Контроль за безопасностью ЛС является одним из приоритетов систем здравоохранения во многих развитых странах. Регулирующие органы стимулируют фармпроизводителей к проведению эпидемиологических исследований, в том числе регистров, направленных на оценку частоты встречаемости НР на ЛС в клинической практике. Актуальность мониторинга обусловлена поиском новых, клинически значимых реакций, выявление которых затруднено в ходе клинических испытаний в связи с ограниченным количеством пациентов и жесткими критериями отбора.
Очевидно, что выявление НР наиболее вероятно тогда, когда они возникают часто, когда они необычны или расцениваются как тяжелые. Гораздо сложнее обнаружить проблему, которая возникает редко (например тератогенный или эмбриотоксический эффект при применении ЛС у человека) или проявляются нарушениями, которые можно рассматривать и как последствие приема ЛС, и как обострение фонового состояния (например, вирусного гепатита или характерного для беременных идиопатического внутрипеченочного холестаза). В результате, неблагоприятные эффекты, в том числе угрожающие жизни и здоровью пациента, могут оставаться неучтенными длительное время, а случаи летальных исходов или инвалидности, наступившие иногда через несколько недель и месяцев после окончания приема препарата, связываться с любой другой причиной, но не с ЛС.
В настоящее время очевидно, что серьезные НР предотвратить легче, чем несерьезные. Для этого необходимо знать об их существовании и факторах риска, способствующих их возникновению. Сообщение о серьезных НР должно рассматриваться как моральный долг врача и провизора, а участие в государственной программе мониторинга безопасности ЛС (http://www. regmed.ru/ Downloads.asp?idDownload=555) является приоритетной задачей медицинского сообщества. Перма­нент­ный контроль за безопасностью проводится при назначении всех без исключения препаратов. Однако под особенно пристальное внимание попадают ЛС, в отношении которых были произведены коррекции в схемах терапии, в частности изменения суточной и/или курсовой дозы.
Лекарственные поражения печени. Общая характеристика
Лекарственные поражения печени (ЛПП) способны вызывать более 200 потенциально гепатотоксичных ЛС [4,5], однако наиболее часто, и это в первую очередь обусловлено объемами потребления, ЛПП связывают с антимикробными и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) [6–9]. К наиболее серьезным ЛПП относится фулминантная печеночная недостаточность, требующая в большинстве случаев трансплантации органа или приводящая к летальному исходу. Имен­но ЛС и вызываемая ими острая печеночная недостаточность являются основной причиной трансплантации печени [10]. Возникновение тяжелых НР описано при применении более 40 лекарственных препаратов, в том числе макролидов – кларитромицина [11–15] и азитромицина [5,10,16,17].
С патогенетической точки зрения выделяют 2 группы ЛПП: 1) предсказуемые, дозозависимые – токсические и 2) непредсказуемые – идиосинкразические, подразделяемые на метаболические и иммуноаллергические [18–20].
1. Собственная гепатотоксичность той или иной степени выраженности свойственна практически всем макролидам. Увеличение дозы повышает риск проявления гепатотоксичности.
2. Идиосинкразические реакции, характерные для некоторых макролидов, развиваются по истечении латентного периода, составляющего 5–90 сут.; крайне редко НР возникают в течение года после приема препарата [21,22]. Данные реакции генетически детерминированы [6,23–26]. Реже лекарственное поражение печени может быть обусловлено иммуноопосредованным механизмом, клинически проявляющимся гипертермией, сыпью, эозинофилией, формированием антиядерных антител и антител к гладкомышечным клеткам. Также описаны псевдоаллергические реакции с вовлечением антигаптеновых антител.
Лекарственные поражения печени по характеру и топике поражения могут быть охарактеризованы как гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. С клинической точки зрения они проявляются в форме наиболее неблагоприятного в плане краткосрочной перспективы гепатоцеллюлярного некроза, а также холестаза. Воз­мож­но проявление ЛПП в виде бессимптомных форм, манифестирующих приростом основных биохимических констант, отражающих развитие цитолиза гепатоцитов, внутрипеченочного холестаза, а также нарушения детоксицирующей и синтетической функции печени (АлАТ, ЩФ, билирубин, протромбиновый индекс).
