Передача инфекции при ОРВИ осуществляется воздушно–капельным путем. Продолжительность инкубационного периода составляет от 2 до 5 сут. (в среднем 2–3). В результате инфицирования в клетках эпителия респираторного тракта происходит активное размножение возбудителей с развитием острого воспаления. Первичная вирусная репликация заканчивается высвобождением из инфицированных клеток дочерних вирионов, что сопровождается вирусемией. Вирусемия, как правило, носит кратковременный характер и не приводит к генерализации процесса, но при определенных условиях (например, иммунодефиците) может способствовать тяжелому течению заболевания и развитию осложнений [1].
Клиническая картина ОРВИ складывается из общих и местных симптомов. При этом лихорадка, озноб, ухудшение аппетита, недомогание и другие общие проявления ОРВИ возникают не только из–за кратковременной вирусемии, но и в результате системного воздействия на организм провоспалительных медиаторов. Местные симптомы ОРВИ отражают процессы воспаления слизистых оболочек респираторного тракта, что клинически проявляется у детей чиханием, затрудненным носовым дыханием, болью в горле, насморком и кашлем [4,8,13].
Одним из частых и наиболее мучительных симптомов ОРВИ является кашель, представляющий собой защитный рефлекс, направленный на санацию дыхательных путей. Кашель – компенсаторный механизм, развивающийся при неэффективности мукоцилиарного клиренса. При гиперсекреции кашель может давать очищение более чем на 50%, компенсируя этим возможные нарушения мукоцилиарного транспорта. Активация кашлевого рефлекса связана с раздражением окончаний языкоглоточного, блуждающего и тройничного нервов, расположенных в носовой полости и околоносовых пазухах, наружном слуховом проходе, на задней стенке глотки, в трахее, бронхах, плевре, диафрагме и др. Афферентная импульсация достигает кашлевого центра, расположенного в продолговатом мозге. В результате активации кашлевого центра формируется эфферентный импульс, который проводится к мышцам грудной клетки, диафрагмы и брюшного пресса по волокнам блуждающего, диафрагмального и спинальных нервов. Возникает интенсивное кратковременное и содружественное сокращение указанной мускулатуры, что клинически проявляется развитием кашля.
Развивающееся при ОРВИ воспаление слизистых респираторного тракта приводит к поражению мерцательного эпителия, нарушению слизеобразования, а также к изменению качественного состава слизи. С увеличением вязкости слизи, происходящим во второй фазе воспалительного процесса, уменьшается эффективность очищения мерцательного эпителия с помощью кашля. При этом начальное увеличение вязкости слизи стимулирует мукоцилиарный клиренс, однако затем компенсаторные возможности организма исчерпываются и уже ни мукоцилиарный клиренс, ни кашель не способны адекватно элиминировать избыток образующегося густого и вязкого секрета [1,5,7].
Именно поэтому арсенал лекарственных средств от кашля включает как противокашлевые средства (угнетающие кашлевой рефлекс), так и отхаркивающие (поддерживающие кашлевой рефлекс и способствующие очищению дыхательных путей). Кроме того, важное место в терапии кашля отводится мукоактивным препаратам, задачами которых в этом случае являются [6,9]:
• стимуляция выведения слизи,
• разжижение слизи,
• уменьшение ее внутриклеточного образования,
• регидратация.
Выбор конкретных лекарственных средств от кашля при лечении ОРВИ проводится на основе детального анализа его клинических особенностей. При этом оценивают его частоту, интенсивность, болезненность, наличие мокроты и ее характер. В тех случаях, когда кашель редкий, а скудная мокрота не отличается высокой вязкостью, могут быть использованы отхаркивающие препараты. Назначение противокашлевых препаратов при ОРВИ показано с первых дней заболевания, когда отмечается сухой, навязчивый, частый кашель [1,2].
При кашле с густой, вязкой, трудноотделяемой мокротой, что часто наблюдается во вторую фазу воспалительного процесса при ОРВИ, показано назначение одного из мукоактивных препаратов, среди которых выделяют средства с преимущественно муколитической активностью, секретолитики и секретомиметики [1,2].
