string(5) "22640"

Введение
Псориаз – это иммунно–опосредованное воспалительное заболевание кожи, поражающее 1–3% представителей европеоидной расы во всем мире. Ежегодная встречаемость псориаза – около 60 на 100 тыс. в популяции людей с белым цветом кожи (т.е. северных европейцев) [1,2]. Псориаз представляет собой хроническое заболевание, радикального лечения которого не существует. Наиболее часто встречающейся формой данной болезни является обыкновенный псориаз (также именуемый «хронический бляшечный псориаз»), встречаемость которого составляет около 90% всех случаев [1,2]. Он характеризуется хорошо отграниченными, эритематозными, отрубевидными (серебристо–белыми) бляшками, которые чаще всего обнаруживаются на волосистой части головы, туловище и разгибательных поверхностях конечностей (обычно с симметричным расположением) [1,2]. Новые бляшки часто развиваются на участках травмы или давления. Бляшки сухие, могут трескаться и кровоточить, часто вызывают зуд и боль. Активность заболевания может варьировать в широких пределах, отмечаются периодические обострения. У некоторых пациентов может развиться спонтанная ремиссия, продолжающаяся длительное время (в некоторых случаях – более 50 лет) [1]. Приблизительно у 80% пациентов – псориаз в слабой или умеренно выраженной степени, который в обычных условиях первоначально подлежит лечению средствами местной терапии [3].
Кортикостероиды и аналоги витамина D обычно эффективно применяются как средства местного лечения слабо или умеренно выраженного обыкновенного псориаза и часто используются в комбинации [3,4]. Комбинация кальципотриола (кальципотриена) и бетаметазона дипропионата более эффективна, чем каждый из препаратов по отдельности, и, возможно, синергична [5]. Кроме того, кальципотриол способен уменьшать потребность в кортикостероидах, тогда как бетаметазона дипропионат уменьшает раздражение кожи (например, зуд), вызванное кальципотриолом [6].
Кальципотриол чувствителен к кислотным остаткам, а в водной среде для максимальной стабильности требует щелочных условий (pH >8) [7]. Напротив, бетаметазона дипропионат нуждается для стабильности в кислых условиях (pH 4–6). Они не должны наноситься вместе в присутствии воды. Таким образом, применяя два эти препарата, требуется наносить их отдельно друг от друга: один – утром, а другой – вечером, 2 раза/сут. Однако эти два препарата успешно сочетаются в комбинации фиксированных доз в форме мази, содержащей 50 мкг/г кальципотриола (в форме моногидрата) и 0,5 мг/г бетаметазона (в форме дипропионата) (Дайвобет®), которая применяется 1 раз/сут. [7].
Комбинация фиксированных доз (далее называемая кальципотриол/бетаметазона дипропионат) в форме мази для применения 1 раз/сут. продемонстрировала эффективность при лечении пациентов с обыкновенным псориазом туловища и/или конечностей. При этом в пилотном исследовании по оценке указанной мази как средства лечения псориаза волосистой части головы (n=25) было обнаружено, что, несмотря на удовлетворительную эффективность, с косметической точки зрения она удовлетворяла только 40% пациентов Основными причинами, по которым она не устраивала остальных пациентов, были сальность волос, трудности при нанесении и мытье длинных волос [8]. Поэтому для лечения псориаза волосистой части головы был разработан липофильный гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата (Ксамиол®), который разжижается при встряхивании. Впоследствии было обнаружено, что он также пригоден для лечения обыкновенного псориаза туловища/конечностей.
В настоящей статье рассмотрены фармакологические свойства кальципотриола/бетаметазона дипропионата для местного применения, а также эффективность и переносимость мази и геля кальципотриола/бетаметазона дипропионата при лечении обыкновенного псориаза туловища/конечностей или волосистой части головы.
Фармакодинамические свойства
Фармакодинамические свойства кальципотриола/бетаметазона дипропионата для местного применения ранее обширно изучались [9], поэтому в настоящем разделе представлен лишь краткий обзор.
Точный механизм действия аналога витамина D3 кальципотриола и сильного кортикостероида бетаметазона дипропионата не вполне понятен. Однако предполагается наличие у него преимущественно противовоспалительной и иммунорегуляторной активности [9,10].
Псориаз представляет собой, как уже упоминалось, иммуно–опосредованное хроническое заболевание кожи, характеризующееся воспалением, чрезмерной пролиферацией кератиноцитов, неполной дифференцировкой кератиноцитов и повышенной васкуляризацией дермы [1,7,11]. Дерма и эпидермис инфильтрируются активированными Т–лимфоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами, моноцитами, макрофагами и другими антиген–презентирующими клетками. Эти воспалительные инфильтраты индуцируют цитокины (например, интерлейкины и фактор некроза опухоли), обеспечивающие пролиферацию кератиноцитов и воспалительный процесс [9].
Кальципотриол – это синтетический аналог кальцитриола, наиболее активного метаболита холекальциферола (витамина D3). Он действует путем связывания рецептора витамина D, принимая участие в регуляции клеточного роста, дифференцировке и иммунной функции, а также в регуляции обмена кальция и фосфора [9,10]. Кальципотриол специфически уменьшает избыточную пролиферацию кератиноцитов, нормализует дифференцировку кератиноцитов и снижает уровни провоспалительных цитокинов, что вызывает развитие противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов.