Для клинициста, заинтересованного в проблеме мониторинга безопасности ЛС, существенным подспорьем в выявлении связи препарата с ЛПП являются валидированные [27–29] критерии Roussel Uclaf Causality Asses­sment Method (RUCAM) [30] (чувствительность 86%; специфичность 89%; положительная прогностическая ценность 93%, отрицательная прогностическая ценность 78%) [27] (табл. 1). Выявить ЛПП позволяют биохимические критерии, представленные в таблице 2 [1].
Факторы риска ЛПП
Риск развития ЛПП зависит от 1) особенностей пациента, в том числе от 2) его генетической предрасположенности и 3) фоновой патологии печени. Одновре­мен­ное применение нескольких препаратов способно потенцировать гепатотоксическое действие одного из них. Различные морфологические варианты ЛПП развиваются при наличии определенного набора ФР. Напри­мер риск гепатоцеллюлярного повреждения и неблагоприятный исход ЛПП наиболее вероятны среди молодых женщин, а развитие холестатического/смешанного повреждения – у лиц пожилого возраста [31,32].
Достоверных данных о предрасположенности к развитию ЛПП на фоне имеющейся патологии печени недостаточно. В то же время показано, что наличие фонового жирового гепатоза увеличивает вероятность повреждения печени при оксидативном стрессе (свободно радикальное окисление липидов), а также повышает чувствительность органа к эндотоксинам, цитокин–опосредованному повреждению и ишемии [33]. В итоге пациенты с неалкогольным жировым гепатозом, например беременные женщины и лица с сахарным диабетом, в большей степени могут быть склонны к развитию ЛПП. Действи­тельно, потенциально фатальное осложнение, наблюдаемое у беременных – острая жировая дистрофия печени в 21% случаев ассоциируется с приемом ЛС [34].
Естественное течение ЛПП
Как правило, после отмены причинного препарата ЛПП спонтанно или на фоне применения медикаментозных средств (урсодезоксихолевая кислота, глюкокортикостероиды и др.) разрешается. Сроки нормализации печеночной функции зависят от характера внутрипеченочного повреждения и индивидуальных особенностей организма, порой затягиваясь на несколько месяцев [19].
Продолжение приема препарата, несмотря на появление признаков печеночной дисфункции, рядом исследователей рассматривается как основной фактор риска хронического поражения печени [35]. В регистрах этот феномен чаще ассоциировался со статинами, фибратами, ингибиторами АПФ и ангиотензина–II [31]. Вероятно, данную особенность необходимо учитывать и в ходе антибактериальной терапии.
В исследованиях показано, что 13–17% случаев острой печеночной недостаточности, развившейся в общей популяции, связаны с идиосинкразией на ЛС [36,37]. В случае тяжелой идиосинкразии уровень летальности при невозможности трансплантации печени или применения органзамещающих технологий достигает 80% [38,39]. В общей популяции лиц, принимавших любые ЛС, летальность или потребность в трансплантации печени при тяжелом ЛПП (концентрация билирубина при отсутствии обструкции, а также концентрация АлАТ превышает верхнюю границу нормы в 2 и более раза) составляет 2,4–14,3% в зависимости от вида ЛС [31,40,41].
ЛПП при повторном приеме препарата
Учитывая вероятность генетической предрасположенности к развитию ЛПП [23,26,42], можно ожидать повторное развитие идиосинкразии при применении того же или аналогичного по структуре препарата. Более того, в исследовании M. Lucena и соавт. продемонстрирована возможность повторного развития ЛПП при назначении не только ЛС одной группы, но и не связанных по химической структуре препаратов [43]. Интересной находкой данного исследования стало выявление, при предполагаемом ЛПП, гистологических признаков аутоиммунного гепатита. Однако был ли процесс вызван ЛС или идиосинкразия способствовала манифестации заболевания, пока не ясно.