Следует отметить, что многие из современных мукоактивных препаратов имеют несколько точек приложения. В частности, муколитик непрямого действия карбоцистеина лизиновая соль обладает одновременно мукорегулирующим и муколитическим отхаркивающим эффектами. Механизм его действия связан с активацией сиаловой трансферазы – фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Карбоцистеина лизиновая соль нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета (уменьшает количество нейтральных гликопептидов и увеличивает количество гидроксисиалогликопептидов), что восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Под воздействием препарата происходят регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение (нормализация) количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхиолах, а значит, и уменьшение количества вырабатываемой слизи.
Помимо этого, восстанавливаются секреция иммунологически активного IgA (специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита); улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность реснитчатых клеток). Карбоцистеина лизиновая соль одинаково эффективна во всех областях дыхательных путей и среднего уха, имеющих сходное строение эпителия и реснитчатые клетки [10,15].
Одним из известных и хорошо зарекомендованных препаратов на основе карбоцистеина лизиновой соли является Флуифорт, который выпускается в виде гранул для приготовления суспензии для приема внутрь и сиропа. Соединение карбоцистеина с лизином увеличивает водорастворимость и обеспечивает быстрое и полное всасывание препарата, также способствует нейтрализации его кислотности (с рН=3 до 6,8), что существенно сокращает риск возникновения побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ). Именно этим обстоятельством обусловлена отличная переносимость Флуифорта.
Карбоцистеина лизиновая соль обладает так называемым эффектом «последействия», что подтверждает нормализация вязкости и эластичности секрета и мукоцилиарного транспорта в течение 8–12 сут. после окончания 4–сут. курса лечения Флуифортом (рис. 1 и 2) [16].
Раздражение кашлевых рецепторов при ОРВИ возникает не только из–за избыточного количества вязкого слизистого отделяемого, но и в результате воспалительного процесса в слизистой оболочке респираторного эпителия, являющегося следствием как прямого повреждающего действия вирусов на клетки, так и воздействия на соединительную ткань, микрососуды и кровь высвободившихся внеклеточно лизосомальных ферментов и активных метаболитов кислорода [14]. В этой связи представляется актуальным использование в комплексной терапии кашля и других симптомов ОРВИ нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Учитывая известные недостатки системных препаратов данной группы, связанные с возможностью поражения ЖКТ и почек, наличие в арсенале практикующего врача препаратов с выраженным противовоспалительным действием и одновременно с высоким профилем безопасности существенно облегчает подбор персонифицированной схемы лечения кашля и других симптомов воспаления при ОРВИ.
Одним из таких препаратов является гранулят ОКИ (лизиновая соль кетопрофена), механизм противовоспалительного действия которого связан с нарушением синтеза простаноидов (основных медиаторов воспаления) из арахидоновой кислоты путем блокады циклооксигеназы I и II типа. Кроме того, препарат подавляет выработку лейкотриенов, обладающих хемотаксическим действием, проявляет антибрадикининовую активность, стабилизирует лизосомальные мембраны, снижает активность цитокинов и нейтрофилов, играющих решающую роль в воспалительном повреждении тканей.
Помимо противовоспалительного действия препарат отличается выраженным обезболивающим эффектом за счет прямого и непрямого влияния на болевые рецепторы на уровне синапсов и в ЦНС [11,12]. Лизиновая соль кетопрофена обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим свойствами, быстрым началом действия (уже через 15–20 мин.), продолжительностью действия до 8 ч и хорошей переносимостью. Быстрое начало действия объясняется более высокой растворимостью лизиновой соли кетопрофена по сравнению с неизмененным кетопрофеном. Высокая растворимость способствует более быстрому и полному всасыванию действующего вещества, что приводит к достижению пика концентрации в плазме крови при пероральном приеме уже через 15 мин. (рис. 3), тогда как обычный кетопрофен достигает максимума через 60 мин. после приема [17].
