Установлено, что препарат не только не угнетает АХЭ, но даже повышает активность этого фермента [24]. При отравлении нибуфином наряду с повышением активности ХЭ в мозге, кишечнике и сыворотке, печени наблюдается снижение уровня указанного фермента [25]. Доказан антидотный эффект диметилоксобутилфосфонилдиметилата в отношении антихолинэстеразного хлорофоса. Диметилоксобутилфосфонилдиметилат также предупреждает развитие судорог, фасцикуляций и снижает токсичность при отравлении животных этим ингибитором ХЭ [26].

В работах А.У. Зиганшина и Р.С. Гараева изучена кинетика гидролиза ацетилхолина на фоне диметилоксо­бутилфосфонилдиметилата. Результаты экспериментов позволили предположить, что препарат взаимодействует с холинэстеразой (скорее по типу неспецифической сорбции), меняя конформационные свойства энзима [27].

Антиацидотическое действие диметилоксобутилфосфонилдиметилата реализуется за счет легочного и почечного механизмов регуляции кислотно-щелочного состояния; препарат ускоряет реабсорбцию бикарбонатов и активирует процессы ацидо- и аммониогенеза в почках, а также усиливает вентиляцию легких, повышает сниженные показатели рН, уменьшает дефицит оснований, понижает парциальное давление углекислоты и увеличивает количество стандартных и истинных бикарбонатов крови [3, 28, 29]. Кроме этого, диметилоксобутилфосфонилдиметилат повышает содержание цитохромов с, с1, а, а3 в митохондриальной мембране и активирует адаптогенный внешний путь свободного окисления НАДН*Н в митохондриях печени. В отличие от гидрокарбоната натрия, действие которого связано с химической нейтрализацией кислых продуктов крови, диметилоксобутилфосфонилдиметилат оказывает антиацидотическое действие, участвуя в метаболических процессах, в частности, нормализуя углеводный обмен в цикле Кребса и интенсифицируя распад глюкозы по пентозному циклу [28].

Вазоактивные свойства диметилоксобутилфосфонилдиметилата обусловлены влиянием на эндотелий микрососудов, что приводит к повышению синтеза NO и проявлению вазодилатирующего действия. На активацию и высвобождение NO из эндотелия сосудов также оказывают изменения концентрации Са2+ [30].

Вазодилатирующие свойства диметилоксобутилфосфонилдиметилата также обусловлены предупреждением высвобождения норадреналина из симпатических терминалей при ишемии [31] и блокированием сосудистых адренергических реакций [32].

Е. Н. Чуя и соавт. показали, что диметилоксобутилфосфонилдиметилат влияет на осцилляции концентрации внутриклеточного свободного Са2+ через мембраны гладкомышечных клеток (увеличение амплитуды пиогенных ритмов), что отражает активность локальных пейсмекеров внутри этих клеток сосудистой стенки [30].

Мембраностабилизирующий эффект диметилоксобутилфосфонилдиметилата, по всей видимости, также обусловлен Са2+--зависимой вазодилатацией и сопровождается снижением уровня внутриклеточного Са2+ [19]. Л.Е. Зиганшина (1988) изучала влияние препарата на стабильность мембран эритроцитов в гипотоничной среде в сравнении с эталонными противовоспалительными препаратами (ацетилсалициловая кислота и диклофенак). По результатам проведенного исследования было показано, что диметилоксобутилфосфонилдиметилат ослабляет осмотический гемолиз эритроцитов в более широком диапазоне концентраций, чем препараты сравнения [33].

Антигипоксическое действие. В основе любого типа гипоксии лежит дефицит АТФ, приводящий к однотипным метаболическим и структурным сдвигам в органах и тканях. Низкое содержание АТФ в клетках ингибирует ключевой фермент гликолиза — фосфофруктокиназу, тем самым способствуя активации анаэробного гликолиза и частично компенсируя дефицит АТФ, но приводит к повышению концентрации лактата и развитию ацидоза. Последний нарушает течение многих биохимических реакций и вместе с тем повышает активность некоторых фосфолипаз и протеаз, что в свою очередь ведет к увеличению распада фосфолипидов и белков, разрушению клеточных структур. Распад фосфолипидов и ингибирование их ресинтеза приводят к увеличению концентрации ненасыщенных жирных кислот и активизации их перекисного окисления. Активация перекисного окиследния липидов (ПОЛ) в итоге приводит к подавлению и истощению антиоксидантной системы (супероксиддисмутазы, каталазы и др.) вследствие активации распада и ингибирования ресинтеза белковых составляющих данной системы. Продукты ПОЛ, в свою очередь, усугубляют нарушение как структуры, так и функции мембран. Антигипоксический эффект диметилоксобутилфосфонилдиметилата связан с уменьшением продукции лактата в структурах головного мозга одновременно с повышением активности ключевых ферментов энергообеспечения клеток: НАДФ (диафораза, сукцинатдегидрогеназа и глицеро-6-фосфат-дегидрогеназа), что сопровождается увеличением АТФ и креатинфосфата [3].

Антиоксидантные свойства. Супероксиддисмутаза (СОД), каталаза (КТ), так же как и ферменты системы глутатиона, служат основными высокоспецифичными ферментами, оказывающими антиоксидантное действие и нейтрализующими такие активные формы кислорода, как супероксидный анион-радикал и перекись водорода. Система глутатиона нейтрализует перекиси липидов и, поддерживая в восстановленном состоянии SH-группу белков, обеспечивает их функциональную активность. Глутатионпероксидаза (ГП) — фермент, восстанавливающий перекись водорода и липоперекиси с одновременным окислением глутатиона (GSH). Антиоксидантные свойства диметилоксобутилфосфонилдиметилата связаны с повышением активности СОД, ГП и КТ, что приводит к блокированию ПОЛ, уменьшению степени повреждения тканей и ускорению процессов репарации [34].