Бетаметазона дипропионат является сильным кортикостероидом для местного применения, который действует путем связывания рецепторов к глюкокортикоидам в цитоплазме клеток, осуществляя транслокацию ядра и подавляя транскрипцию генов (например, провоспалительных цитокинов), что вызывает развитие противовоспалительного и иммунодепрессивного эффекта [9]. Он подавляет воспалительный инфильтрат и уменьшает выраженность эритемы, отека и чрезмерной пролиферации при обыкновенном псориазе, а также улучшает дифференцировку кератиноцитов [9].
Фармакодинамические свойства кальципотриола/бетаметазона дипропионата оценивались в небольшом количестве исследований. В исследовании, проводившемся среди здоровых добровольцев, было продемонстрировано, что биологическая активность бетаметазона дипропионата в комбинированной мази была эквивалентна таковой в однокомпонентной мази, содержащей ту же концентрацию бетаметазона дипропионата [12].
Проточная цитометрия [13] и иммуногистохимические исследования [14,15,17], проводившиеся у пациентов, получавших лечение в течение 4–6 нед., продемонстрировали различные результаты. Однако во всех случаях были показаны преимущества комбинации кальципотриола/бетаметазона дипропионата, обусловленные взаимодополняющей активностью, по сравнению с результатами, полученными при использовании каждого из средств по отдельности. При использовании проточной цитометрии было показано, что кальципотриол/бетаметазона дипропионат значительно уменьшает количество воспалительных и пролиферирующих клеток, увеличивает количество полностью дифференцированных (кератин [K]–10+) клеток [13]. При использовании порознь и кальципотриол, и бетаметазона дипропионат уменьшают количество пролиферирующих клеток и увеличивают количество дифференцированных клеток (бетаметазон в большей степени, чем кальципотриол).
В самом последнем иммуногистохимическом исследовании, в котором применялся новый подход к измерениям, были получены менее убедительные результаты [14]. Применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата и каждого из препаратов в виде монотерапии уменьшало количество Ki–67+ клеток, хотя оно было более выраженным при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата и бетаметазона, чем при использовании кальципотриола. Все три препарата уменьшали количество различных подгрупп эпидермальных Т–клеток (маркеров воспаления) и экспрессию человеческого бета–дефензина–2 (hBD–2+) (маркера врожденной иммунной системы), хотя снижение содержания hBD–2+ было наибольшим при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата. Повышение содержания маркеров дифференцировки (K–10+, K–15+, K–16+) было менее выраженным. Количество клеток K–15+ увеличивалось в большей степени при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата и бетаметазона дипропионата, чем при использовании кальципотриола. Наибольшее увеличение количества клеток K–16+ отмечалось при использовании кальципотриола в течение 4 нед., но после этого было отмечено снижение их количества в течение 6 нед., тогда как при использовании любого из препаратов количество K–10+ преимущественно оставалось неизменным [14].
При помощи видеокапилляроскопии было показано, что применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата 1 раз/сут. в течение 30 дней позволило достичь существенно более выраженного уменьшения эритемы (p<0,001), инфильтрации (p<0,001), шелушения (p<0,001), диаметра капиллярной сети (p<0,001) и количества капилляров на 1 кв. мм (p<0,05), чем применение 2 раза/сут. бетаметазона дипропионата или кальципотриола по отдельности у пациентов с псориазом [16].
В исследовании, в котором приняли участие 32 пациента с обыкновенным псориазом туловища и волосистой части головы, получавшие очень высокие дозы кальципотриола/бетаметазона дипропионата в форме мази и геля в течение 4–8 нед., была отмечена слабовыраженная депрессия гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой (HPA) оси [18]. Через 4 нед. лечения у 5 из 32 пациентов (15,6%), а через 8 нед. лечения – у 2 из 11 пациентов (18,2%) было отмечено критическое снижение ответа уровня кортизола на кортикотропин через 30 мин. после пробы с кортикотропином, хотя сывороточные уровни кортизола оставались нормальными во всех отношениях через 60 мин. после пробы [18].
Потенциал индуцированной кортикостероидами депрессии НРА–оси у пациентов с обыкновенным псориазом туловища/конечностей, получавших лечение мазью кальципотриола/бетаметазона дипропионата, оценивался в рандомизированном двойном слепом 4–недельном сравнительном исследовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата и монотерапии бетаметазона дипропионатом у пациентов с распространенным заболеванием (n=24), а также в подгруппе пациентов (n=19) в 52–недельном рандомизированном двойном слепом исследовании безопасности [19]. Ни в исследовании кратковременного лечения, ни в исследовании длительного лечения не было получено доказательств подавления оси НРА, связанного с лечением мазью кальципотриола/бетаметазона дипропионата. Однако у 1 пациента, получавшего монотерапию бетаметазона дипропионатом в исследовании кратковременного применения, было отмечено подавление функции надпочечников [20].
Фармакокинетические свойства
Данные о фармакокинетических свойствах кальципотриола/бетаметазона дипропионата получены из краткой характеристики мази [18] и геля [21,22], а также из предыдущего обзора [9].
В исследованиях на животных было продемонстрировано, что системная экспозиция кальципотриола и бетаметазона дипропионата после местного нанесения геля и мази кальципотриола/бетаметазона дипропионата были сопоставимы [21,22]. Системная абсорбция кальципотриола и бетаметазона составляла менее 1% от дозы, когда мазь кальципотриола/бетаметазона дипропионата наносилась на нормальную кожу на 12 ч [18]. Однако, вероятно, абсорбция через кожу, пораженную обыкновенным псориазом, выше, поскольку системная абсорбция кортикостероидов для местного применения более выражена на поврежденной коже (абсорбция около 24%) и при наложении окклюзионной повязки [18]. В клинических исследованиях у пациентов (n=34) с обыкновенным псориазом туловища/конечностей и волосистой части головы, получавших лечение мазью и гелем кальципотриола/бетаметазона дипропионата в течение 4–8 нед., концентрации в крови кальципотриола и бетаметазона были ниже уровня количественного определения во всех случаях, хотя один метаболит каждого препарата определялся у некоторых пациентов [18]. Приблизительно 64% препарата в плазме связывается с белками.