При назначении терапии НПВП особое внимание всегда уделяется побочным эффектам, характерным для данной группы препаратов, и прежде всего это касается желудочно–кишечной и кроветворной систем. Боли в животе, диарея, обострение гастрита или язвенной болезни, печеночные реакции – далеко не полный перечень возможных нежелательных явлений. В данном аспекте лизиновая соль кетопрофена имеет преимущества по сравнению с кетопрофеном, поскольку гораздо реже вызывает побочные эффекты. Благодаря своему химическому составу ОКИ быстро растворяется и почти не раздражает ЖКТ. Переносимость ОКИ по сравнению с кетопрофеном лучше в 1,6 раза. На рисунке 4 показаны общая и местная переносимость препарата ОКИ (по данным гастроскопии) на фоне 10–дневного приема в сравнении с плацебо. По оценке врачей, общая и местная переносимость препарата ОКИ были сравнимы с плацебо [18].
На кафедре оториноларингологии ФПДО МГМСУ было проведено исследование, целью которого явилась оценка эффективности и переносимости препаратов Флуифорт и ОКИ в составе комплексной терапии у пациентов с кашлем на фоне ОРВИ. В исследование были включены 68 больных (мужчин – 32, женщин – 36, средний возраст – 44,72±10,13 года) с диагнозом ОРВИ, которые были направлены к оториноларингологу спустя 3–5 сут. от начала терапии в связи с сохраняющимся кашлем. Критериями включения в исследование явились наличие продуктивного кашля на фоне катарального синдрома в полости носа и глотке, симптомов общей интоксикации, повышение температуры тела. Критерием исключения из исследования было развитие бактериальных осложнений ОРВИ (синусит, тонзиллит, трахеит, бронхит), требующих назначения антибактериальных средств.
Пациенты были рандомизированы в 2 равнозначные сопоставимые группы. Основную группу (ОГ) составили 34 больных, которые применяли сироп Флуифорт по 15 мл (1,35 г) 2–3 раза/сут., а также гранулят ОКИ для приготовления раствора – 1 двухобъемный пакетик (полная доза) растворяли в 0,5 стакана питьевой воды и принимали внутрь 3 раза/сут. во время еды. Курс лечения обоими препаратами составил 7 сут. Помимо перечисленных средств, в состав комплексной терапии включались препараты для ирригации полости носа, топические деконгестанты и местные антисептики для полоскания горла.
В контрольную группу (КГ) вошли 34 больных, которые получали только средства для ирригации полости носа, топические деконгестанты и местные антисептики для полоскания горла.
Предварительное обследование пациентов с целью решения вопроса о возможности включения их в программу исследования включало сбор жалоб и анамнеза заболевания, оценку лечащим врачом субъективных и объективных данных о состоянии пациента (стандартный ЛОР–осмотр), рентгенологическое исследование околоносовых пазух для исключения бактериального синусита, исследование мукоцилиарного транспорта посредством сахаринового теста. Оценка выраженности кашля проводилась на основании 10–балльной визуальной аналоговой шкалы (рис. 5), в которой отсутствие кашля соответствовало 0 баллам, а наличие мучительного кашля – 10 баллам.
Контрольная оценка состояния пациентов проводилась в 1–й день от начала терапии (1–й визит), 3–й день (2–й визит), 5–й день (3–й визит) и 7–й день (4–й визит). Контрольная оценка мукоцилиарного транспорта проводилась на 3–й день (2–й визит) и 7–й день (4–й визит).
До начала терапии средние значения выраженности кашля достоверно не различались в обеих группах (p≥0,05). На фоне проводимого лечения положительная динамика отмечена в обеих группах, однако существовали и определенные различия (рис. 6).
При анализе полученных данных отмечено уменьшение выраженности кашля в ОГ ко 2–му визиту на 52%, а в КГ – на 47% (p≥0,05). К 3–му визиту в ОГ уменьшение составило уже 73,9%, а в КГ практически не изменилось ни к 3–му, ни к 4–му визитам, что позволило достичь статистической достоверности различий между группами (p<0,05). Указанная ситуация в ОГ стойко сохранялась к 4–му визиту.
Во время проведения исследования отмечалось уменьшение времени мукоцилиарного клиренса в обеих группах, однако выраженность указанных изменений в ОГ была статистически достоверной при сравнении с аналогичными показателями в КГ во всех точках исследования (рис. 7). Нежелательных явлений в течение исследования в обеих группах не выявлено.