Роль макролидов
Макролиды рассматриваются как наиболее безопасные, с точки зрения ЛПП, препараты. Их потенциал в развитии ЛПП, главным образом холестатического гепатита, расценивается в пределах 3,6 случая на 100 тыс. лиц, принимавших препарат [20,44]. Вполне очевидно, что эта цифра не отражает реального положения вещей. Возможно, тщательное ведение постмаркетинговых регистров перевернет существующие представления о безопасности ряда макролидов. Особенно это касается препаратов с относительно недавно разработанными схемами терапии, основанными на повышении разовых и/или суточных доз.
Эритромицин
Гепатотоксичность эритромицина, описанная более 40 лет назад, характерна для всех форм препарата. Наиболее выраженное влияние на функцию печени оказывает эритромицина эстолат. Далее в ряду снижения токсичности эфиры эритромицина располагаются в следующем порядке по убыванию: этил сукцинат > стеарат > пропионат. Помимо дозозависимой гепатоксичности в литературе приводятся описания иммунноаллергического повреждения (некроз) гепатоцитов [45].
Риск развития ЛПП, преимущественно легкой степени тяжести, при применении эритромицина может расцениваться как высокий [46]. Повышение уровня ферментов цитолиза наблюдалось у 15%, а развитие явных признаков гепатита – у 2% пациентов, принимавших препарат не менее 2 нед. [45,47]. В когортном исследовании, выполненном в Великобритании, частота развития холестатического гепатита на фоне приема эритромицина составила 3,6 случая на 100 тыс. потребителей [44]. Вероятность госпитализации, связанной с ЛПП, составляет 2,28 на 1 млн пациентов, получавших 10–дневный курс терапии [48]. До настоящего времени описан 1 летальный исход (1990), связанный с парентеральным применением эритромицина лактобионата (быстрое введение) у пожилого мужчины [49].
Прогноз при ЛПП, ассоциированном с приемом эритромицина, как правило, благоприятный [40]. Кли­ни­чес­кие и биохимические изменения исчезают через 2–5 нед. Только в единичных сообщениях описывается персистирование симптомов холестаза на протяжении 3–6 мес. [19].
Кларитромицин
Риск гепатотоксичности кларитромицина аналогичен таковому эритромицина [50]. После появления первого сообщения о развитии холестатического гепатита (1994) [51] последовали описания дополнительных случаев, наблюдаемых у пожилых людей, принимавших повышенные до 2 г/сут. дозы препарата [52]. Описано 2 случая острой печеночной недостаточности, один из которых завершился экстренной трансплантацией печени, один – летальным исходом [14]. Появле­ние новых сообщений о развитии связанных с препаратом эпизодов острой печеночной недостаточности [12,15] потребовало внесения изменений в инструкцию, в частности предостережения о возможности развития гепатонекроза, острой печеночной недостаточности и летального исхода.
Азитромицин
Азитромицин – достаточно часто применяемый в мире макролид. Именно поэтому к препарату приковано пристальное внимание государственных структур, регулирующих отношения в сфере оборота средств медицинского применения. В последнее время накоплен достаточный объем информации о лекарственном поражении печени при приеме азитромицина. Признаки повреждения органа, проявляющиеся бессимптомным повышением концентрации маркеров цитолиза и иногда клиническими проявлениями – ожидаемое явление, в том числе в детской популяции [53]. Помимо бессимптомной, а также нетяжелой клинически манифестной формы ЛПП на фоне приема азитромицина описаны случаи внутрипеченочного холестаза/холестатического гепатита [54].