И кальципотриол, и бетаметазона дипропионат быстро и обширно метаболизируются после системной абсорбции. После внутривенного введения период полувыведения из плазмы составляет 5–6 ч [18,21,22]. Выведение после местного нанесения происходит в течение нескольких дней по причине формирования депо препарата в коже. У животных кальципотриол преимущественно выводится с калом, тогда как бетаметазон – с мочой [18,21,22].
Переносимость
Данные о переносимости мази и геля кальципотриола/бетаметазона дипропионата получены в основном из указанных клинических исследований. Акцент был сделан на рандомизированные контролируемые исследования и на 2 исследования безопасности длительного применения [19,42].
Переносимость при кратковременном
применении
По данным клинических исследований, у 16,3–43,5% пациентов с обыкновенным псориазом туловища, конечностей или волосистой части головы, получавших лечение мазью или гелем кальципотриола/бетаметазона дипропионата 1 или 2 раза/сут., развилось как минимум одно нежелательное явление в течение 4–8 нед. применения препарата [23–30,36–40]. Это сопоставимо с 24,7–48,2% пациентов, получавших лечение одним бетаметазона дипропионатом, с 33,1–56,7% пациентов, применявших один кальципотриол, с 26,8–45,1% пациентов, использовавших такальцитол, и с 31,5–55% пациентов, получавших плацебо. В 4 исследованиях применение одного кальципотриола ассоциировалось с большим количеством (p<0,05–0,001) нежелательных явлений, чем применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата 1 или 2 раза/сут. [23,36,37,40]. Большинство этих нежелательных явлений были слабо или умеренно выраженными и признаны не связанными с применением указанных препаратов. Все или большинство нежелательных явлений были признаны возможными нежелательными лекарственными реакциями (возможно или вероятно связанными с препаратами исследования) в форме кожных поражений или повреждений, расположенных на периферии патологического очага.
В рандомизированных слепых и двойных слепых исследованиях у 2,9–10,9% пациентов, получавших лечение кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом 1 или 2 раза/сут., развивались нежелательные лекарственные реакции в форме кожных поражений/повреждений, расположенных на периферии патологического очага. В некоторых исследованиях применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата ассоциировалось с существенно меньшим количеством кожных поражений/повреждений, расположенных на периферии патологического очага, чем применение плацебо, кальципотриола или такальцитола. В одном исследовании применение одного бетаметазона дипропионата также ассоциировалось с существенно меньшим количеством нежелательных лекарственных реакций в форме кожных поражений/повреждений, расположенных на периферии патологического очага, чем применение плацебо или одного кальципотриола [23]. Встречаемость нежелательных реакций в форме кожных поражений/повреждений, расположенных на периферии патологического очага, составила 9,9% при лечении кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом 1 раз/сут. и 10,6% – 2 раза/сут. [25].
Наиболее частой нежелательной лекарственной реакцией в форме кожного поражения/повреждения, расположенного на периферии патологического очага, был зуд, который, как было установлено, наблюдался со значительно меньшей частотой встречаемости при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата (0,5–5,1%), чем при использовании кальципотриола (3,8–14,3%) или плацебо (6,6–17,5%) (статистический анализ не представлен) [23,25,27,29,30,36,37,39,40]. Другими, менее частыми, реакциями были раздражение кожи, жжение в месте нанесения, обострение псориаза, шелушение и эритема.
Случаи отмены лечения в результате неприемлемых нежелательных явлений в рандомизированных контролируемых исследованиях наблюдались в 0,6–2,8% случаев применения кальципотриола/бетаметазона дипропионата [24,28,30,36,37,39,40], в 1,1– 1,8% случаев применения бетаметазона дипропионата [24,37,39,40], в 1,8–8,6% случаев применения кальципотриола [24,25,36,37,40], в 2,2 и 4,8% случаев применения такальцитола [28,30] и в 1,0–7,6% случаев получения плацебо [24,25,30,37].
В рандомизированных контролируемых исследованиях сообщалось о 2 серьезных нежелательных явлениях, признанных возможно связанными с препаратами исследования: 1 случай отека лица наблюдался через 2 нед. лечения кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом у пациента с распространенным инфильтративным, мокнущим и чешуйчатым псориазом [26], 1 случай тяжелого обострения псориаза – у пациента, получавшего лечение кальципотриолом [31]. Сывороточные уровни кортизола и уровни кортикотропина (адренокортикотропного гормона) в плазме у пациента с отеком лица находились в нормальном диапазоне. Отек разрешился в течение 2 нед. после отмены лечения [26]. Клинически значимых изменений сывороточных уровней кальция, корректированных по уровню альбумина, ни в одном из исследований не наблюдалось.
Долговременная переносимость и мази, и геля кальципотриола/бетаметазона дипропионата оценивалась в рандомизированных двойных слепых исследованиях безопасности продолжительностью 52 нед. у пациентов с умеренно выраженным или тяжелым обыкновенным псориазом туловища/конечностей (n=634) или волосистой части головы (n=869) соответственно [19,42]. Препараты в обоих исследованиях наносились 1 раз/сут., как требовалось, но <100 г/нед. в период до 52 нед.