Полученные результаты динамики кашля отразились на итоговой эффективности лечения ОРВИ в обеих группах (рис. 8). При этом в ОГ зарегистрировано достоверно большее количество случаев выздоровления к 7 сут. по сравнению с КГ (p<0,05), в которой у 5 (14,7%) пациентов к концу лечения развились различные бактериальные осложнения ОРВИ (у 2 больных – острый бактериальный риносинусит, у 2 – острый трахеит, у 1 – острый бронхит).
Таким образом, задачи, стоящие перед практикующим врачом при выборе лекарственных средств для лечения кашля при ОРВИ, при кажущихся простоте и легкости, не только требуют глубоких знаний о патогенезе заболевания, механизмах действия используемых препаратов и их побочных эффектах, но и обязывают в каждом конкретном случае индивидуализировать лечебную тактику. В настоящее время имеются эффективные и безопасные лекарственные средства, позволяющие существенно уменьшить различные проявления ОРВИ в короткие сроки и предотвратить развитие бактериальных осложнений.
Литература
1. Заплатников А.Л. Принципы рациональной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей раннего возраста // Русский медицинский журнал. 2004. Т. 12. № 13. С. 790–795.
2. Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких // Русский медицинский журнал. 2002. Т. 10. № 4. С. 153–157.
3. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно–практическая программа Союза педиатров России. М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. 69 с.
4. Покровский В.И. Инфекционная патология: вчера, сегодня, завтра. Профилактика, диагностика и фармакотерапия некоторых инфекционных заболеваний. М., 2002. С. 7–17.
5. Полевщиков А.В. Риносинуситы: механизмы развития воспаления слизистых оболочек и пути воздействия на него: Материалы XVI съезда оториноларингологов РФ. СПб., 2001. С. 7.
6. Рязанцев С.В. Роль муколитических, секретолитических и секретомоторных препаратов в лечении острых и хронических синуситов у детей // Новости оторинолар. и логопатол. 2002. № 1 (29). С. 129–132.
7. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Место муколитических препаратов в комплексной терапии болезней органов дыхания // Рос. мед. вести. 1997. Т. 2. № 4. С. 9–18.
8. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей. М.: Гэотар–Медицина, 1998. 700 с.
9. Chalumeau M., Cheron G., Assathiany R., et al. Mucolitic agents for acute respiratory tract infections in infants: a pharmaco–epiderniologic problem? // Arch Pediatr. 2002. Vol. 9. P. 1128–1136.
10. Ishibashi Y., Takayama G., Inouye Y. et al. Carbocisteine normalizes the viscous property of mucus through regulation of fucosylated and sialylated sugar chain on airway mucins // Eur J Pharmacol. 2010. Vol. 641 (2–3). P. 226–228.
11. Lemke T.L., Williams D.A., Roche V.F. et al. Foyes Principles of Medical Chemistry. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2008. 673 p.
12. Mazieres B., Rouanet S., Guillon Y. et al. Topical ketoprofen patch in the treatment of tendinitis: a randomized, double blind, placebo controlled study // The Journal of rheumatology. 2005. Vol. 32 (8). P. 1563–1570.
13. Red Book: 2000. Report of the Committee on Infection Diseases. 25rd: American Academy of Pediatrics, 2000. 855 p.
14. Xiao H., Li D.X., Liu M. Knowledge translation: airway epithelial cell migration and respiratory diseases // Cell Mol Life Sci. 2012. In print.
15. Yasuo M., Fujimoto K., Imamura H., Ushiki A. et al. L–carbocisteine reduces neutrophil elastase–induced mucin production // RespirPhysiol Neurobiol. 2009. Vol. 167 (2). P. 214–216.
16. Braga P.C. et al. Long–lasting effects on rheology and clearance of bronchial mucus after short–term administration of high doses of carbocysteine–lysine to patients with chronic bronchitis // Respiration. 1990. Vol. 57. Р. 353–358.
17. Fatti F. Summary of product characteristics. Data on file, 1991.
18. Fatti F. et al. // Minerva Med. 1994. Vol. 85. Р. 531–535.