Мониторингу безопасности азитромицина, как одного из наиболее широко применяемых в мире макролидов, уделяется весьма пристальное внимание. В системе регистрации нежелательных явлений (AERS) за 4–летний постмаркетинговый период, начиная с 2005 г., при применении оригинального препарата Zmax (2,0 г однократно) зафиксирована 131 НР, из них 128 серьезных, в том числе 5 летальных исходов. За период с 2008 по 2009 г. та же система сообщает о 526 НР на азитромицин, в том числе 464 серьезных и 43 случаях летальных исходов, где прослеживается той или иной степени связь с азитромицином. В упомянутый 4–летний период постмаркетингового наблюдения, на фоне применения азитромицина было выявлено 3 случая острой печеночной недостаточности, один из которых потребовал трансплантации печени, один завершился летальным исходом (пациент с сопутствующей патологией).
Следует отметить, что ранее, с 1991 по 2000 г., уже поступали сообщения о развитии гепатоцеллюлярного некроза. До 2000 г. в систему AERS, после тщательного анализа причинной связи, из 43 случаев было введено 24 случая. Последние характеризовались как вероятно или возможно связанные с препаратом (в 5 случаях пациенты принимали потенциально гепатотоксичные ацетаминофен и/или НПВП, потенцирующие НР азитромицина). Боль­шин­ство пациентов принимали азитромицин в соответствии с инструкцией в течение 5 сут., 2 – в течение 3 сут., 1 – 7 сут. Среди указанных случаев 5 отмечены в детской популяции (возраст детей 13 мес. – 7 лет), остальные – во взрослой. Первый зафиксированный случай датируется 1994 г. Признаки гепатоцеллюлярного некроза и острой печеночной недостаточности развились через 2–49 сут. после окончания приема препарата (среднее значение – 9,1). В 7 случаях констатирован летальный исход, в 3 потребовалась экстренная трансплантация печени. Один из 2 детей (возраст 4 года), перенесших трансплантацию, впоследствии умер.
В этой связи в 2000 г. от регулирующих органов поступила рекомендация о внесении в раздел инструкции о НР указания на возможность развития гепатонекроза, острой печеночной недостаточности и летального исхода [55]. Анализируя потенциал и тяжесть индивидуальных последствий гепатотоксичности, в 2011 г. эксперты FDA в очередной раз подтвердили необходимость присутствия данного предупреждения в инструкции [56].
Особенно важным представляется сбор спонтанных сообщений и проведение регистров в популяции беременных женщин. Во–первых, данная группа лиц теоретически, подвержена большему риску развития ЛПП. Во–вторых, ведение регистров позволит подтвердить или опровергнуть имеющиеся данные о наличии у азитромицина тератогенного воздействия на ДНК млекопитающих [58].
Следует понимать, что значимость приведенной информации не зависит от процентного отношения тяжелой НР к объемам потребления препарата. В подобного рода анализе главная цель заключается в выявлении закономерностей и установлении связи между приемом препарата и развитием НР. В итоге регулятор приобретает право на принятие решения о целесообразности введе­ния/снятия ограничительных мер или предостережений. Последнее (предупреждение в инструкции) становится актуальным до момента подтверждения или опровержения связи НР с препаратом. Таким образом, регулятор обеспечивает не только безопасность пациента, имеющего право на выбор, но и компанию–производителя препарата.
Джозамицин
По данным клинических исследований, частота легких НР при применении джозамицина составляет 4,8–8% [59,60]. Опыт длительного клинического применения свидетельствует, что прием препарата может сопровождаться развитием нетяжелых форм холестатического гепатита [61–64]. До настоящего времени в литературе отсутствуют сообщения о развитии тяжелых ЛПП, в том числе сопровождающихся гепатонекрозом и летальными исходами. Этот факт нельзя объяснить исключительно с точки зрения небольшого, по сравнению с азитромицином, объема потребления препарата. Очевидно, что обеспечивающие устойчивый и надежный антибактериальный эффект длительные курсы терапии джозамицином должны были бы способствовать увеличению риска ЛПП, если бы таковой имелся и был актуален.