Мазь кальципотриола/бетаметазона дипропионата в целом хорошо переносилась в течение 1 года применения пациентами с псориазом туловища/конечностей [19]. Применение мази кальципотриола/бетаметазона дипропионата в течение 52 нед. ассоциировалось с существенно меньшей встречаемостью нежелательных явлений, чем применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата в течение 4 нед. (до стабилизации заболевания) с последующим применением одного кальципотриола в течение 48 нед. (21,7% против 37,9% пациентов; отношение шансов (ОШ) 0,46 (95% ДИ 0,30, 0,70; p < 0,001)) [19]. Наиболее частыми нежелательными явлениями были обострение псориаза, зуд, жжение кожи и эритема. Доля пациентов, у которых развились нежелательные явления в группе чередования кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола каждые 4 нед. (29,6%), была промежуточной при сравнении с двумя другими группами.
Не было обнаружено статистически значимых различий между группами кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чередования препаратов и кальципотриола в долях пациентов с реакциями на кортикостероиды (4,8, 2,8 и 2,9% соответственно) [19]. Наиболее частыми реакциями на кортикостероиды были атрофия кожи и фолликулит.
Только у 3 пациентов (1 – в группе кальципотриола/бетаметазона дипропионата и 2 – в группе кальципотриола) развились серьезные нежелательные явления (обострение псориаза (2 случая) и пустулезный псориаз), которые были признаны связанными с применением исследовавшегося препарата. Прекращение лечения по причине нежелательных явлений наблюдалось у 6,8, 5,2 и 7,8% участников групп кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чередования препаратов и кальципотриола соответственно [19].
Гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата также хорошо переносился в течение 1 года пациентами с псориазом волосистой части головы [42]. Доля пациентов, у которых развились нежелательные явления, была существенно ниже в группе применения кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чем в группе применения кальципотриола (17,2% против 29,5%; ОШ 0,5 (95% ДИ 0,36, 0,69; p<0,001)). Наиболее частыми нежелательными явлениями были зуд, раздражение кожи, эритема, псориаз и ощущение жжения кожи. Раздражение кожи чаще встречалось в группе кальципотриола, чем в группе кальципотриола/бетаметазона дипропионата (3,5% против 0,2%) [42]. Встречаемость специфических нежелательных явлений, включая кожные поражения/повреждения, расположенные на периферии очага поражения, была ниже в группе кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чем в группе кальципотриола (11,9% против 21,6%: ОШ 0,49 (95% ДИ 0,34, 0,72; p<0,001)).
Встречаемость нежелательных явлений, признанных возможно связанными с длительным применением кортикостероидов, существенно не отличалась между группами применения геля кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола (2,6% против 3,0%) [42]. Атрофия кожи не отмечалась, а наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с применением кортикостероидов, были розовые угри, фолликулит, дерматит и угревая сыпь [42].
Доля пациентов, прекративших лечение в группе кальципотриола/бетаметазона дипропионата по причине развития неприемлемых нежелательных явлений, составила 2,1% по сравнению с 10,0% в группе кальципотриола.
Роль применения кальципотриола/
бетаметазона дипропионата
при лечении обыкновенного псориаза туловища, конечностей и волосистой части головы
При отсутствии средства радикального избавления от псориаза его лечение имеет целью устранение симптомов до уровня, приемлемого для пациента. Слабо или умеренно выраженное заболевание в обычных условиях подлежит местному лечению, тогда как более тяжелые случаи требуют применения лучевой терапии (например, псорален плюс ультрафиолетовое облучение А (PUVA)) или системного лечения, включая биологические препараты, нацеленные на иммунную систему [5]. Умеренно выраженное заболевание часто лечится комбинацией местного лечения и лучевой терапии или системной терапии. Обычно лечение проводится в две фазы: первичная терапия до исчезновения бляшек (обычно более 1 мес.) с последующей поддерживающей терапией для профилактики рецидива.
Большинство пациентов страдают легкими формами заболевания и получают местное лечение, которое, в соответствии с руководствами/рекомендациями [4,49,50], включает препараты дегтя, кортикостероиды, аналоги витамина D3, дитранол, ретиноид тазаротен и ингибиторы кальцинейрина, а также лосьоны для увлажнения кожи и кератолитики (например, салициловую кислоту) для отшелушивания, что улучшает проникновение через кожу местно действующих препаратов [5]. Комбинации средств для местного лечения часто рекомендуют с целью первичного очищения.
Но при проведении длительно поддерживающей терапии комбинации обычно применяются только прерывистыми курсами. В частности, это касается режимов, включающих кортикостероиды. Сильные и очень сильные кортикостероиды для местного применения более эффективны как средство монотерапии, чем кортикостероиды слабого действия. Но данные препараты применяют короткими курсами (2 нед.), поскольку их использование ассоциируется с тахифилаксией при длительном применении и с эффектом отмены после прекращения лечения [50]. Применение комбинаций местных кортикостероидов с аналогами витамина D3 или тазаротеном усиливает эффективность по сравнению с монотерапией и позволяет использовать слабые кортикостероиды, которые безопасны в течение длительного времени.
Препараты для местного применения выпускаются в различных формах, включая кремы, мази, пены, растворы, масла, аэрозоли, гели и шампуни. Выбор метода лечения зависит от преимущественной локализации поражения и часто определяется препаратом и режимом его нанесения, предпочтительным для пациента. Это является важным соображением, учитывая частое отсутствие приверженности к лечению местными препаратами, что препятствует успешному лечению [3].