Антиишемическое действие диметилоксобутилфосфонилдиметилата обусловлено его антигипоксическими и антиоксидантными свойствами [35].

Антиагрегантное действие связано с частичной блокадой трансмембранного транспорта кальция, что приводит к понижению скорости экспрессии высоко­аффинных рецепторов к фибриногену [36, 37].

Диметилоксобутилфосфонилдиметилат подавляет спонтанную, АДФ- и адреналин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, а также ингибирует ПОЛ [26, 38–40].

Противовоспалительные свойства диметилоксобутилфосфонилдиметилата при резорбтивном действии обусловлены снижением уровня гистамина в крови и тканях, стимулированием гистаминопексии сыворотки и повышением активности гистидазы кожи. На моделях воспаления с экссудативным компонентом диметилоксобутилфосфонилдиметилат проявляет антигистаминное и антисеротониновое действие, превосходящее по силе таковое димедрола [41].

В работах Е.Н. Шуваловой с соавт. (2003), Л.И. Анчиковой с соавт. [12, 13, 36, 42], В.Г. Малышева с соавт. [3] безопасность диметилоксобутилфосфонилдиметилата в опытах на животных доказана и к настоящему времени подтверждена на практике. В ходе исследований влияния диметилоксобутилфосфонилдиметилата на морфологию большинства органов и систем (сердца, печени, легких, гонад, почек, нервной и эндокринной систем, селезенки, лимфатических узлов) было установлено, что единственными органами с выявленными структурными изменениями были щитовидная железа, тимус и тимусзависимые зоны селезенки и лимфатических узлов, а также надпочечники. При анализе микропрепаратов в тканях щитовидной железы выявлены вакуолизация клеток фолликулярного эпителия, что характерно для гиперфункции щитовидной железы. Из биохимических показателей установлено достоверное снижение уровня пировиноградной кислоты (на 20%) и аскорбиновой кислоты в гомогенате надпочечников. Однако при длительном применении диметилоксобутилфосфонилдиметилата признаков атипичного роста клеток в этих органах выявлено не было, и при отмене препарата гистологическая структура возвращалась к исходным показателям.

В доклинических исследованиях на животных моделях Р.Ф. Тумакаевым было показано, что диметилоксобутилфосфонилдиметилат способствует репарации и восстановлению функций поврежденных отделов спинного мозга, действуя на сосудистое русло и нейрональную активность спинного мозга. Применение данного лекарственного средства облегчает восстановление нейронов в зоне контузии, приводит к уменьшению пула реагирующих мотонейронов и подпороговой каймы [43].

Согласно исследованиям, проведенным Д.В. Бурнашевой с соавт. [32, 44], диметилоксобутилфосфонилдиметилат не вызывает структурных изменений в нервных волокнах, нейронах внутри- и внеорганных ганглиев пищеварительной, дыхательной и мочеполовой систем. В работе Р.Х. Хафизьяновой [8], выполненной на беременных крысах, было установлено, что диметилоксобутилфосфонилдиметилат не обладает эмбриотоксическим эффектом (не вызывает аномалий закладки, роста костной системы, органо- и гистогенеза внутренних органов, не влияет на дифференцировку гладкомышечных клеток в ходе пренатального онтогенеза).

Клиническое применение диметилоксобутилфосфонилдиметилата

Разнообразие фармакологических эффектов диметил  оксобутилфосфонилдиметилата и низкая токсичность препарата являются основой его широкого применения в клинической практике.

Диметилоксобутилфосфонилдиметилат известен в России [1, 36, 45], Великобритании [46, 47], Германии [48], Швейцарии [49], Японии [50]; подтверждены его оригинальность и высокая клиническая эффективность.

Р.Х. Хафизьяновой (1991) изучено действие диметилоксобутилфосфонилдиметилата на энергетический обмен в тканях мозга при ишемическом и геморрагическом инсультах [18]. Л.Е. Зиганшиной (1988) изучены противовоспалительные свойства диметилоксобутилфосфонилдиметилата. На основании полученных данных препарат стали широко использовать в качестве противовоспалительного средства с антисептической активностью для местного применения [16, 17, 33, 51, 52].

В исследованиях К.А. Святкиной, В.П. Булатова, С.В. Мальцевой, Т.П. Варгиной, М.П. Флоринских, Т.М. Егоровой и др. было показано, что диметилоксобутилфосфонилдиметилат участвует в обмене фосфатов и кальция, снижает уровни пировиноградной кислоты и щелочной фосфатазы, что лежит в основе его противорахитного действия [53–56]. Л.Е. Зиганшина и соавт. изучали анти­остеопоретический эффект диметилоксобутилфосфонилдиметилата, который обусловлен снижением экскреции оксипролина, кальция и неорганического фосфата с мочой на фоне экспериментального остеопороза, вызванного введением преднизолона [57].

В исследованиях, проведенных группой ученых в НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РСФСР (г. Москва), было показано иммуномодулирующее свойство диметилоксо­бутилфосфонилдиметилата [56]. На основании этих данных диметилоксобутилфосфонилдиметилат был рекомендован для нормализации иммунного гомеостаза [58].