Подтверждением безопасности джозамицина является исследование K. Kasahara и соавт. В опытах in vivo, описывающих эффект 52–104–недельного применения джозамицина, показано, что сверхвысокая концентрация препарата (1310–1460 мг/кг) способствует увеличению массы печени и пролиферативным изменениям желчных протоков, но только у особей женского пола. Явлений гепатонекроза и жировой дистрофии печени, как и случаев связанной с препаратом летальности, выявлено не было; в экспериментальной группе констатировано снижение числа патологически измененных гепатоцитов и хронической нефропатии, характерных для изучаемой лабораторной линии [65,66].
Данный аргумент наряду с отсутствием тератогенного, эмбриотоксического потенциала [67,68], а также токсического действия сверхвысоких доз препарата [69–71] определил его безопасность и приоритет применения в наиболее чувствительной категории пациенток – беременных женщин, а в ряде стран – и у детей.
Заключение
Несмотря на то что макролидам присущ прямой гепатотоксический эффект, применяемые в клинической практике дозировки, как правило, недостаточны для его проявления [72]. Серьезные, соответствующие критериям ЛПП случаи гепатотоксичности встречаются не часто. Для их развития требуется наличие известных факторов риска: повышенной дозы препарата, генетической предрасположенности, одновременного применения потенцирующих неблагоприятный эффект макролидов ЛС, наличия фонового состояния/заболевания печени.
С практической точки зрения следует выделять особо уязвимые группы пациентов, в которых применение потенциально гепатотоксичных макролидов не показано или может быть ограничено. В частности, к группам риска можно отнести беременных женщин, в том числе страдающих различными формами гестозов, лиц с хроническими заболеваниями печени, в том числе с жировым гепатозом. Особая осторожность требуется при назначении потенциально гепатотоксичных препаратов, особенно в высоких дозах, в педиатрической практике.
При назначении макролидов, способных вызвать гепатонекроз и острую печеночную недостаточность, в целях собственной безопасности врача и для обеспечения безопасности пациента следует периодически оценивать состояние печеночной функции, уделяя особое внимание биохимическим изменениям – предвестникам развития ЛПП. Срок наблюдения должен охватывать не только и не столько время приема препарата, но и латентный период.
Назначение макролидов, в отношении которых в последние годы разработаны и используются новые схемы, основанные на приеме повышенных доз, находятся под пристальным вниманием регулирующих органов развитых стран. Задача медицинского сообщества – своевременное сообщение регулятору о развитии НР на фоне применения макролидов. Разработка механизмов зависимости квалификационной категорией, с одной стороны, частотой и качеством спонтанных сообщений о НР, с другой стороны, – одна из ключевых задач регулятора.

Литература
1. Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, et al. Case definition and phenotype standardization in drug–induced liver injury. Clinical pharmacology and therapeutics 2011 Jun;89(6):806–15.
2. Navarro VJ, Senior JR. Drug–related hepatotoxicity. The New England journal of medicine 2006 Feb 16;354(7):731–9.
3. Hughes B. Industry concern over EU hepatotoxicity guidance. Nat Rev Drug Discov 2008 Sep;7(9):719.
4. Biour M, Jaillon P. [Drug–induced hepatic diseases]. Pathologie–biologie 1999 Nov;47(9):928–37.
5. Teschke R. [Drug–induced liver diseases]. Zeitschrift fur Gastroenterologie 2002 May;40(5):305–26.
6. Lucena MI, Andrade RJ, Martinez C, et al. Glutathione S–transferase m1 and t1 null genotypes increase susceptibility to idiosyncratic drug–induced liver injury. Hepatology (Baltimore, Md 2008 Aug;48(2):588–96.
7. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidence of drug–induced hepatic injuries: a French population–based study. Hepatology (Baltimore, Md 2002 Aug;36(2):451–5.
8. Chang CY, Schiano TD. Review article: drug hepatotoxicity. Alimentary pharmacology & therapeutics 2007 May 15;25(10):1135–51.