Клинические доказательства высокого уровня эффективности и безопасности средств местного лечения, кроме аналогов витамина D3 и очень сильных кортикостероидов, обычно отсутствуют [50]. Из средств местного лечения, согласно немецким лечебным рекомендациям, основанным на доказательной базе, только кортикостероиды и аналоги витамина D3 «очень рекомендованы» как средства с доказанной эффективностью. В то же время применение дегтя признано «очень нецелесообразным» [4]. Что касается комбинации средств местной терапии, только комбинация кортикостероидов и аналогов витамина D3 или тазаротена явно продемонстрировала эффективность и безопасность [50].
В больших клинических исследованиях надлежащего качества, проводившихся среди пациентов с обыкновенным псориазом туловища/конечностей, применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата (кальципотриол 50 мкг/г и бетаметазон 0,5 мг/г) 1 или 2 раза/сут. в течение 4 или 8 нед. было существенно более эффективным, чем применение плацебо, кальципотриола 50 мкг/г 1 или 2 раза/сут. или такальцитола 4 мкг/г 1 раз/сут. в отношении снижения показателей по шкале PASI от исходного уровня и доли пациентов, расценивавшихся как ответившие на лечение. Во всех, кроме одного, исследованиях кальципотриол/бетаметазона дипропионат также был значительно эффективнее бетаметазона 0,5 мг/г (в форме дипропионата) 1 или 2 раза/сут. Более выраженная эффективность кальципотриола/бетаметазона дипропионата по сравнению с различными видами монотерапии (помимо одного, упомянутого выше) была продемонстрирована и для мази, и для геля. А нанесение кальципотриола/бетаметазона дипропионата 1 раз/сут. было настолько же эффективным, насколько нанесение кальципотриола/бетаметазона дипропионата 2 раза/сут. Ответ на применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата 1 или 2 раза/сут. развивался быстро, существенное улучшение наблюдалось уже через 1–2 нед. после начала лечения.
Состояние пациентов, получавших гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата, продолжало улучшаться в период с 4 по 8 нед. в большей степени, чем у пациентов, получавших мазь кальципотриола/бетаметазона дипропионата. Таким образом, рекомендуемая продолжительность лечения обыкновенного псориаза туловища/конечностей гелем кальципотриола/бетаметазона дипропионата составляет 8 нед. по сравнению с 4 нед. применения мази кальципотриола/бетаметазона дипропионата [18,21].
Кальципотриол является препаратом выбора при поддерживающей терапии обыкновенного псориаза [4]. Обычной практикой является переход на применение кальципотриола после первоначального очищения при помощи кальципотриола/бетаметазона дипропионата или чередование кальципотриола/бетаметазона дипропионата с кальципотриолом циклами по 4 нед., если это требуется. В исследованиях, включавших расширенные 4– и 8–недельные фазы поддерживающего лечения кальципотриолом или чередованием кальципотриола и кальципотриола/бетаметазона дипропионата, у пациентов с поражением туловища/конечностей улучшение, достигнутое первичным лечением кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом, поддерживалось без признаков рецидива или эффекта отмены. Напротив, в период наблюдения после проведенного лечения продолжительностью 8 нед. в одном исследовании рецидив наблюдался у 42% пациентов с обыкновенным псориазом туловища/конечностей, которые первоначально ответили на лечение гелем кальципотриола/бетаметазона дипропионата.
Во время длительного лечения обыкновенного псориаза туловища/конечностей в течение 52 нед. около 1/3 пациентов удовлетворительно реагировали во время всех ежемесячных визитов в период поддерживающего лечения кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом, кальципотриолом или чередованием кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола с тенденцией, более благоприятной для непрерывного применения кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чем для перехода на другой препарат или на чередование препаратов. Ответы, наблюдавшиеся через 8 нед., в целом поддерживались на стабильных уровнях в течение 52 нед. лечения. В период длительного 52–недельного лечения псориаза волосистой части головы гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата был значительно эффективнее кальципотриола в отношении контроля над заболеванием. Межгрупповое различие выглядело постоянным в течение всего периода лечения, начиная с 1 мес.
Местное применение мази и геля кальципотриола/бетаметазона дипропионата, в целом хорошо переносилось в условиях клинических исследований. Отмечались редкие (если отмечались) связанные с препаратом системные нежелательные эффекты. Все, или почти все, нежелательные явления были признаны возможно или вероятно связанными с лекарственным препаратом, когда речь шла о кожном поражении или повреждении на периферии очага поражения. Преимущественно описывались зуд и раздражение кожи. Большинство явлений были слабо или умеренно выраженными.
Бетаметазона дипропионат в комбинации фиксированной дозы проявил способность к облегчению зуда и кожного раздражения, часто ассоциирующихся с кальципотриолом. Когда проводился статистический анализ, обнаруживалось, что применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата сочеталось с меньшим количеством нежелательных лекарственных реакций в форме кожных поражений/повреждений на периферии очагов поражения, чем применение плацебо и такальцитола во время кратковременного (4–8 нед.) лечения, а также кальципотриола во время кратковременного и длительного (52 нед.) лечения. В течение 4 нед. терапии встречаемость нежелательных реакций в форме кожных поражений/повреждений на периферии очага поражения составила 9,9% для однократного и 10,6% для двукратного нанесения кальципотриола/бетаметазона дипропионата. Прекращение лечения в результате развития нежелательных реакций происходило нечасто и в целом значительно реже, чем при использовании кальципотриола или плацебо. Серьезные нежелательные лекарственные реакции во время кратковременного или длительного лечения встречались очень редко.