В.П. Панковой (1978) впервые выявлена церебральная вазоактивность диметилоксобутилфосфонилдиметилата [59]. В.И. Даниловым и соавт. было изучено сравнительное влияние диметилоксобутилфосфонилдиметилата, ницерголина и пирацетама на реактивность мозговых сосудов и локальный мозговой кровоток у пациентов, оперированных по поводу опухолей (глиомы и менингиомы) больших полушарий головного мозга. Доказано преимущество диметилоксобутилфосфонилдиметилата как по продолжительности действия (по сравнению с ницерголином), так и по продолжительности и силе эффекта (по сравнению с пирацетамом). В других работах автора показаны уникальная церебральная вазоактивность и эффективность диметилоксобутилфосфонилдиметилата в комплексном лечении пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой [13, 14].

Также проведена оценка диметилоксобутилфосфонилдиметилата как средства коррекции нарушенной реактивности церебральных сосудов у пациентов в остром периоде черепно-мозговой травмы легкой и средней степени тяжести. Диметилоксобутилфосфонилдиметилат наряду с другими церебропротективными эффектами обладает выраженной способностью восстанавливать реактивность мозговых сосудов после травмы мозга, объективизированной с помощью рентгеновской компьютерной томографии. У пациентов, получавших диметилоксобутилфосфонилдиметилат в составе комплексной терапии в дозе 15 мл 15% раствора 3 р./сут, существенно быстрее купировались симптомы общемозгового синдрома — показатели реактивности мозговых сосудов (индекс вазомоторной реактивности, коэффициент овершута) восстанавливались достоверно быстрее [60].

В настоящее время накоплен большой клинический опыт применения диметилоксобутилфосфонилдиметилата при острых нарушениях мозгового кровообращения, послеоперационных и посттравматических церебральных нарушениях, болезни Меньера и вегетативной дисфункции, а также при спинномозговой травме (рис. 1) [16, 23, 43, 61].

Рис. 1. Клиническое применение препарата Димефосфон® [31]

Нейропротективные эффекты диметилоксобутилфосфонилдиметилата при хронической ишемии головного мозга представлены в наблюдениях Д.Р. Закировой с соавт. (2018). Отмечено влияние диметилоксобутилфосфонилдиметилата на степень выраженности краниалгического синдрома, координаторных нарушений, астенических и когнитивных расстройств при включении препарата в комплексную терапию пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией 2–3-й степени. Было обследовано 87 пациентов в возрасте от 47 до 73 лет с дисциркуляторной энцефалопатией 2–3-й степени с ведущими краниалгическим и вестибулоатактическим синдромами и МР-верифицированными многоочаговыми дисциркуляторными изменениями головного мозга. Показано, что включение в схему комплексной стационарной терапии диметилоксобутилфосфонилдиметилата по 2 мл в/в капельно на 200 мл 0,9%-ного раствора NaCl 2 р./сут в течение 10 дней повышает эффективность терапии пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией 2–3-й степени в части полного регресса головной боли, нормализации сна, коррекции координаторных функций, степени тревожности, депрессии и когнитивных нарушений. Весь комплекс полученных в настоящем исследовании положительных эффектов терапии с включением диметилоксобутилфосфонилдиметилата указывает на значимость такого комбинированного воздействия на качество жизни пациентов. Кроме того, полученные эффекты стимулирования активности когнитивных процессов и регуляторно-компенсаторных механизмов функции ходьбы и стояния у больных с данными коморбидными взаимопотенцирующими заболеваниями имеют большое прогностическое значение для активизации механизмов нейропластичности и повышения нейрореабилитационного потенциала, это можно объяснить выраженными антиоксидантными свойствами диметилоксобутилфосфонилдиметилата, которые в сочетании с адекватной энергетической поддержкой нейронов обеспечивают выраженный нейропротективный и нейрогенный эффект. Максимально выраженная эффективность в отношении краниалгического синдрома, безусловно, подтверждает вазоактивные свойства диметилоксобутилфосфонилдиметилата, обеспечивающие нормализацию реактивности церебральных сосудов, активизацию мозгового крово­обращения и улучшение венозного оттока из полости черепа, что имеет особое значение для пациентов с извитостью сосудов вертебрально-базилярного бассейна и развитием хронической ишемии головного мозга [62].

Диметилоксобутилфосфонилдиметилат также нашел широкое применение в пульмонологии и фтизиатрии. Препарат рекомендован в комплексной терапии у больных ОРВИ с бронхообструктивным синдромом, рецидивирующим бронхитом и бронхиальной астмой, хроническими неспецифическими заболеваниями легких, а также пневмонии у новорожденных [59, 63, 64].

В результате проведенных клинических исследований у диметилоксобутилфосфонилдиметилата были обнаружены антиаритмический эффект [65] и способность предупреждать развитие склеротизации миокарда [66].

Перспективным остается применение диметилоксо­бутилфосфонилдиметилата в кардиологии и онкологии. В настоящее время диметилоксобутилфосфонилдиметилат используется в онкологии как корректор иммуносупрессивных свойств противоопухолевых средств [67] и в качестве радиопротектора [68].

Заключение

Таким образом, в данном обзоре показан полный круг фармакологического действия, механизмы и аспекты клинического применения оригинального отечественного препарата Димефосфон®. Рассмотрены вазоактивный и антигипоксический, нейропротекторный и церебропротекторный, а также антиоксидантный эффекты указанного препарата. Отмечена способность данного неантихолинэстеразного фосфорорганического соединения нормализовать цереброваскулярную реактивность, оптимизировать сосудистый тонус, нормализовать регионарный кровоток и кислородзависимый энергетический метаболизм в структурах ЦНС. Подчеркнута способность диметилоксобутилфосфонилдиметилата оптимизировать внутриклеточный метаболизм и нормализовывать обменно-энергетические процессы головного мозга, предотвращать ПОЛ и реализовывать антиацидотический эффект за счет интенсификации почечного и легочного механизмов регуляции кислотно-основного состояния организма как одного из важнейших и наиболее строго стабилизируемых параметров гомеостаза. Многолетние клинические исследования в практической медицине показали высокую терапевтическую эффективность и без­опасность использования диметилоксобутилфосфонилдиметилата в нейрохирургии и неврологии, эндокринологии, кардиологии, хирургии, нефрологии, педиатрии, дерматологии, пульмонологии и других областях медицины.