9. Thiim M, Friedman LS. Hepatotoxicity of antibiotics and antifungals. Clin Liver Dis 2003 May;7(2):381–99, vi–vii.
10. Higgins PD, Fontana RJ. Liver transplantation in acute liver failure. Panminerva medica 2003 Jun;45(2):85–94.
11. Barbare JC, Imbert A, Benkirane A. [Hepatotoxicity of medications]. Presse Med 2001 Apr 14;30(14):673–6.
12. Christopher K, Hyatt PA, Horkan C, Yodice PC. Clarithromycin use preceding fulminant hepatic failure. The American journal of gastroenterology 2002 Feb;97(2):489–90.
13. Fox JC, Szyjkowski RS, Sanderson SO, Levine RA. Progressive cholestatic liver disease associated with clarithromycin treatment. Journal of clinical pharmacology 2002 Jun;42(6):676–80.
14. Shaheen N, Grimm IS. Fulminant hepatic failure associated with clarithromycin. The American journal of gastroenterology 1996 Feb;91(2):394–5.
15. Tietz A, Heim MH, Eriksson U, Marsch S, Terracciano L, Krahenbuhl S. Fulminant liver failure associated with clarithromycin. The Annals of pharmacotherapy 2003 Jan;37(1):57–60.
16. Lockwood AM, Cole S, Rabinovich M. Azithromycin–induced liver injury. Am J Health Syst Pharm 2010 May 15;67(10):810–4.
17. An N, Gui XM, Wang YH. [Severe liver damage caused by intravenous infusion of azithromycin in a case]. Zhonghua er ke za zhi 2006 Apr;44(4):313.
18. Marschall HU, Wagner M, Zollner G, Trauner M. Clinical hepatotoxicity. Regulation and treatment with inducers of transport and cofactors. Molecular pharmaceutics 2007 Nov–Dec;4(6):895–910.
19. Polson JE. Hepatotoxicity due to antibiotics. Clin Liver Dis 2007 Aug;11(3):549–61, vi.
20. Zimmerman HJ. Drug–induced liver disease. Clin Liver Dis 2000 Feb;4(1):73–96, vi.
21. Abboud G, Kaplowitz N. Drug–induced liver injury. Drug Saf 2007;30(4):277–94.
22. Lee WM. Drug–induced hepatotoxicity. The New England journal of medicine 2003 Jul 31;349(5):474–85.
23. Andrade RJ, Agundez JA, Lucena MI, Martinez C, Cueto R, Garcia–Martin E. Pharmacogenomics in drug induced liver injury. Curr Drug Metab 2009 Nov;10(9):956–70.
24. Boelsterli UA, Hsiao CJ. The heterozygous Sod2(+/–) mouse: modeling the mitochondrial role in drug toxicity. Drug Discov Today 2008 Nov;13(21–22):982–8.
25. Kashimshetty R, Desai VG, Kale VM, et al. Underlying mitochondrial dysfunction triggers flutamide–induced oxidative liver injury in a mouse model of idiosyncratic drug toxicity. Toxicology and applied pharmacology 2009 Jul 15;238(2):150–9.
26. Lucena MI, Garcia–Martin E, Andrade RJ, et al. Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxidase in idiosyncratic drug–induced liver injury. Hepatology (Baltimore, Md 2010 Jul;52(1):303–12.
27. Benichou C, Danan G, Flahault A. Causality assessment of adverse reactions to drugs––II. An original model for validation of drug causality assessment methods: case reports with positive rechallenge. Journal of clinical epidemiology 1993 Nov;46(11):1331–6.
28. Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Perez–Sanchez CJ, Sanchez De La Cuesta F. Comparison of two clinical scales for causality assessment in hepatotoxicity. Hepatology (Baltimore, Md 2001 Jan;33(1):123–30.
29. Teschke R, Schmidt–Taenzer W, Wolff A. Spontaneous reports of assumed herbal hepatotoxicity by black cohosh: is the liver–unspecific Naranjo scale precise enough to ascertain causality? Pharmacoepidemiology and drug safety 2011 Jun;20(6):567–82.
30. Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs––I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug–induced liver injuries. Journal of clinical epidemiology 1993 Nov;46(11):1323–30.
31. Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, et al. Drug–induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10–year period. Gastroenterology 2005 Aug;129(2):512–21.
32. Lucena MI, Andrade RJ, Kaplowitz N, et al. Phenotypic characterization of idiosyncratic drug–induced liver injury: the influence of age and sex. Hepatology (Baltimore, Md 2009 Jun;49(6):2001–9.
33. Day CP. NASH–related liver failure: one hit too many? The American journal of gastroenterology 2002 Aug;97(8):1872–4.
34. Adukauskiene D, Dockiene I, Naginiene R, Kevelaitis E, Pundzius J, Kupcinskas L. Acute liver failure in Lithuania. Medicina (Kaunas, Lithuania) 2008;44(7):536–40.
35. Aithal PG, Day CP. The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut 1999 May;44(5):731–5.
36. Bjornsson E, Jerlstad P, Bergqvist A, Olsson R. Fulminant drug–induced hepatic failure leading to death or liver transplantation in Sweden. Scandinavian journal of gastroenterology 2005 Sep;40(9):1095–101.
37. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Annals of internal medicine 2002 Dec 17;137(12):947–54.
38. O'Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989 Aug;97(2):439–45.
39. Wu SS, Chao CS, Vargas JH, et al. Isoniazid–related hepatic failure in children: a survey of liver transplantation centers. Transplantation 2007 Jul 27;84(2):173–9.
40. Bjornsson E, Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug–induced liver disease. Hepatology (Baltimore, Md 2005 Aug;42(2):481–9.
41. Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL, et al. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug–induced liver injury in the United States. Gastroenterology 2008 Dec;135(6):1924–34, 34 e1–4.
42. Andrade RJ, Lucena MI, Alonso A, et al. HLA class II genotype influences the type of liver injury in drug–induced idiosyncratic liver disease. Hepatology (Baltimore, Md 2004 Jun;39(6):1603–12.
43. Lucena MI, Kaplowitz N, Hallal H, et al. Recurrent Drug–Induced Liver Injury (DILI) with different drugs in the Spanish Registry: The dilemma of the relationship to autoimmune hepatitis. Journal of hepatology 2011 Feb 19.
44. Derby LE, Jick H, Henry DA, Dean AD. Erythromycin–associated cholestatic hepatitis. The Medical journal of Australia 1993 May 3;158(9):600–2.
45. Zafrani ES, Ishak KG, Rudzki C. Cholestatic and hepatocellular injury associated with erythromycin esters: report of nine cases. Digestive diseases and sciences 1979 May;24(5):385–96.
46. Westphal JF, Vetter D, Brogard JM. Hepatic side–effects of antibiotics. The Journal of antimicrobial chemotherapy 1994 Mar;33(3):387–401.
47. Braun P. Hepatotoxicity of erythromycin. The Journal of infectious diseases 1969 Mar;119(3):300–6.
48. Carson JL, Strom BL, Duff A, et al. Acute liver disease associated with erythromycins, sulfonamides, and tetracyclines. Annals of internal medicine 1993 Oct 1;119(7 Pt 1):576–83.
49. Gholson CF, Warren GH. Fulminant hepatic failure associated with intravenous erythromycin lactobionate. Archives of internal medicine 1990 Jan;150(1):215–6.
50. de Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Garcia Rodriguez LA. Acute and clinically relevant drug–induced liver injury: a population based case–control study. British journal of clinical pharmacology 2004 Jul;58(1):71–80.
51. Yew WW, Chau CH, Lee J, Leung CW. Cholestatic hepatitis in a patient who received clarithromycin therapy for a Mycobacterium chelonae lung infection. Clin Infect Dis 1994 Jun;18(6):1025–6.
52. Brown BA, Wallace RJ, Jr., Griffith DE, Girard W. Clarithromycin–induced hepatotoxicity. Clin Infect Dis 1995 Apr;20(4):1073–4.
53. Principi N, Esposito S. Comparative tolerability of erythromycin and newer macrolide antibacterials in paediatric patients. Drug Saf 1999 Jan;20(1):25–41.