Кальципотриол не оказывал нежелательного влияния на метаболизм кальция ни у одного пациента и ни в одном клиническом исследовании. Вероятно, это вызвано низкой системной абсорбцией кальципотриола и тем, что доза кальципотриола/бетаметазона дипропионата ограничена максимумом в 100 г/нед.
Кальципотриол/бетаметазона дипропионат – экономичное средство для местного лечения псориаза туловища/конечностей или волосистой части головы. При проведении всех фармакоэкономических анализов кальципотриол/бетаметазона дипропионат выглядел более эффективным и менее дорогим препаратом, чем альтернативные средства местного лечения. При проведении анализов чувствительности наиболее высокая отмечалась у кальципотриол/бетаметазона дипропионата. Его применение ассоциировалось с поэтапной стоимостью по QALY, находившейся в пределах пороговых значений готовности к оплате.
Итак, кальципотриол/бетаметазона дипропионат в виде мази или геля, наносившийся 1 раз/сут. в течение 4–8 нед., был эффективнее, чем плацебо, кальципотриол и такальцитол, а также бетаметазона дипропионат, в отношении большинства показателей, как средство местного симптоматического лечения обыкновенного псориаза туловища и конечностей. Это было показано в больших клинических исследованиях надлежащего дизайна.
Аналогично гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата, наносившийся 1 раз/сут. в течение 8 нед., был эффективнее плацебо или каждого из компонентов препарата по отдельности в условиях местного симптоматического лечения обыкновенного псориаза волосистой части головы. Длительное (в течение 52 нед.) применение 1 раз/сут. кальципотриола/бетаметазона дипропионата было более эффективным, чем применение одного кальципотриола для лечения псориаза волосистой части головы. Оно же было как минимум не менее эффективным, чем переход на применение кальципотриола на 48 нед. после 4 нед. лечения кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом или на чередование кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола каждые 4 нед. в течение 52 нед. при лечении обыкновенного псориаза туловища/конечностей. В целом кальципотриол/бетаметазона дипропионат переносился хорошо. Большинство нежелательных лекарственных реакций представляли собой влияния на очаги поражения или периферические зоны этих очагов слабой или умеренной интенсивности. Применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата реже вызывало нежелательные реакции в форме повреждений/поражений в непосредственной близости от очага поражения и явно не сочеталось с большей встречаемостью нежелательных явлений, связанных с длительным лечением кортикостероидами.
Таким образом, кальципотриол/бетаметазона дипропионат является значимым, эффективным средством для местного применения (1 раз/сут.) с целью симптоматического лечения обыкновенного псориаза туловища, конечностей и волосистой части головы.

Литература
1. Griffiths C.E., Barker J.N. Pathogenesis and clinical features of psoriasis // Lancet. 2007 Jul 21. Vol. 370 (9583). Р. 263–71.
2. MacDonald A., Burden A.D. Psoriasis: advances in pathophysiology and management // Postgrad Med J. 2007 Nov. Vol. 83 (985). Р. 690–697.
3. Menter A., Korman N.J., Elmets C.A. et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 3: guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapies // J Am Acad Dermatol. 2009 Apr. Vol. 60 (4). Р. 643–659.
4. Nast A., Kopp I., Augustin M. et al. German evidence–based guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris (short version). Arch Dermatol Res 2007 Jun; Vol. 299 (3). Р. 111–138.
5. Laws P.M., Young H.S. Topical treatment of psoriasis // Expert Opin Pharmacother. 2010. Vol. 11 (12). Р. 1999–2009.
6. Saraceno R., Gramiccia T., Frascione P. et al. Calcipotriene/betamethasone in the treatment ofpsoriasis: a review article // Expert Opin Pharmacother. 2009 Oct. Vol. 10 (14). Р. 2357–2365.
7. Charakida A., Dadzie O., Teixeira F. et al. Calcipotriol/betamethasone dipropionate for the treatment of psoriasis // Expert Opin Pharmacother. 2006 Apr. Vol. 7 (5). Р. 597–606.
8. Cassano N., Vena G.A. Treatment of scalp psoriasis with betamethasone dipropionate and calcipotriol two– compound product // Acta Derm Venereol. 2007. Vol. 87 (1). Р. 86–87.
9. Fenton C., Plosker G.L. Calcipotriol/betamethasone dipropionate: a review of its use in the treatment of psoriasis vulgaris // Am J Clin Dermatol. 2004. Vol. 5 (6). Р. 463–478.
10. Lea A.P., Goa K.L. Calcipotriol: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the manage¬ment of psoriasis // Clin Immunother. 1996 Mar. Vol. 5 (3). Р. 230–248.
11. Del Rosso J.Q., Kim G.K. The rationale behind topical vitamin D analogs in the treatment of psoriasis: where does topical calcitriol fit in? // J Clin Aesthetic Dermatol. 2010 Aug. Vol. 3 (8). Р. 46–53.
12. Traulsen J. Bioavailability of betamethasone dipropionate when combined with calcipotriol // Int J Dermatol. 2004 Aug. Vol. 43 (8). Р. 611–617.
13. Van Rossum M.M., van Erp P.E., van de Kerkhof P.C. Treat¬ment of psoriasis with a new combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate: a flow cytometric study // Dermatology. 2001. Vol. 203 (2). Р. 148–152.