Благодарность

Редакция благодарит компанию АО «Татхимфармпрепараты» за оказанную помощь в технической редак­туре настоящей публикации.


Литература
1. Арбузов Б.А., Муслинкин А.А., Визель А.О. и др. Способ получения кетоалкилфосфонатов (непрерывный). Бюлл. изобр. 1986. № 42 (Авт. свид. №510923 (08.01.1974). [Arbuzov B.A., Muslinkin A.A., Vizel A.O. and others. Method of obtaining ketoalkyl phosphonates (Continuous). Bull. isobr. 1986. No. 42 (Aut. date No. 510923 (08.01.1974) (in Russ.)].
2. Заиконникова И.В., Студенцова И.А., Гараев Р.С. Мат-лы 1-го Болгарского национального конгресса по фармакологии. София. 1978:133–134. [Zaikonnikova I.V., Studentsova I.A., Garayev R.S. Bulgarian National Congress on Pharmacology, 1st: Materials. Sofia. 1978:133–134 (in Russ.)].
3. Малышев В.Г., Федосейкин И.В. Применение димефосфона в медицине (фармакологические, патогенетические и клинические аспекты). М.: Наука; 2008. [Malyshev V.G., Fedoseikin I.V. Application of dimephosphon in medicine (pharmacological, pathogenetic and clinical aspects). Moscow: Science; 2008 (in Russ.)].
4. Арбузов Б.А., Визель А.О. и др. Синтез и новые биологические эффекты фосфорорганических соединений с низкой токсичностью. Докл. АН СССР. 1968;182(1):101–104. [Arbuzov B.A., Vizel A.O. etc. Synthesis and new biological effects of organophosphorus compounds with low toxicity. Dokl. of the USSR Academy of Sciences. 1968;182(1):101–104 (in Russ.)].
5. Гараев P.C. Биологическая активность оксафосфаленов и продуктов их превращений: автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань; 1970. [Garayev R.S. Biological activity of oxaphosphalenes and products of their transformation: thesis. Kazan; 1970 (in Russ.)].
6. Студенцова И.А., Зиганшин А.У., Валеева И.Х. Механизм действия димефосфона. Экспер. и клин. фармакология. 1992;53(2):43–45. [Studentsova I.A., Ziganshin A.U., Valeeva I.H. Mechanism of a dimephosphon action. Expert and clinical pharmacology. 1992;53(2):43–45 (in Russ.)].
7. Хафизьянова Р.Х., Бурыкин И.М., Галимуллин Э.Р. и др. Функциональное состояние центральной и вегетативной нервной системы крысят, рожденных после пренатального воздействия димефосфона. Вопросы современной педиатрии: Материалы IX конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». 2004;3(1):438–439. [Hafizyanova R.H., Burykin I.M., Galimullin E.R. and others. Functional state of the central and autonomic nervous system of rats born after prenatal exposure to dimephosphon. Questions of modern pediatrics: Proceedings of the IX Congress of Pediatricians of Russia “Actual problems of pediatrics”. 2004;3(1):438–439 (in Russ.)].
8. Студенцова И.А. Экспериментальное обоснование внедрения неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений в клиническую практику: автореф. дис. … докт. мед. наук. Казань; 1974. [Studentsova I.A. Experimental substantiation of the introduction of non-antholinesterase organophosphorus compounds in clinical practice: thesis. Kazan; 1974 (in Russ.)].
9. Абдрахманова А.И., Сигитова О.Н. Коррекция нарушений микроциркуляции у больных активным гломерулонефритом при применении димефосфона. Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тез. докл. Российской конференции. Казань. 1996;3:12. [Abdrakhmanova A.I., Sigitova O.N. Correction of microcirculation disorders in patients with active glomerulonephritis in the application of dimephosphone. Pharm. and tox., organophosphorus and other biologically active substances: Thes. doc. of the Russian conference. Kazan. 1996;3:12 (in Russ.)].
10. Аляветдинов Р.И. Коррекция вегетативно-сосудистых нарушений у детей димефосфоном: автореф. дис. … канд. мед. наук. Л.; 1985. [Alyavetdinov R.I. Correction of vegetative and vascular disorders in children with dimephosphone: thesis. L.; 1985 (in Russ.)].
11. Анчикова Л.И. Экспериментальное обоснование для клинического применения димефосфона как тирео-тимоактивирующего средства: автореф. дис. … докт. мед. наук. Казань; 1988. [Anchikova L.I. Experimental substantiation for clinical application of dimephosphone as a thyro-timo-activating agent: thesis. Kazan; 1988 (in Russ.)].
12. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D: мысли, которые приходят в голову. М.: С.И.С. Паблишинг; 1996. [Dambacher M.A., Schacht E. Osteoporosis and active vitamin D metabolites: thoughts that come to mind. M.: S.I.S. Publishing; 1996 (in Russ.)].
13. Данилов В.И., Студенцова И.А. Димефосфон — препарат выбора при заболеваниях нервной системы. Неврология, Terra Medica. 2000;1:34. [Danilov V.I., Studentsova I.A. Dimephosphon drug of choice in diseases of nervous system. Neurology, Terra Medica. 2000;1:34 (in Russ.)].
14. Данилов В.И. Система регуляции церебрального кровообращения у больных с опухолями головного мозга и фармакологическая коррекция ее нарушений: aвтореф. дис. ... докт. мед. наук. Казань; 1994. [Danilov V.I. System of regulation of cerebral blood circulation in patients with brain tumors and pharmacological correction of its disorders: thesis. Kazan; 1994 (in Russ.)].