54. Longo G, Valenti C, Gandini G, Ferrara L, Bertesi M, Emilia G. Azithromycin–induced intrahepatic cholestasis. The American journal of medicine 1997 Feb;102(2):217–8.
55. Memorandum PID# D000539, July 28, 2000. From Ronald Wassel to Gary Chikami. An evaluation of hepatic necrosis/hepatic failure associated with azithromycin.
56. US Food and Drug Administration. Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified by the Adverse Event Reporting System (AERS) between January – March 2010. Available at: http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm216272.htm. Accessed 25 July.
57. Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств. О возможности развития серьезных поражений печени в результате применения антибактериального препарата Азитромицин. Available at: http://www.farmkomitet.ru/FILES/Monitoring/Pismo87.doc. Accessed 25 Июля.
58. Karabulut AK, Uysal, II, Acar H, Fazliogullari Z. Investigation of developmental toxicity and teratogenicity of macrolide antibiotics in cultured rat embryos. Anat Histol Embryol 2008 Oct;37(5):369–75.
59. Белоусов ЮБ, Синопальников АИ, Яковлев СВ, Мухина МА, Шаляпина ОВ. Эффективность и безопасность джозамицина при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии: результаты многоцентрового клинического исследования. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2007;9(1):48–56.
60. Chome nihonbashi honcho Сhuoku, Tokyo, Japan. Efficacy rates and side effects in josamycin tablet (base) postmarketing surveillance of 27090 cases covering 1971–1978.
61. Lavin I, Mundi JL, Trillo C, et al. [Cholestatic hepatitis by josamycin]. Gastroenterologia y hepatologia 1999 Mar;22(3):160.
62. Barbare JC, Martin F, Biour M. [Theophylline overdose and hepatic test abnormalities associated with josamycin administration]. Therapie 1990 Jul–Aug;45(4):357–8.
63. Ponge A, Van Wassenhowe L, Ponge T, Cottin S. [Hepatitis during treatment with josamycin]. La Revue de medecine interne / fondee 1987 Jan–Feb;8(1):117.
64. Furet Y, Biour M, Autret E, Hamel JD, Breteau M, Cheymol G. [Is josamycin hepatotoxic? Apropos of 2 cases]. Therapie 1988 Jan–Feb;43(1):59–60.
65. Kasahara K, Nishikawa A, Furukawa F, et al. A chronic toxicity study of josamycin in F344 rats. Food Chem Toxicol 2002 Jul;40(7):1017–22.
66. Kasahara K, Nishikawa A, Furukawa F, et al. Suppressive effects of josamycin on the development of altered liver cell foci and chronic nephropathy in a carcinogenicity study. Food Chem Toxicol 1999 Jan;37(1):61–7.
67. Czeizel AE, Rockenbauer M, Olsen J, Sorensen HT. A case–control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica 2000 Mar;79(3):234–7.
68. Oshima T, Iwadare M. [Josamycin propionate. 5. Teratological studies]. The Japanese journal of antibiotics 1973 Apr;26(2):148–53.
69. Ikezaki S, Nishikawa A, Furukawa F, et al. [A 13–week subchronic toxicity study of josamycin in F344 rats]. Eisei Shikenjo Hokoku 1995(113):44–50.
70. Miura M, Morino T, Endo H, Shiraiwa K, Matsumoto K, Hayano K. [Comparative toxicity study of rokitamycin and josamycin in rats]. The Japanese journal of antibiotics 1987 Mar;40(3):588–601.
71. Kuriaki K, Miki H, Sejima Y, Shibata M, Ida H. [New antibiotics, Josamycin. V. Studies on toxicity of Josamycin]. The Japanese journal of antibiotics 1969 Jun;22(3):219–25.
72. Osono T, Umezawa H. Pharmacokinetics of macrolides, lincosamides and streptogramins. The Journal of antimicrobial chemotherapy 1985 Jul;16 Suppl A:151–66.