14. Van der Velden H.M., Pasch M.C., van Erp P.E. et al. Treatment of plaque psoriasis with the two–compound product calcipotriol/betamethasone dipropionate versus both mono– therapies: an immunohistochemical study // J Dermatolog Treat. 2010 Jan. Vol. 21 (1). Р. 13–22.
15. Vissers W.H., Berends M., Muys L. et al. The effect of the combination of calcipotriol and betamethasone dipropio– nate versus both monotherapies on epidermal prolifera¬tion, keratinization and T–cell subsets in chronic plaque psoriasis // Exp Dermatol. 2004 Feb. Vol. 13 (2). Р. 106–112.
16. Rosina P., Giovannini A., Gisondi P. et al. Microcirculatory modifications of psoriatic lesions during topical therapy // Skin Res Technol. 2009 May. Vol. 15 (2). Р. 135–138.
17. Traulsen J., Hughes–Formella B.J. The atrophogenic poten¬tial and dermal tolerance of calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment compared with betamethasone di– propionate ointment. // Dermatology. 2003. Vol. 207 (2). Р. 166–172.
18. Leo Laboratories Limited. Dovobet ointment: summary of product characteristics [online]. Available from URL: http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/8851/SPC/ Dovobet+Ointment/ [Accessed 2011 Mar 11].
19. Kragballe K., Austad J., Barnes L. et al. A 52–week randomizedsafety study of a calcipotriol/betamethasone dipropionate two–compound product (Dovobet/Daivobet/Taclonex) in the treatment of psoriasis vulgaris // Br J Dermatol. 2006 Jun. Vol. 154 (6). Р. 1155–1160.
20. Fleming C., Ganslandt C., Leese G.P. Short– and long–term safety assessment of a two–compound ointment contain¬ing calcipotriene/betamethasone dipropionate (Taclonex/ Daivobet/Dovobet ointment): hypothalamic–pituitary– adrenal axis function in patients with psoriasis vulgaris // J Drugs Dermatol. 2010 Aug. Vol. 9 (8). Р. 969–974.
21. Leo Laboratories Limited. Dovobet gel: summary of product characteristics [online]. Available from URL: http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/23717/SPC/Dovobet+gel/ [Accessed 2011 Mar 11].
22. Leo Laboratories Limited. Xamiol gel: summary of product characteristics [online]. Available from URL: http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/21292/SPC/Xamiol+gel/ [Accessed 2011 Mar 11].
23. Papp K.A., Guenther L., Boyden B. et al. Early onset of action and efficacy of a combination of calcipotriene and beta– methasone dipropionate in the treatment of psoriasis // J Am Acad Dermatol. 2003 Jan. Vol. 48 (1). Р. 48–54.
24. Kaufmann R., Bibby A.J., Bissonnette R. et al. A new calcipotriol/betamethasone dipropionate formulation (Daivobet) is an effective once–daily treatment for psoriasis vulgaris // Dermatology. 2002. Vol. 205 (4). Р. 389–393.
25. Guenther L., Cambazard F., van de Kerkhof P.C. et al. Effi¬cacy and safety of a new combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate (once or twice daily) com–pared to calcipotriol (twice daily) in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomized, double–blind, vehicle– controlled clinical trial // Br J Dermatol. 2002 Aug. Vol. 147 (2). Р. 316–323.
26. Douglas W.S., Poulin Y., Decroix J. et al. A new calcipotriol/betamethasone formulation with rapid onset of action was superior to monotherapy with betamethasone dipro– pionate or calcipotriol in psoriasis vulgaris // Acta Derm Venereol. 2002. Vol. 82 (2). Р. 131–135.
27. Fleming C., Ganslandt C., Guenther L. et al. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared with its active components in the same vehicle and the vehicle alone in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomised, parallel group, double–blind, exploratory study // Eur J Dermatol. 2010 Jul–Aug. Vol. 20 (4). Р. 465–471.
28. Ortonne J.P., Kaufmann R. Lecha M. et al. Efficacy of treatment with calcipotriol/betamethasone dipropionate followed by calcipotriol alone compared with tacalcitol for the treatment of psoriasis vulgaris: a randomised, double– blind trial // Dermatology. 2004. Vol. 209 (4). Р. 308–313.
29. Kragballe K., Noerrelund K.L. Lui H. et al. Efficacy of once–daily treatment regimens with calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment and calcipotriol ointment in psori–asis vulgaris // Br J Dermatol. 2004 Jun. Vol. 150 (6). Р. 1167–1173.
30. Langley R.G.B., Gupta A., Papp K. et al. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared with tacalcitol ointment and the gel vehicle alone in patients with psoriasis vulgaris: a randomized, controlled clinical trial // Derma¬tology. Epub 2011 Feb 3.
31. Saraceno R., Andreassi L., Ayala F. et al. Efficacy, safety and quality of life of calcipotriol/betamethasone dipropionate (Dovobet) versus calcipotriol (Daivonex) in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomized, multicentre, clinical trial // J Dermatolog Treat. 2007. Vol. 18 (6). Р. 361–365.
32. Menter A., Abramovits W., Colon L.E. et al. Comparing clobetasol propionate 0.05% spray to calcipotriene 0.005% betamethasone dipropionate 0.064% ointment for the treatmentof moderate to severe plaque psoriasis // J Drugs Dermatol. 2009 Jan. Vol. 8 (1). Р. 52–57.
33. Van de Kerkhof P.C.M. The impact of a two–compound product containing calcipotriol and betamethasone dipro– pionate (Daivobet/Dovobet) on the quality of life in pa¬tients with psoriasis vulgaris: a randomized controlled trial // Br J Dermatol. 2004 Sep. Vol. 151 (3). Р. 663–668.