15. Студенцова И.А., Заиконникова И.В., Визель А.О. Димефосфон как новое антиацидотическое лекарственное средство. Лицензинторг информирует. 1996;18:29–30. [Studentsova I.A., Zaikonnikova I.V., Vizel A.O. Dimephosphon as a new antiacidotic drug. Litsenzintorg informs. 1996;18:29–30 (in Russ.)].
16. Зиганшина Л.Е., Студенцова И.А., Зиганшин А.У. Обоснование благоприятного действия местного применения димефосфона при экспериментальных заболеваниях кожи. Вестник дерматологии и венерологии. 1992;1:15–19. [Ziganshina L.E., Studentsova I.A., Ziganshin A.U. Justification of favorable action of local application of dimephosphone in experimental skin diseases. Bulletin of dermatology and venereology. 1992;1:15–19 (in Russ.)].
17. Зиганшина Л.Е., Зиганшин А.У. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств. Механизмы возникновения и возможности лекарственной коррекции. Казанский медицинский журнал. 1999;5:386–389. [Ziganshina L.E., Ziganshin A.U. Side effects of non-steroidal anti-inflammatory agents. Mechanisms of origin and possibility of drug correction. Kazan Medical Journal. 1999;5:386–389 (in Russ.)].
18. Хафизьянова Р.Х. Церебропротекторные свойства малотоксичных неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений: дис. … докт. мед. наук. Казань; 1991. [Hafizyanova R.H. Cerebroprotective properties of low-toxic nonanticholinesterase organophosphorus compounds: thesis. Kazan; 1991 (in Russ.)].
19. Цибулькина В.Н. Ведущие механизмы лечебного действия димефосфона. Казан. мед. журн. 1999;2:120–122. [Tsibulkina V.N. Main mechanisms of Dimephosphon therapeutic action. Kazan Medical Journal. 1999;2:120–122 (in Russ.)].
20. Гараев Р.С., Студенцова И.А. Гипотермическое действие некоторых фосфорорганических соединений. Фармакология и токсикология. 1970;2:227–230. [Garayev R.S., Studentsova I.A. Hypothermic effect of some organophosphorus compounds. Farmacology and Toxicology. 1970;2:227–230 (in Russ.)].
21. Скулачев В.П. Трансформация энергии в биомембранах. М.; 1972. [Skulachev V.P. Energy transformation in biomembranes. М.; 1972 (in Russ.)].
22. Студенцова И.А., Гараев Р.С. Влияние диметилового эфира 1,1-диметил-3-кетобутилфосфиновой кислоты на токсическое действие некоторых стимуляторов нервной системы. Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. 1969;28:69–71. [Studentsova I.A., Garayev R.S. Influence of dimethyl ether 1,1-dimethyl-3-ketobutyl-phosphinic acid on toxic effect of some nervous system stimulators. Pharmacology and toxicology of organophosphorus compounds and other biologically active substances. 1969;28:69–71 (in Russ.)].
23. Гараев Р.С., Студенцова И.А. Антидотное действие диметилового эфира 1,1-диметил-3-кетобутилфосфиновой кислоты при отравлении экспериментальных животных фосфаколом. 5-я Поволжская конф. физиологов, биохимиков и фармакологов с участием морфологов. Ярославль; 1969. [Garayev R.S., Studentsova I.A. Antidote effect of dimethyl ether 1,1-dimethyl-3-ketobutyl-phosphinic acid at poisoning of experimental animals by phosphacol. 5th Volga region conf. of physiologists, biochemists and pharmacologists with participation of morphologists. Yaroslavl; 1969 (in Russ.)].
24. Бурнашева Д.В., Валеева Х.Г., Заиконникова И.В. и др. Реактивные изменения в периферической нервной системе при действии фосфорорганических соединений. Морфологические науки — практической медицине и биологии: тез. докл. Республиканской науч. конф. Омск; 1986. [Burnasheva D.V., Valeeva H.G., Zaikonnikova I.V. and others. Reactive changes in peripheral nervous system under action of organophosphorus compounds. Morphological sciences — practical medicine and biology: thesis of the Republican scientific conf. Omsk; 1986 (in Russ.)].
25. Гараев Р.С., Студенцова И.А. К вопросу о взаимоотношении малотоксичных неантихолинэстеразных соединений с ингибитором холинэстеразы нибуфином. Современные проблемы фармакологии: материалы III съезда фармакологов СССР. Киев; 1971. [Garayev R.S., Studentsova I.A. To the Question of Relationship of Low Toxic Non-anticholinesterase Compounds with Nibufin Cholinesterase Inhibitor. Modern problems of pharmacology: materials of III Congress of pharmacologists of USSR. Kiev; 1971 (in Russ.)].
26. Гараев Р.С., Зиганшин А.У., Студенцова И.А., Заиконникова И.В. Влияние диметилового эфира 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты на энергетический обмен в миокарде при остром отравлении хлорофосом. Системное и органное кровообращение: межвузовский сб. науч. трудов. Чебоксары; 1987. [Garayev R.S., Ziganshin A.U., Studentsova I.A., Zaikonnikova I.V. Influence of dimethyl ether 1,1-dimethyl-3oxobutyl phosphonic acid on energy exchange in myocardium in case of acute chlorophosomal poisoning. Systemic and Organic Blood Circulation: Interuniversity Collection of Scientific Proceedings. Cheboksary; 1987 (in Russ.)].
27. Зиганшин А.У., Гараев Р.С. К механизму неспецифического взаимодействия димефосфона с ацетилхолинэстеразой. Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий: международная конф., посвященная 100-летию со дня рожд. акад. С.В. Аничкова. СПб., 1992. [Ziganshin A.U., Garayev R.S. To the mechanism of nonspecific interaction of dimephosphone with acetylcholinesterase. Neuropharmacology at the turn of two millenniums: International Conf. devoted to the 100th anniversary of the birth of Acad. S.V. Anichkov. St. Petersburg; 1992 (in Russ.)].
28. Анчикова Л.И., Валеева И.Х., Поздняк А.О. и др. К механизму антиацидотического действия димефосфона. Казанский медицинский журнал. 1988;59(5):362–364. [Anchikova L.I., Valeyeva I.H., Pozdnyak A.O. and others. To the mechanism of antiacidotic action of dimephosphon. Kazan Medical Journal. 1988;59(5):362–364 (in Russ.)].
29. Мальцев С.В., Студенцова И.А., Заиконникова И.В. Экспериментальное изучение роли почек в реализации антиацидотической активности димефосфона. Тез. докл. IV Республиканского съезда фармацевтов Литвы. Каунас; 1987. [Maltsev S.V., Studentsova I.A., Zaikonnikova I.V. Experimental study of kidney role in realization of antiacidotic activity of dimephosphone. Thesis of the IV Republican Congress of Pharmacists of Lithuania. Kaunas; 1987 (in Russ.)].
30. Чуян Е.Н., Раваева М.Ю., Нефедов Д.А., Зеленская А.В., Галенко-Ярошевский П.А. Влияние димефосфона на микрогемодинамику в коже. Кубанский научный медицинский вестник. 2017;(5):90–95. [Chuyan E.N., Ravayeva M.Yu., Nefedov D.A., Zelenskaya A.V., Galenko-Yaroshevsky P.A. Dimephosphon effects on skin microhaemodynamics. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2017;(5):90–95 (in Russ.)].
31. Визель А.О., Гараев Р.С. Новый аспект фармакологического подхода к соединениям фосфора. Димефосфон. Казань: Печать-Сервис-XXI век; 2012. [Vizel A.O., Garayev R.S. A new aspect of the pharmacological approach to phosphorus compounds. Dimephosphon. Kazan: “Pechat-Servis-21 vek” Publ; 2012 (in Russ.)].
32. Полуэктов М.Г., Подымова И.Г., Голубев В.Л. Возможности применения препарата димефосфон в неврологии и нейрохирургии. Доктор.Ру. 2015;106–107(5–6):5–10. [Poluektov M.G., Podymova I.G., Golubev V.L. Potentials of using Dimephosphone in neurology and neurosurgery. Doctor.ru. 2015;106–107(5–6):5–10 (in Russ.)].
33. Зиганшина Л.Е., Студенцова И.А., Большакова Е.В. Влияние димефосфона на гемолитическую стойкость мембран эритроцитов. Каз. мед. журнал. 1988;2:125. [Ziganshina L.E., Studentsova I.A., Bolshakova E.V. Dimephosphon effects on hemolytic resistance of erythrocyte membranes. Kaz. medical journal. 1988;2:125 (in Russ.)].
34. Хафизьянова Р.Х. Потенцирующее действие неантихолинэстеразных ФОС на систему антиоксидантной защиты организма. Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологических активных веществ.: тез. докл. Российской конф. Казань; 1996. [Hafizyanova R.H. Potential effect of non-anticholinesterase organophosphorus compounds on antioxidant protection system. Pharmacology and toxicology of organophosphorus compounds and other biological active substances.: thesis of the Russian conf. Kazan; 1996 (in Russ.)].
35. Тюряхина Н.А. Влияние традиционных антигипертензивных средств и их комбинаций с мексидолом и димефосфоном на массу сердца, перекисное окисление липидов и биоэлектрическую активность миокарда: автореф. дис. … канд. мед. наук. Саранск; 1994. [Tyuryakhina N.A. Effect of traditional antihypertensive agents and their combinations with mexidol and dimephosphone on heart mass, lipid peroxidation and bioelectric activity of myocardium: thesis. Saransk, 1994 (in Russ.)].
36. Минуллина И.Р. Механизмы торможения димефосфоном процессов активации тромбоцитов: автореф. дис. … канд. биол. наук. Казань; 1998. [Minullina I.R. Mechanisms of Dimephosphon braking of the thrombocyte activation processes: thesis. Kazan; 1998 (in Russ.)].
37. Цибулькин А.П., Минуллина И.Р., Цибулькина В.Н. Влияние димефосфона на кальцийзависимые механизмы клеточной активации. V Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство»: тез. докл. М.; 1998. [Tsibulkin A.P., Minullina I.R., Tsibulkina V.N. Dimephosphon effects on calcium-dependent mechanisms of cell activation. V. Ross. national congress. “Man and the Medicine”: thesis. M.; 1998 (in Russ.)].
38. Еналеева Д.Ш. Профилактика и терапия нарушений кровообращения и гемостаза при шоке у инфекционных больных: автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 1981. [Yenaleyeva D.Sh. Prevention and therapy of circulatory disorders and hemostasis in shock in infectious patients: thesis. М., 1981 (in Russ.)].
39. Еналеева Д.Ш., Мороков B.C., Созинов A.C. и др. Димефосфон в комплексном лечении больных гриппом, осложненным пневмонией, корригирует иммунитет и гомеостаз: тез. докл. III Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». 1996. [Yenaleyeva D.S., Morokov B.C., Sozinov A.C. and others. Dimephosphon in the complex treatment of influenza patients, complicated by pneumonia, corrects the immune system and homeostasis. III Russian National Congress “Man and Medicine”. 1996 (in Russ.)].