34. Kragballe K., Austad J., Barnes L. et al. Efficacy results of a 52–week, randomised, double–blind, safety study of a cal– cipotriol/betamethasone dipropionate two–compound prod¬uct (Daivobet/Dovobet/Taclonex) in the treatment of psoriasis vulgaris // Dermatology. 2006. Vol. 213 (4). Р. 319–326.
35. Clareus B.W., Houwing R., Sindrup J.H. et al. The DESIRE study: psoriasis patients' satisfaction with topical treat¬ment using a fixed combination of calcipotriol and beta– methasone dipropionate in daily clinical practice // Eur J Dermatol. 2009 Nov–Dec. Vol. 19 (6). Р. 581–585.
36. Kragballe K., Hoffmann V., Ortonne J.P. et al. Efficacy and safety of calcipotriol plus betamethasone dipropionate scalp formulation compared with calcipotriol scalp solu¬tion in the treatment of scalp psoriasis: a randomized controlled trial // Br J Dermatol. 2009. Vol. 161 (1). Р. 159–166.
37. Jemec G.B., Ganslandt C., Ortonne J.P. et al. A new scalp formulation of calcipotriene plus betamethasone compared with its active ingredients and the vehicle in the treatment of scalp psoriasis: a randomized, double–blind, controlled trial // J Am Acad Dermatol. 2008 Sep. Vol. 59 (3). Р. 455–463.
38. Tyring S., Mendoza N., Appell M. et al. A calcipotriene/betamethasone dipropionate two–compound scalp formulation in the treatment of scalp psoriasis in Hispa¬nic/Latino and Black/African American patients: results of the randomized, 8–week, double–blind phase of a clinical trial // Int J Dermatol. 2010. Vol. 49 (11). Р. 1328–1333.
39. Buckley C., Hoffmann V., Shapiro J. et al. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate scalp formulation is effective and well tolerated in the treatment of scalp psoriasis: a phase II study // Dermatology. 2008. Vol. 217 (2). Р. 107–113.
40. Van de Kerkhof P.C., Hoffmann V., Anstey A. et al. A new scalp formulation of calcipotriol plus betamethasone di– propionate compared with each of its active ingredients in the same vehicle for the treatment of scalp psoriasis: a randomized, double–blind, controlled trial // Br J Dermatol. 2009 Jan. Vol. 160 (1). Р. 170–176.
41. Ortonne J.P., Ganslandt C., Tan J. et al. Quality of life in patients with scalp psoriasis treated with calcipotriol/ betamethasone dipropionate scalp formulation: a randomized controlled trial // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009 Aug. Vol. 23 (8). Р. 919–926.
42. Luger T.A., Cambazard F., Larsen F.G. et al. A study of the safety and efficacy of calcipotriol and betamethasone dipropionate scalp formulation in the long–term man–agement of scalp psoriasis // Dermatology. 2008. Vol. 217 (4). Р. 321–328.
43. Jemec G.B., van de Kerkhof P.C., Enevold A. et al. Signif¬icant one week efficacy of a calcipotriol plus betamethasone dipropionate scalp formulation // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010. Vol. 25 (1). Р. 27–32.
44. Bottomley J.M., Auland M.E., Morais J. et al. Cost–effectiveness of the two–compound formulation calcipotriol and betamethasone dipropionate compared with commonly used topical treatments in the management of moderately severe plaque psoriasis in Scotland // Curr Med Res Opin. 2007 Aug. Vol. 23 (8). Р. 1887–1901.
45. Peeters P., Ortonne J.P., Sitbon R. et al. Cost–effectiveness of once–daily treatment with calcipotriol/betamethasone di– propionate followed by calcipotriol alone compared withtacalcitol in the treatment of psoriasis vulgaris // Dermatol¬ogy. 2005. Vol. 211 (2). Р. 139–145.
46. Augustin M., Radtke M., van Engen A. et al. Pharmacoeconomic model of topical treatment options of mild to moderate psoriasis vulgaris in Germany [in German] // J Dtsch Dermatol Ges. 2009 Apr. Vol. 7 (4). Р. 329–339.
47. Augustin M., Peeters P., Radtke M. et al. Cost–effectiveness model of topical treatment of mild to moderate psoriasis vulgaris in Germany: a comparison of calcipotriol/ betamethasone (Daivobet/Dovobet/Taclonex) once daily and a morning/evening non–fix combination of calcipotriol and betamethasone // Dermatology. 2007. Vol. 215 (3). Р. 219–228.
48. Affleck A.G., Bottomley J.M., Auland M. et al. Cost effec¬tiveness of the two–compound formulation calcipotriol and betamethasone dipropionate gel in the treatment of scalp psoriasis in Scotland // Curr Med Res Opin. 2011 Jan. Vol. 27 (1). Р. 269–284.
49. British Association of Dermatologists and Primary Care Dermatology Society. Recommendations for the initial management of psoriasis [online]. Available from URL: http://www.bad.org.uk/ Portals/_Bad/Guidelines/Clinical% 20Guidelines/BAD–PCDS%20Psoriasis%20reviewed% 202010.pdf [Accessed 2011 Mar 11].
50. Van de Kerkhof P.C., Barker J., Griffiths C.E. et al. Psoriasis: consensus on topical therapies // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008 Jul. Vol. 22 (7). Р. 859–870.
51. Zaghloul S.S., Goodfield M.J. Objective assessment of com¬pliance with psoriasis treatment // Arch Dermatol. 2004 Apr; Vol. 140 (4). Р. 408–414.