40. Цибулькина В.Н. Оптимизация клинического применения димефосфона на основе использования ведущих механизмов его действия: автореф. дис. ... докт. мед. наук. Казань; 1997. [Tsibulkina V.N. Optimization of Clinical Application of Dimephosphon on the Basis of Using the Leading Mechanisms of its Action: thesis. Kazan; 1997 (in Russ.)].
41. Зиганшина Л.Е. Флоготропные свойства фосфонатов: автореф. дис. … докт. мед. наук. Казань; 1994. [Ziganshina L.E. Phlogotropic properties of phosphonates: thesis. Kazan; 1994 (in Russ.)].
42. Шувалова Е.Н., Балашов В.П. Некоторые аспекты фармакотоксикологии этацизина и димефосфона. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2003;1–2:122–125. [Shuvalova E.N., Balashov V.P. Some aspects of pharmacotoxicology of ethacisine and dimephosphone. Russian Medical and Biological Bulletin named after Academician I.P. Pavlov. 2003;1–2:122–125 (in Russ.)].
43. Тумакаев Р.Ф., Яфарова Г.Г. Экспериментальное обоснование применения димефосфона в дозе 18,75 мг/кг при спинномозговой травме. Хирургия позвоночника. 2007;1:69–74. [Tumakaev R.F., Yafarova G.G. Experimental substantiation of the use of dimephosphon application dosage of 18,75 mg/kg with spinal cord trauma. Spine Surgery. 2007;1:69–74 (in Russ.)].
44. Бурнашева Д.В., Валеева Х.Г., Миндубаева А.З. и др. Морфология и реактивность сосудистой и нервной систем при воздействии димефосфона. Морфология сосудистой системы в норме и патологии: науч. труды КГМИ. Казань. 1977;49:95–99. [Burnasheva D.V., Valeeva H.G., Mindubaeva A.Z. and others. Morphology and reactivity of vascular and nervous systems under effect of dimephosphon. Morphology of vascular system in norm and pathology: scientific works of KSMI. Kazan. 1977;49:95–99 (in Russ.)].
45. Заиконникова И.В., Студенцова И.А., Мазурин А.В. и др. Антиацидотическое средство Димефосфон. Бюлл. изобр. 1987;7:25. [Zaikonnikova I.V., Studentsova I.A., Mazurin A.V. and others. Antiacidotic agent Dimephosphon. Bul. isobr. 1987;7:25 (in Russ.)].
46. Arbuzov B.A., Muslinkin A.A., Vizel A.O. et al. Method of Preparing 3-oxobutylphosphonic acid dialkylesters. Брит. пат. № GB 2160872.
47. Zaikonnikova I.V., Studentsova I.A., Vazurin A.V. et al. Phosphororganic Antiacidotic Pharmaceutical Preparation. UK Pat. № GB 2162746.
48. Arbuzov B.A., Muslinkin A.A., Vizel A.O. et al. Verfahren zur Herstellung von Dialkylestern der 3-oxobutylphosphonsaure. Патент ФРГ № DE 3390565.
49. Zaikonnikova I.V., Studentsova I.A., Mazurin A.V. et al. Antiazidotisches Arzneimittel. Schweizerische Patent № CH 666818.
50. Zaikonnikova I.V., Studentsova I.A., Mazyrin A.V. et al. Antiaciditic Pharmaceutical Preparation. Pat. Of Japan № JР 1770291.
51. Валеева И.Х., Зиганшина Л.Е., Бурнашова З.А., Зиганшин А.У. Влияние димефосфона и ксидифона на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крыс, длительно получавших преднизолон. Эксперим. и клин. фармакология. 2002;2:40–43. [Valeeva I.H., Ziganshina L.E., Burnashova Z.A., Ziganshin A.U. Dimephosphone and xydiphone effect on the indexes of lipid peroxidation and antioxidant system of rats which received prednisolone for a long time. Experim. and clin. pharmacology. 2002;2:40–43 (in Russ.)].
52. Зиганшина Л.Е. Экспериментальное изучение противовоспалительной активности димефосфона: автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань; 1988. [Ziganshina L.E. Experimental study of the anti-inflammatory activity of dimephosphone: thesis. Kazan; 1988 (in Russ.)].
53. Булатов В.П. О патогенетической обоснованности применения витаминов В1, В3 и некоторых фосфорорганических соединений в профилактике и лечении рахита у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань; 1975. [Bulatov V.P. On the pathogenetic justification of the use of vitamins B1, B3 and some organophosphorus compounds in the prevention and treatment of rickets in children: thesis. Kazan; 1975 (in Russ.)].
54. Варгина Т.П., Флоринских М.П. Отчет о результатах клинического испытания препарата димефосфон как антирахитического средства: Рукопись. Казань; 1977 [Vargina T.P., Florinskikh M.P. Report on the results of the clinical trial of the drug dimephosphon as an antirachitis agent: Manuscript. Kazan; 1977 (in Russ.)].
55. Егорова Т.М. Отчет о результатах клинических испытаний препарата димефосфон как средства лечения рахита у детей: Рукопись. Казань; 1977. [Egorova T.M. Report on the results of clinical trials of the drug dimephosphon as a treatment for rickets in children: Manuscript. Kazan; 1977 (in Russ.)].
56. Святкина К.А., Мальцев С.В., Булатов В.П. Отчет о результатах клинических испытаний препарата димефосфон как противорахитного и антиацидотического средства: Рукопись. Казань; 1976. [Svyatkina K.A., Maltsev S.V., Bulatov V.P. Report on the results of clinical trials of the preparation dimephosphon as an antitrachitis and antiacidotic agent: Manuscript. Kazan; 1976 (in Russ.)].
57. Зиганшина Л.Е., Бурнашева З.А., Валеева И.Х. Сравнительное изучение эффективности димефосфона и ксимедона при стероидном остеопорозе у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000;63(6):39–42. [Ziganshina L.E., Burnasheva Z.A., Valeeva I.H. Comparative study of dimephosphon and xymedon efficiency in steroid osteoporosis in rats. Experimental and clinical pharmacology. 2000;63(6):39–42 (in Russ.)].
58. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Архипова С.Г. Некоторые перспективы клинического изучения и лечебного применения фосфоновых соединений. Вопросы медицинской химии. 1975;21(5):451–461. [Veltishchev Yu.E., Yurieva E.A., Arkhipova S.G. Some perspectives of clinical study and therapeutic application of phosphonic compounds. Issues of Medical Chemistry. 1975;21(5):451–461 (in Russ.)].
59. Панкова В.П. Влияние димефосфона на центральный и периферический кровоток у детей: автореф. дис. канд. мед. наук. Казань; 1978. [Pankova V.P. Dimephosphon effect on the central and peripheral blood flow in children: thesis. Kazan; 1978 (in Russ.)].
60. Гарифуллин Р.Ф., Данилов В.И., Каримов Р.Х. Реактивность церебральных сосудов у пациентов с очагами ушиба головного мозга и возможности ее фармакологической коррекции. Казанский медицинский журнал. 2016;6:903–908. [Garifullin R.F., Danilov V.I., Karimov R.H. Reactivity of cerebral vessels in patients with foci of cerebral contusion and possibility of its pharmacological correction. Kazan Medical Journal. 2016;6:903–908 (in Russ.)].
61. Исмагилов М.Ф. Церебральные вегетативные нарушения пубертатного периода: автореф. дис. ... докт. мед. наук. Казань; 1986. [Ismagilov M.F. Cerebral vegetative disorders of the puberty period: thesis. Kazan; 1986 (in Russ.)].
62. Закирова Д.Р., Хузина Г.Р., Мамедов Х.И. и др. Нейропротективная терапия при хронической ишемии головного мозга: клинические эффекты препарата Димефосфон. Современная медицина. 2018;1(9):55–60. [Zakirova D.R., Khuzina G.R., Mamedov H.I. et al. Neuroprotective therapy for chronic brain ischemia: clinical effects of the drug Dimephosphon. Modern medicine. 2018;1(9):55–60 (in Russ.)].
63. Осинцев А.Н. Включение димефосфона в комплексную терапию обострения хронической пневмонии и рецидивирующего бронхита у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 1986. [Osintsev A.N. Inclusion of dimephosphone in the complex therapy of exacerbation of chronic pneumonia and recurrent bronchitis in children: thesis. М.; 1986 (in Russ.)].
64. Пикуза О.И., Заиконникова И.В., Студенцова И.А. Опыт применения димефосфона в комплексной терапии пневмонии у новорожденных детей. Педиатрия. 1989;3:39–41. [Pikusa O.I., Zaikonnikova I.V., Studentsova I.A. Experience of using dimephosphone in the complex therapy of pneumonia in newborn children. Pediatrics. 1989;3:39–41(in Russ.)].
65. Маркелова И.А. Экспериментально-клиническое исследование влияния метаболических средств на функцию сино-атриального узла: автореф. дис. … канд. мед. наук. Саранск; 2001. [Markelova I.A. Experimental-clinical research of the influence of metabolic means on the function of syno-atrial node: thesis. Saransk; 2001 (in Russ.)].
66. Булатова Н.А. Диагностика и корригирующая терапия сердечно-сосудистых нарушений у больных гриппом: автореф. дис. … канд. мед. наук. Л.; 1981. [Bulatova N.A. Diagnostics and corrective therapy of cardiovascular disorders in influenza patients: thesis. Л.; 1981 (in Russ.)].
67. Напылова М.И., Давыдов В.Ф., Кузин В.Б., Монахов А.А. Влияние комплексного применения спиробромина с некоторыми иммуностимуляторами на состояние В-системы иммунитета. Актуальные проблемы эксперим. химитерапии опухолей. Черноголовка. 1987:213–214. [Napylova M.I., Davydov V.F., Kuzin V.B., Monakhov A.A. Influence of complex application of spirobromine with some immunostimulants on the B-system of immunity. Actual problems of experiments. chemotherapy of tumors. Chernogolovka. 1987:213–214 (in Russ.)].
68. Насыров Х.М., Студенцова И.А., Киньябулатов А.У., Визель А.О. Радиопротекторные свойства и механизм действия производных 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты. Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ: тез. докл. Российской конф., посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой. 1996;3:93. [Nasyrov H.M., Studentsova I.A., Kinyabulatov A.U., Vizel A.O. Radioprotective properties and mechanism of action of derivatives of 1,1-dimethyl-3-oxobutyl-phosphonic acid. Pharmacology and toxicology of organophosphorus compounds and other biologically active substances: thesis of the Russian Conf. devoted to the 75th anniversary of I.V. Zaikonnikova. 1996;3:93 (in Russ.)].

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Pierre Fabre
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Лейкопения это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен