string(5) "23354"

Остеоартрит (ОА) относится к числу древнейших заболеваний человека, проявления ОА найдены при палеонтологических исследованиях у людей, живших в каменном веке.
Трудно найти другое заболевание, кроме ОА, которое столь часто обсуждалось бы не только врачами различных специальностей, но и пациентами. Это связано с высокой распространенностью ОА (от 13,5 до 41,7%) в разных странах, значительным увеличением случаев заболевания в старшей возрастной группе, нарушением трудоспособности, затратностью реабилитационных мероприятий, неудовлетворенностью существующими методами терапии [1–4]. Подсчитано, что риск утраты трудоспособности вследствие ОА коленных суставов эквивалентен аналогичному риску при сердечно-сосудистой патологии. Число заболеваний ОА превышает число любых других заболеваний у лиц пожилого возраста [5, 6]. В отчете ВОЗ о социальных последствиях заболеваний указывается, что гонартроз выходит на 4-е место среди причин нетрудоспособности у женщин и на 8-е – у мужчин [7]. И хотя само заболевание не приводит к смертельным исходам, выраженный болевой синдром, ограничение функции суставов на поздних стадиях ОА порождают социальную дезадаптацию, частые обращения в медицинские учреждения [8–12].
В основе ОА лежит поражение всех компонентов сустава: хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки связок, капсулы, околосуставных мышц [13–15]. Термин «остеоартроз» был предложен Mueller в 1911 г. для отличия дегенеративного заболевания от воспалительных поражений суставов – артритов. Однако современные исследования показывают, что в патогенезе ОА важная (а возможно, и определяющая) роль принадлежит персистирующему воспалению с формированием вторичного синовита, хондрита, остеита, периартрита и прогрессированию морфологических дегенеративных изменений в гиалиновом хряще с уменьшением его объема [16]. Указанное воспаление опосредовано провоспалительными медиаторами с ключевой ролью интерлейкина (ИЛ) -1β, который экспрессируется в пораженном ОА хряще и стимулирует выработку хондроцитами и другими клетками матриксных металлопротеиназ (ММПs), включая коллагеназы (ММП-1, -8, -13), аггреканазы (ADAM-TS4 и -TS5), стромелизин-1 (ММП-3) и желатиназы (ММП-2, -9) [17, 18]. Одновременно ИЛ-1β тормозит экспрессию ингибиторов ММПs, синтез коллагена и протеогликанов, способствует синтезу активатора плазминогена и, в то же время, стимулирует синтез и высвобождение ИЛ-6, ИЛ-8, некоторых эйкозаноидов (включая простагландины (РGE) и лейкотриены), определяющих уровень катаболического процесса [19]. Значимость этого цитокина в стимуляции воспаления суставных тканей подтверждается способностью препарата растворимого рецептора ИЛ-Ra блокировать воспалительные реакции и устранять клинические проявления ОА [20].

В развитии ОА показана роль и других медиаторов воспаления, в частности фактора некроза опухоли-α, ИЛ-17, ИЛ-18, онкостатина М, фактора ингибиции лейкемии [21, 22]. Следует отметить, что концентрация этих маркеров воспаления при ОА значительно ниже, чем при ревматоидном артрите, но достоверно выше, чем у здоровых лиц. Показано, что ИЛ-6 способствует высвобождению из ткани хряща протеогликанов, стромелизина-1 и коллагена, усиливает активность других провоспалительных медиаторов, индуцирует синтез тканевого ингибитора ММПs. ИЛ-18 обнаруживают в биоптатах гиалинового хряща и синовиальной оболочки, полученных от больных ОА, а его концентрацию в крови предлагают рассматривать в качестве маркера тяжести и прогрессирования ОА [23].

Остеоартрозный хрящ экспрессирует также повышенный объем оксида азота (NO), который выявляют в сыворотке крови и синовиальной жидкости. В эксперименте NO и его окисленные метаболиты обладают антивоспалительным эффектом [24], ингибируют синтез макромолекул матрикса хряща и снижают экспрессию ИЛ-1Ra хондроцитами, участвуя в синтезе PGE2. Это способствует апоптозу хондроцитов, снижает интенсивность анаболического процесса, непосредственно влияет на ремоделирование хряща, продукцию MMPs, остеокластическую костную резорбцию и ангиогенез [25], формируя облигатный признак ОА – дегенерацию суставного (гиалинового) хряща с уменьшением его объема вследствие недостаточного синтеза хондроцитами полноценных протеогликанов [26, 27].

В последние годы открыт новый класс растворимых липидных медиаторов: адипокины (лептин, адипонектин, вистатин, резистин), участвующие в деградации хряща [26].
Интересным аспектом развития ОА, актуализированным в последние годы, являются важные данные о взаимной роли биомеханических нарушений суставного хряща и деформации субхондральной кости в развитии заболевания. Полагают, что механический стресс, вызывая микропереломы в кортикальной части субхондральной кости, приводит к активации интегриновых рецепторов (механорецепторов), экспрессии митоген-активированного белка – киназы и активирует синтез остеоцитами лиганда для рецепторов ядерного фактора kappa B (NF-kB) [27].

Первые исследования, посвященные этому вопросу, проведены еще в 1970–1980-х гг. Radin et al. [28]. Затем было подтверждено участие субхондральной кости в деградации суставного хряща посредством усиленного синтеза целого ряда цитокинов (инсулиновый фактор роста 1-го типа, трансформирующий фактор роста β, ИЛ-6, липидные медиаторы, протеиназы, фибронектин и нейропептиды и факторы роста), которые в дальнейшем транспортируются в вышележащий хрящ [29, 30]. Post-hoc анализ 2-х крупных исследований SOTI и TROPOS показал, что коррекция остеопороза субхондральной кости сопровождается замедлением прогрессирования сужения суставной щели у пациентов с пост­менопаузальным остеопорозом и остеоартрозом коленных суставов, что определило новые показания для одного из антиостеопоротических препаратов [31–37].
Появляются новые предположения о том, что предотвращение ранних геометрических нарушений в субхондральной кости может профилактировать изменения в самом хряще и прогрессирование ОА [30, 38, 39]. Это открывает новое направление в исследовании возможных структурно-модифицирующих эффектов хондропротективных препаратов.

Учитывая многообразие генетических, фенотипических вариантов течения ОА, мультипатогенетические механизмы развития и стабилизации процесса, в рекомендации всех стран по управлению ОА обязательно включают нефармакологические, фармакологические и хирургические методы лечения. Однако медикаментозная коррекция основных проявлений заболевания – наиболее желанная для пациентов и наиболее спорная для врачей и ученых.
Во все времена (и особенно после открытия механизмов воспаления как основного патогенетического звена развития ОА) использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), «простых анальгетиков» и «слабых опиоидов» считалось обоснованным [40–45]. Использование слабых опиоидов при ОА уменьшает боль, но их действие неравноценно анальгетическому эффекту НПВП. Кроме того, очень малочисленны данные об их длительном применении, а в России их назначение вызывает определенные сложности. Простые анальгетики и НПВП в терапии ОА относят к основным симптом-модифицирующим препаратам быстрого действия. Они активно подавляют боль и нормализуют функцию пораженных суставов.

Биологическая активность НПВП обусловлена различными по своему патогенезу механизмами, многие из которых не связаны с ингибицией РGE. Так, они подавляют функцию нейтрофилов и взаимодействие лейкоцитов с эндотелием сосудов, пролиферацию некоторых клеток и индуцируют их апоптоз, угнетают активность ММПs, активацию NF-kB (фактора транскрипции), который является регулятором синтеза провоспалительных цитокинов [46–48], но в преобладающем большинстве – угнетают метаболизм хряща.

Интересные данные представил D.A. Кalbhen [49]. Автор, используя методы гистологии, рентгенологической и стереоэлектронной микроскопии, а также биохимические тесты, показал, что салицилаты, индометацин, фенилбутазон, напроксен, ибупрофен, дексаметазон, введенные внутрисуставно, вызывают дегенеративные изменения в суставном хряще и субхондральной кости у крыс и кур. Большое число экспериментальных и клинических наблюдений позволило сделать вывод, что НПВП в большинстве случаев тормозят метаболическую активность хондробластов и хондроцитов, снижают синтез протеогликанов, коллагена II типа и гиалуроновой кислоты, способствуют преждевременной гибели хондроцитов, усиливают дегенерацию хряща и ведут к прогрессированию ОА. Представленные данные дали основание экспертам European Group for the Respect and of Ethics and Exellence in Science (GREES) сделать заключение о том, что пока нет достаточно убедительных данных, свидетельствующих о благоприятном действии на хрящевую ткань широко применяющихся НПВП (диклофенак, напроксен) и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) [50].

Особый интерес вызывает использование при ОА симптоматических препаратов замедленного действия (глюкозамин, хондроитин сульфат (ХС), неомыляемые соединения авокадо/сои, диацереин и гиалуроновая кислота), которым отводят роль препаратов, способных модифицировать структуру хряща (SYSADOA). В настоящее время в Европе существуют значительные различия в показаниях к применению препаратов этой группы и их принадлежности к той или иной классификации. В Великобритании, например, они классифицируются скорее как пищевые добавки, нежели как лекарственные препараты, доступны вне пределов аптечной сети и часто используются больными самостоятельно [42, 51]. В отличие от анальгетиков и НПВП SYSADOA принадлежат к числу симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия и обладают выраженным последействием.
Диацереин привлекал внимание пациентов как растительное производное, диацереин-содержащие препараты принимаются внутрь и в настоящее время разрешены во многих государствах ЕС: Австрии, Чешской Республике, Франции, Греции, Италии, Португалии, Словакии и Испании. Диацереин относится к классу веществ, называемых антрахинонами, обладающих медленным блокирующим действием в отношении ИЛ-1β, который участвует в разрушении хряща и воспалении при ОА. Однако 8 ноября 2013 г. комитет по фармакологическому надзору Европейского агентства по контролю за лекарственными средствами (ЛС) (The EMA’s Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)) опубликовал пресс-релиз [www.ema.europa.eu], в котором рекомендовал приостановить использование препаратов, содержащих диацереин, по причине негативного соотношения польза/риск, особенно в отношении диареи и гепатотоксичности [52].

Особую полемику в России вызывает применение гликозаминогликанов, поэтому поиск аргументированных результатов их использования привлекает особое внимание. Анализ имеющейся в настоящее время литературы позволяет говорить не только о традиционных, но и о плейотропных эффектах SYSADOA. Рассмотрим наиболее значимые из этих препаратов.
ХС является одним из важнейших основных компонентов соединительной ткани и входит в состав кости, хряща, сухожилий, связок, выполняя ряд важнейших обменных и биомеханических функций. Молекула ХС представляет собой сульфатированный гликозаминогликан, состоящий из длинных неразветвленных цепей с повторяющимися остатками N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. Большинство N-ацетилгалактозаминовых остатков сульфатированы в 4-м и 6-м положениях. Подобное строение молекулы ХС обусловливает ее полианионные свойства и участие в процессах транспорта воды, аминокислот и липидов в аваскулярных участках хряща. Длинные цепи ХС, входящие в состав экстрацеллюлярного матрикса, определяют важнейшие биомеханические свойства хрящевой ткани.

Механизм действия ХС заключается в инициации фиксации серы в процессе синтеза хондроитинсерной кислоты, подавлении катаболических и усилении анаболических процессов за счет угнетения специфических ферментов, разрушающих соединительную ткань: ИЛ-1 стимулированного синтеза простагландинов, металлопротеиназ и подавления индуцированного NO апоптоза как хондроцитов, так и субхондральной кости (подавляют экспрессию RANKL и активируют синтез остеопротегерина) [53].

ХС способствует продукции гиалуроната синовиальными клетками, стимулирует метаболизм хондроцитов, повышая синтез коллагена и протеогликанов, ингибирует синтез ферментов эластазы и гиалуронидазы. В исследованиях in vitro добавление ХС к культуре хондроцитов дозозависимо повышало пролиферацию клеток. В ряде исследований in vitro продемонстрирована способность ХС подавлять воспалительный процесс через NF-kB, который ассоциируется с сывороточными биомаркерами воспаления [54]. А на модели адъювантного артрита у крыс ХС значимо уменьшал тяжесть артрита, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов, С–реактивного белка (СРБ) и фагоцитарную активность. В целом ряде исследований было выявлено, что ХС может подавлять индуцированную экспрессию ММП-13 в хондроцитах. Использование ХС в экспериментальных моделях тоже продемонстрировало эффективное ингибирование ММП-3 и ММП-9 [55].

При пероральном приеме ХС быстро адсорбируется из ЖКТ, до 90% от принятой дозы поступает в системный кровоток преимущественно в виде низкомолекулярных дериватов и около 10% нативных молекул. Выводится препарат преимущественно почками. Биодоступность ХС составляет от 10 до 20%, максимальная концентрация достигается через 3–4 ч после приема, а в синовиальной жидкости – через 4–5 ч. Имеются убедительные доказательства (полученные с использованием радиоактивных меток) накопления ХС в высоких концентрациях в тканях сустава: хряще и синовиальной жидкости [56, 57].
Согласно проведенным ранее клиническим исследованиям по сравнению эффективности ХС с эффективностью плацебо и НПВП (диклофенак) показано более позднее влияние ХС на болевые и функциональные показатели у больных ОА. Однако ХС оказался более эффективным, сохраняя свои свойства даже через 1–3 мес. после отмены, в длительном наблюдении (более 3 лет) уменьшал скорость прогрессирования ОА в сравнении с плацебо [58–61].
В других исследованиях ХС вызывал значительное улучшение подвижности сустава (до 50%), снижение выраженности болевого синдрома и стабилизацию рентгенологических показателей (величина межсуставного промежутка и общая толщина хрящевой пластины) через 1 год курсового приема у больных ОА [62]. Перечисленные данные позволили отнести ХС к структурно-модифицирующим препаратам при ОА [63, 64].
Считается, что для получения оптимального эффекта необходим прием ХС не менее 800 мг/сут. Высокая безопасность ХС доказана в многочисленных исследованиях [60, 65, 66]. У ХС обнаружены и вазопротективные эффекты в виде антитромботического гепариноподобного действия, гипохолестеринемического, противоатерогенного и противовоспалительного (ИЛ-6 и СРБ) влияния у пациентов с метаболическим синдромом и атеросклеротическим рестенозированием бедренной артерии и аорты [67, 68]. В большинстве проведенных исследований установлена хорошая переносимость ХС [69–71].

Другой наиболее известный гликозаминогликан – глюкозамин. Он образуется в организме в виде глюкозамина 6-фосфата, является эссенциальным субстратом, необходимым для биосинтеза гликолипидов, гликопротеинов, гликозаминогликанов, гиалуронатов и протеогликанов, входит в состав всех клеточных мембран и клеточных поверхностных белков, а также промежуточных структурных молекул, соединяющих клетки. Непосредственно или косвенно глюкозамин играет роль в формировании хряща суставных поверхностей, сухожилий, связок, синовиальной жидкости, кожи, костной ткани, ногтей, клапанов сердца, кровеносных сосудов и слизистой секреции пищеварительного, дыхательного и мочевого трактов. В экспериментальных исследованиях доказано, что глюкозамин стимулирует синтез и угнетает деградацию протеогликанов, стимулирует регенерацию хряща после экспериментально вызванного повреждения. Установлены антиэкссудативные свойства глюкозамина, не уступающие таковым некоторых НПВП. Механизм противовоспалительного действия глюкозамина связывают с его стабилизирующим влиянием на биологически активные амины (гистамин) и мембраны клеток, с антипротеазным действием [72–76].

В многочисленных исследованиях фармакологических эффектов глюкозамина установлено его благоприятное влияние на метаболизм хряща – усиление анаболических и ослабление катаболических процессов. Глюкозамин снижает активность катаболических ферментов в хряще, в т. ч. матриксных металлопротеаз [77]. Установлены стимуляция глюкозамином синтеза протеогликанов и коллагена, увеличение продукции компонентов внеклеточного матрикса, при этом свойства гликозаминогликанов и протеогликанов (по данным хроматографического анализа) были близки к физиологическим. Также глюкозамин снижает провоспалительное и сосудоразрушающее действия ИЛ-1 [78, 79].
Глюкозамин представляет собой моноаминосахарид, который синтезируется из глюкозы в процессе гексозаминного цикла. Существует несколько солей глюкозамина. В качестве ЛС используются глюкозамина сульфат (ГС) и глюкозамина гидрохлорид (ГГ).

В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании W.B. Zhang et al. (2007) сравнивали эффективность ГС и ГГ при ОА коленных и тазобедренных суставов у 143 пациентов в течение 6 нед. лечения. Отмечена большая эффективность ГГ в отношении выраженности боли в суставах по сравнению с ГС, однако общая оценка эффективности не различалась между группами [80]. Препараты также были сравнимы по частоте побочных эффектов. Данные исследований позволяют предположить, что эффективность обеих солей глюкозамина сопоставима.
В ГГ содержится обычно около 83–88% чистого глюкозамина, в то время как в ГС – только 59–65%. При перо­ральном приеме глюкозамин хорошо всасывается (ГС – до 80%, ГГ – до 95% за счет лучшей растворимости) [81].
Глюкозамин стимулирует выработку гиалуроновой кислоты, ускоряет заживление ран, улучшает гидратацию кожи, уменьшает выраженность морщин, подавляет синтез меланина и может использоваться при лечении гиперпигментации, обладает синергическим эффектом с ибупрофеном [82, 83].

Таким образом, многочисленные исследования подтвердили безопасность и минимум побочных эффектов ХС и глюкозамина, их высокую эффективность в отношении коррекции болевых синдромов при ОА, улучшения качества жизни, предотвращения прогрессирования структурных нарушений в суставах, сохранения их функциональной подвижности по сравнению с плацебо.
Указанные данные явились предпосылкой для создания ЛС на основе комбинации ХС и глюкозамина с целью получения возможной суммации эффектов по сравнению с монотерапией этими препаратами. По данным L. Lippielo et al. (1999), совместное применение ХС и ГГ в эксперименте увеличивало продукцию гликозаминогликанов хондроцитами на 96,6% по сравнению с 32% при монотерапии [84].
Синергичное действие в отношении стимуляции синтеза матрикса и ингибиции катаболических процессов в хряще было показано in vitro и in vivo в исследованиях сочетанного применения ХС и глюкозамина и другими авторами [85, 86].

В США под эгидой Национального института здоровья было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование GAIT (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial) в параллельных группах по сравнительному изучению эффективности 6-месячной терапии ХС, глюкозамином, целекоксибом, комбинацией ХС и глюкозамина против плацебо у 1583 больных старше 40 лет с гонартрозом [87]. Исследование показало, что применение комбинации ХС и ГГ у пациентов с умеренно и значительно выраженным болевым синдромом на фоне ОА коленных суставов приводило через 6 мес. к достоверному снижению выраженности болевого синдрома по сравнению с группой плацебо (20% снижение боли у 79,2% пациентов, в группе плацебо – у 54,3% пациентов, р=0,002). Эффективность каждого из препаратов отдельно была менее выраженной (ГГ – 65,7 и 54,3%, р=0,17; ХС – 61,4 и 54,3%, р=0,39; целекоксиб – 69,4 и 54,3%, р=0,06). Нарастания частоты побочных эффектов при сочетанном применении препаратов не зарегистрировано. Результаты исследования показали, что комбинация ХС и глюкозамина у больных со II рентгенологической стадией ОА замедляла сужение суставной щели.

В исследовании GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) с использованием системы, основанной на последовательной оценке качества доказательства после определения риска и пользы от применения ЛС и вычисления силы рекомендаций, доказано преимущество ХС и глюкозамина по соотношению пользы и риска терапии с высокой степенью рекомендаций [88].
В 2004 г. в отделе клинической физиологии и патологии опорно-двигательного аппарата Института геронтологии АМН Украины проведено 6-месячное исследование эффективности препарата Терафлекс (500 мг ГГ и 400 мг ХС) у 38 женщин в возрасте 52,7±8,4 года со II и III рентгенологическими стадиями ОА коленных суставов [74]. У больных, принимавших Терафлекс, отмечено достоверное снижение выраженности болевого синдрома, показателей альго-функционального индекса Лекена через 3 мес. лечения, которое сохранялось при продолжении курса терапии до 6 мес. После приема препарата не выявлено побочных эффектов.

В России препарат, содержащий 500 мг ГГ и 400 мг ХС, зарегистрирован под названием Терафлекс и хорошо известен медицинской общественности, имеет обширную клиническую доказательную базу.
В НИИ ревматологии РАМН Л.И. Алексеевой было проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование [90], включавшее пациентов с ОА коленных суставов. Определены эффективность и безопасность постоянного и интермиттирующего вариантов лечения препаратом Терафлекс в течение 9 мес. и в последующем 3-месячном периоде наблюдения за последействием препарата. Установлен четкий обезболивающий эффект обеих схем терапии, наступающий в первый месяц лечения, с достоверным уменьшением скованности, функциональных нарушений, суммарного индекса WOMAC и увеличением скорости ходьбы в обеих группах. Авторы рекомендовали прерывистый курс назначения Терафлекса, что значительно повышает приверженность пациентов к подобной терапии. Доказаны хорошая переносимость препарата и его способность уменьшать воспаление синовиальной оболочки, площади супрапателлярного заворота, размеров подколенной кисты и степени выраженности периартикулярных изменений.

Выраженный симптом-модифицирующий эффект Терафлекса при хорошей переносимости у пациентов с остеохондрозом позвоночника и ОА коленных суставов, возможность отмены НПВП и улучшение функциональных показателей были выявлены в исследовании А.М. Лила и соавт. [89].
Достоинством комбинации ХС (400 мг) и ГГ (500 мг) в виде препарата Терафлекс является возможность пер­орального применения. Имеются сравнительные исследования эффективности Терафлекса и алфлутопа, которые показали наряду с достоверным симптоматическим эффектом Терафлекса наличие у него протективного эффекта в отношении рентгенологического прогрессирования ОА коленных суставов, опережающего подобные эффекты алфлутопа на 2 года [91].

Значительное улучшение качества жизни по шкалам вопросника SF-36 через 1–2 и 3 года лечения, отсутствие случаев отмены из-за побочных и нежелательных явлений были описаны в исследовании М.С. Светловой [92]. Автор предлагает назначать Терафлекс на ранних (дорентгенологических) болевых стадиях заболевания и подтверждает его сдерживающее влияние на темпы прогрессирования структурных изменений и воспалительных процессов в коленных суставах при ОА [93, 94].

Мы также имеем опыт применения препарата Терафлекс у 56 пациентов в возрасте 45–68 лет с гонартрозом (II–III стадии по J. Kellgren и J. Lawrence) в сочетании с ОА тазобедренных и плечевых суставов [95]. Наблюдение продолжалось в течение 3 мес. до назначения препарата, 4 мес. приема Терафлекса и 3 мес. после прекращения лечения. 15 больных с аналогичной тяжестью ОА, не принимавших Терафлекс или другие препараты, содержащие ХС и/или ГС или ГГ, составили группу контроля. Оценивали традиционные показатели (выраженность болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), отечность коленных суставов в баллах от 0 до 3, функциональную недостаточность суставов по опроснику WOMAC, суммарную суточную потребность в НПВП), а также анализировали общетерапевтический эффект и переносимость с точки зрения врача и больного, нежелательные и побочные явления.

Кроме того, всем больным проводились общеклиническое и биохимическое исследования крови. С учетом возможного побочного гастропатического действия НПВП был подробно изучен гастроэнтерологический анамнез, 18 больным проведена эзофагогастродуоденоскопия в динамике.
Через 1 мес. после начала приема Терафлекса в группе наблюдения отмечены положительные изменения выраженности болевых синдромов, максимальные изменения определены к концу наблюдения (4-му мес. лечения). Практически все пациенты (42 человека) смогли отказаться от приема неселективных НПВП, заменив их ЦОГ-2 селективными (мелоксикам/нимесулид), остальные значительно снизили необходимую дозу НПВП. Одновременно отмечено снижение выраженности болевых ощущений в сопутствующих суставах (плечевых, тазобедренных, позвоночнике).
За период наблюдения только у 2-х пациентов развились новые случаи реактивных синовитов коленных суставов, которые пациенты связывали с появившейся возможностью увеличить нагрузку в домашних условиях. Прием Терафлекса не вызывал обострений хронических заболеваний ЖКТ (панкреатита, гастрита), не требовал изменения дозы препаратов, применяемых по поводу гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, сахарного диабета.

С учетом ВАШ выраженность болевых ощущений при выполнении всех видов деятельности по самообслуживанию снизилась более чем в 2 раза в группе пациентов, принимавших Терафлекс. При этом значительно улучшилось общее самочувствие больных с параллельным снижением реактивной тревожности по шкале Спилбергера с 36 до 21 балла (в группе контроля – с 35 до 29 баллов).
К концу периода лечения в группе наблюдения 30 больных смогли отказаться от перорального приема НПВП, заменив их локальным использованием НПВП гелей в режиме по требованию. Оценка состояния больных через 3 мес. после прекращения приема Терафлекса установила сохранность уровня болевого синдрома, достигнутого к концу лечения, у 38 больных в группе наблюдения. У всех больных дозы НПВП были минимальными (и только ЦОГ-2 селективные).

Таким образом, применение комбинированного препарата Терафлекс, включающего 500 мг ГГ и 400 мг натрия ХС, способствует уменьшению выраженности болевого синдрома, улучшению качества жизни больных, расширению функциональных возможностей для самообслуживания, снижению дозы НПВП и, что самое главное, появлению возможности перейти на препараты с менее выраженным гастроповреждающим эффектом.
Большой интерес представляет также исследование А.П. Реброва и соавт. [96], включенное в центральный Кокрановский регистр контролируемых испытаний (CENTRAL) 2011 г. (выпуск 3). Авторы установили, что наряду с симптом-модифицирующим эффектом и хорошей переносимостью Терафлекс уменьшает повреждения эндотелия, улучшает антитромботическую активность сосудистой стенки.
В одном из последних метаанализов оценки влияния ХС или глюкозамина на прогрессирование ОА коленного сустава, включившего 6 исследований и 1502 пациентов, был сделан вывод о том, что ХС (800 мг/сут в течение 2-х или более лет) или ГС (1500 мг/сут в течение 3-х лет или более) могут замедлить естественное прогрессирование ОА коленного сустава [97]. Таким образом, подтверждается возможное структурно-модифицирующее действие Терафлекса.
Заключая представленный обзор, следует отметить, что комбинированный препарат Терафлекс имеет преимущество перед монокомпонентными субстанциями, поскольку обладает более широким терапевтическим действием, доказанно влияет на прогрессирование ОА. Вместе с тем имеются недостаточно изученные аспекты действия препарата. В частности, практически не исследовано влияние Терафлекса на течение коксартроза. В представленные наблюдения включались больные с выраженными структурными нарушениями хряща и субхондральной кости, тогда как к настоящему времени можно предполагать профилактическую эффективность Терафлекса в отношении развития клинически значимого ОА. В этом аспекте интересны протективные эффекты Терафлекса у пациентов с дисплазией соединительной ткани и гипермобильным синдромом, у лиц с высокими (спортивными) нагрузками на суставы конечностей, а также возможность предотвращения или коррекции повреждений субхондральной кости.

Литература
1. Беневоленская Л.И. Эпидемиология ревматических заболеваний – вчера и сегодня. В кн.: Избранные лекции по клинической ревматологии / под ред. В.А. Насоновой и Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 2001. С. 14–20.
2. Perrot S., Menkes C.J. Nonpharmacological approaches to pain in osteoarthritis. Available options // Drugs. 1996. Vol. 52. Р. 21–26.
3. Sangha O. Epidemiology of rheumatic disease // Rheumatology. 2000. Vol. 39 (Suppl. 2). Р. 3–12.
4. Cooper С. Epidemiology of 0osteoarthritis. In: Klippel J.H., Dieppe P.A. eds // Rheumatology, 2nd ed London: Mosby, 1998. Р. 1–20.
5. Guccione A.A., Felson D.T., Anderson J.J., Anthony J.M., Zhang Y., Wilson P.W. et al. The effects of specific medical conditions on the func-tional limitations of elders in the Framingham study // Am J Publ Health. 1994. Vol. 84. Р. 351–358.
6. Peat G., McCarney R., Croft P. Knee pain and osteoarthritis in older adults: a review of community burden and current use of health care. Ann Rheum Dis 2001, Vol. 60:91-7.
7. Murray C.J.L., Lopez A.D. The global burden of disease. Geneva: World Health Organisation, 1997.
8. Dieppe P., Basler H.D., Chard J., Croft P., Dixon J., Hurley M. et al. Knee replacement surgery for osteoarthritis: effectiveness, practice variations, indications and possible determinants of utilisation // Rheumatology (Oxford). 1999. Vol. 38. Р. 73–83.
9. Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Киев: МОРИОН, 2003.
10. Алексеева Л.И. Современные представления о диагностике, лечении и профилактике остеоартроза // РМЖ. 2000. Т. 8. № 9. С. 377–382.
11. Цурко В.В. Остеоартроз: проблема гериартрии. М.: Ньюдиамед, 2004.
12. Цурко В.В. Остеоартроз: гериартрическая проблема // РМЖ. 2005. Т. 13. № 24. C. 1627–1631.
13. Brandt K.D., Doherty M., Lohmander L.S. eds. Osteoarthritis Oxford: Oxford Univ. Press, 1988.
14. Felson D.T., Lawrence R.C. et al. Osteoarthritis: new insight. Part I: The disease and its risk factor // Ann. Intern. Med. 2000. Vol. 133. Р. 635–646.
15. Creamer P., Hochberg M.C. Osteoarthritis // Lancet. 1997. Vol. 350. Р. 503–508.
16. Van den Berg W.B. Pathophisiology of osteoarthritis // Joint Bone Spine. 2000. Vol. 67. Р. 555–556.
17. Martel-Pelletier J., Pelletier J.-P. Inflammatory factors involved in osteoarthritis. In: Osteoarthritis, Inflammation and Degradation: A Continuum. IOS Press. 2007. Р. 3–13.
18. Henrotin Y., Reginster T. In vitro difference among nonsteroidal antiinflammatory drug in their activities related to osteoarthritis pathophysiology // Osteoarthritis Cartilage. 1999. Vol. 7. Р. 355–357.
19. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin 6 and the acute phase response // Biochem J. 2006. Vol. 265. Р. 621–636.
20. Huskinsson E.C., Berry P., Gishen P. Effects of antiinflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee // J Rheumatol. 1995. Vol. 22. Р. 1941–1946.
21. Martel-Pelletier J., Pelletier J.-P. Inflammatory factors involved in osteoarthritis. In: Osteoarthritis, Inflammation and Degradation: A Continuum. IOS Press. 2007. Р. 3–13.
22. Schindler R., Mancilla J., Endres S. et al. Cjrrelations and interactions in the production of interleukin 6 (IL6), IL1, and tumor necrosis factor (TNF) in human mononuclear cells: IL6 suppresses IL1 and TNF // Blood. 2000. Vol. 75. 40–47.
23. Копылова Д.А., Остапенко В.А. Связь клинических проявлений остеоартроза с изменением уровня интерлейкина-6 в крови // Научно-практическая ревматология. 2012. (54) № 5. С. 34–36.
24. Abramson S.B. Osteoarthritis and nitric oxide // Osteoarthritis and Cartilage. 2008. Vol. 16 (Suppl 2). Р. 15–20.
25. Herrero-Beaumont G., Rovati L.C. Use of crystalline sulfate in osteoarthritis // Future Rheumatology. 2006. Vol. 1 (4). Р. 397–414.
26. Martel-Pelletier J., Pelletier J.-P. Inflammatory Factors Involved in Osteoarthritis. In: Osteoarthritis, Inflammation and Degradation: A Continuum. IOS Press, 2007. Р. 3–13.
27. Kraus V.B. Do biochemical markers have a role in osteoarthritis diagnosis and treatment? // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006. Vol. 20. Р. 69–80.
28. Radin E., Paul I., Tolkoff M. Subchondral bone damage in patients with early degenerative joint disease // Arthr Rheum. 1970. Vol. 13. Р. 400–405.
29. Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Роль субхондральной кости при остеоартрозе // Научно-практическая ревматология. 2009. № 4 . С. 41–48.
30. Kwan T.S., Lajeunesse D., Pelletier J.P. et al. Targeting subchondral bone fortreating -osteoarthritis: what is the evidence? Best --act // Res Clin Rheum. 2010. Vol. 24. Р. 51–70.
31. Spector T.D., Conaghan P.G., Buckland-Wright J.C. et al. Effect of risedronate on joint structure and symptoms of knee osteoarthritis: results of the BRISK randomized, controlled trial // Arthr Res Ther. 2005. Vol. 7. Р. 625–633.
32. Tat S.K., Pelletier J.P., Mineau F. et al. Strontium ranelate inhibits key factors affecting bone remodelling in human osteoarthritic subchondral bone osteoblasts // Bone. 2011. Vol. 49. Р. 559–567.
33. Karsdal M.A., Leeming D.J., Dam E.B. et al. Should subchondral bone turnover be targeted when treating osteoarthritis? // Osteoarthr Cartil. 2008. Vol. 16. Р. 638–646.
34. Alexandersen P., Karsdal M.A., Byrjalsen I. et al. Strontium ranelate effect in postmenopausal women with different clinical levels of osteoarthritis // Climacteric. 2010. Vol. 14. Р. 236–243.
35. Burr D.B., Gallant M.A. Bone remodeling in osteoarthritis // Nat Rev Rheum. 2012. Vol. 8. Р. 665–673.
36. Kennedy O.D., Herman B.C. et al. Activation of resorption in fatigue-loaded bone involves both apoptosis and active pro-osteoclastogenic signaling by distinct osteocyte cell populations // Bone. 2012. Vol. 50. Р. 1115–1122.
37. Nakashima Т., Hayashi M., Fukunaga T. et al. Evidence for osteocyte regulation of bone homeostasis through RANKL expression // Nat Med. 2011. Vol. 17. Р. 2131–2134.
38. Насонов Е.Л. Новое в лечении остеоартроза: болезнь-модифицирующая терапия становится реальностью // Вестник семейной медицины. 2013. № 2. С. 60–61.
39. Bolbos R.I., Zuo J., Banerjee S. et al Relationship between trabecular bone structure and articular cartilage morphology and relaxation times in early OA of the knee joint using parallel MRI at 3T // Osteoarthr Cartil. 2008. Vol. 16. Р. 1150–1159.
40. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. (2002) Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee // Arthritis Rheum. Vol.. 43. Р. 1905–1915.
41. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines // Arthritis Rheum. 2000. Vol. 43 (9). Р. 1905–1915.
42. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) // Ann Rheum Dis. 2003. Vol. 62 (12). Р. 1145–1155.
43. Zhang W., Doherty M., Arden N. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann Rheum Dis. 2005. Vol. 64 (5). Р. 669–681.
44. Ревматология. Клинические рекомендации / под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
45. Клинические рекомендации. Остеоартрит. Диагностика и ведение больных остеоартритом коленных и тазобедренных суставов / под ред. О.М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
46. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М.: Литтерра, 2003.
47. Ding C. Do NSAID affect the progression of osteoarthritis? // Inflammation. 2002. Vol. 26. Р. 139–142.
48. Mastbergen S.C., Biijlsma J.W., Lefeber F.P. Selective COX-2 inhibition is favorable to human early and latestage osteoarthritis cartilage: a human in vitro study // Osteoarthritis Cartilage. 2005. Vol. 13. Р. 519–526.
49. Kalbhen D.A. The influence of NSAIDs on morphology of articular cartilage // Scand J Rheumatol. 1988. Vol. 77 (Suppl). Р. 13–22.
50. Recommendations for the registration of drug used in the treatment of osteoarthritis // Ann Rheum Dis. 1996. Vol. 55. Р. 552–557.
51. Бадокин В.В. Современная терапия остеоартроза // Лечащий врач. 2001. № 8. C. 55–56.
52. Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 4–7 November 2013 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/11/news_detail_001947.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1.
53. Wildi L., Raynauld J., Martel-Pelletier J. et al. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebocontrolled pilotstudyusing MRI // Ann Rheum Dis. 2011. Vol. 70. Р. 982–989.
54. Largo R., Sanches-Pernaute O., Moreno–Rubio J. et.al. Chondroitin sulfate prevents synovial inflammation in an experimental model of chronic arthritis, which might be mediated by the inhibition of the NF–k dependent pathway // Osteoarthr. Cart. 2008. Vol. 16 (supl. 4). Р. 28–29.
55. Uebelhart D., Thonar E., Zhang J., Williams J. Protective effect of exogenous 4.6-sul-fate in the acute degradation of articular cartilage in the rabbits // Osteoarthritis Cartilage. 1998. Vol. 6 (supl. A). Р. 6–13.
56. Ronca F., Palmieri L., Panicucci P., Ronca G. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate // Osteoarthr Cartil. 1998. Vol. 6. Р. 14–21.
57. Conte A., Volpi N., Palmieri L. et al. Biochemical and pharmacokinetic aspects of oral treatment with chondroitin sulfate // Arzneim–Forsch. Drug Res. 1995. Vol. 45. Р. 918–925.
58. Morreale P., Manopulo R., Galati M., Boccanera L., Saponati G., Bocchi I. Comparison of the antiinflammatory efficacy of chondroitin sulphate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis // J Rheumatol. 1996. Vol. 23. Р. 1385–1391.
59. Mazieres B., Combe B., Phan van A., Tondut J., Grynfeltt M. Chon-droitin sulphate in osteoarthritis of the knee: a prospec- tive, double blind, placebo-controlled multicenter clinical study // J Rheumatol. 2001. Vol. 28. Р. 173–181.
60. Leeb B.F., Schweitzer Н., Montag К., Smolen J.S. A meta-analysis of chondroitmsulfate m the treatment of osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 1999. Vol. 7. Suppi A. Abstr 130.
61. Eugenio-Sarmiento R.M., Manapat B.H.D., Salido E.O. The efficacy of chondroitin-sulfate in the treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis // Osteoarthritis Cartilage. 1999. Vol. 7. Suppi A. Abstr 139.
62. Conrozier T. Anti-arthrosis treatments: efficacy and tolerance of chondroitin sulfates (CS 4&6) // Presse Med. 1998. Vol. 27. Р. 1862–1865.
63. Uebelhart D., Thonar E.J., Delmas P.D. et al. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study // Osteoarthritis Cartilage. 1998. Vol. 6. Р. 39–46.
64. Michel B.A., Bruhlmann P., Stuck G., Uebelhart D. Chondroprotection through Chondrosutf: the Zurich study // Ann Rheum Dis. 2002. Vol. 61 (Supp I). Р. 116.
65. Насонов Е.Л., Алексеева Л.И. Хондроитин сульфат (Структум) при лечении остеоартроза: патогенетическое обоснование и клиническая эффективность // Тер. архив. 2001. № 11. С. 87–89.
66. Алексеева Л.И. Остеоартроз – есть надежда на улучшение качества жизни // В мире лекарств. 1999. № 2; http://medi.ru/doc/dislaimer.htm.
67. Руденко В.Г. Хондропротекторы – основа конструктивной терапии заболеваний суставов // Здоровье Украины. 2003. № 83.
68. Largo R., Sanches–Pernaute O., Marcos M.E. et al. Chronic arthritis aggravated vascular lesions in rabbit with atherosclerosis // Arthr. Rheum. ? Vol. 56. Р. 283–291.
69. Morreale P., Manopulo R., Galati M. et al. Comparison of the anti-inflammatory efficacy of chondroitin-sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis // J Rheumatol. 1996. Vol. 23. Р. 1385–1391.
70. Uebelhart D., Knussel О., Theiler R. Efficacy and tolerability of oral chondroitin-sulfate in painful knee osteoarthritis: a double-blind, placebo-controfled, multicentre 6-month trial // Osteoarthritis Cartilage. 1999. Vol. 7. Suppi A. Abstr 144.
71. Алексеева Л.И., Беневоленская Л.И., Насонов Е.Л., Чичагова Н.В., Карякин А.Н. Структум (хондроитин сульфат) – новое средство для лечения остеоартроза (OA) // Тер. архив. 1999. № 5. С. 51–53.
72. Видершайн Г.Я. Биохимические основы гликозидозов. М., 1980. С. 12.
73. Серов В.В. и Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М., 1981. С. 74.
74. Поворознюк В. В. Остеоартроз // Мистецтво ликування. 2004. № 3 (9). С. 16–21.
75. Delafuente J.C. Glucosamine in the treatment of osteoarthritis // Rheum.Dis.Clin.North.Am. 2000. Vol. 26. P. 1–11.
76. Biggee B.A. Glucosamine for osteoarthritis // Evidence–Based Healthcare & Pablic Health. 2005. № 9. P. 322–331.
77. Dodge G.R., Jimenez S.A. Glucosamine sulfate modulates the levels of aggrecan and matrix metalloproteinase-3 synthesized by cultured human osteoarthritis articular chondrocytes // Osteoarthr. Cartil. 2003. Vol. 11. Р. 424–432.
78. Sandy J.D., Gamett D., Thompson V., Verscharen C. Chondrocyte-mediated catabolism of aggrecan: aggreganasedependent cleavage induced by interleukin-1 or retinoic acid can be inhibited by glucosamine // Biochem. J. 1998. Vol. 335. Р. 59–66.
79. Towheend Т.Е., Anastassiades T.P., Shea B. et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis (Cochrane Review) // Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update Software
80. Zhang W., Moscovitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for the menegement of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence–based, expert consensus guidelines // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16 (2). Р. 137–162.
81. Physicians Desk Reference for Nutritional Supplients, 1st_Edition. Р. 186–189.
82. Bissett D.L. Glucosamine: an intgredient with skin and other benefits // Journal of Cosmetic Dermatology. Dec 2006. Vol. 5 (4). Р. 309–315.
83. Tallarida R.J., Cowan A., Raffa R.B. Antinociceptive synergy, additivity, and subadditivity with combinations of oral glucosamine plus nonopioid analgesics in mice // J Pharmacol Exp Ther. 2003 Nov. Vol. 307 (2). Р. 699–704.
84. Lippielo L., Woodword J., Karpman D. et al. Beneficial effect of cartilage structure modifying agents tested in chondrocyte and rabbit instability model osteoarthrosis // Arthr. Rheum.. 1999. Suppl. 42. Р. 256.
85. Leffler C.N., Phillipi A.F., Leffter S.G. et al. Glucosamine, chondroitin and magnaese ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back pain: a randomized, double–blind, placebo–controlled pilot study // Mil.Med. 1999. Vol. 164. Р. 85–91.
86. Shanklad W.E. The effects of glucosamine and chondroitin sulfate on osteoarthritis of the TMJ: a preliminary report of 50 patients // Cranio. 1998. Vol. 16. Р. 230–235.
87. Clegg D.O., Reda D.J., Harris C.L. et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis // N Engl J Med. 2006 Feb 23. Vol. 354 (8). Р. 795–808.
88. Bruyre O., Burlet N., Delmas P. et al. Evaluation of Symptomatic Slow–Acting Drugs in Osteoarthritis Using the GRADE System // BMC Musculoskelet Disord. 2008. © 2008 BioMed Central, Ltd.
89. Лила А.М., Мазуров В.И., Шидловская О.В., Шостак М.С. Терафлекс в комплексной терапии остеоартроза коленных суставов и остеохондроза позвоночника (результаты клинического исследования) // РМЖ. 2007. № 13 (24). С. 1618–1622.
90. Алексеева Л.И. Терафлекс у пациентов с остеоартрозом коленного сустава // РМЖ. 2008. Т. 16. № 5. C. 74–76.
91. Светлова М.С. Патогенетическое лечение остеоартроза коленных суставов // Современная ревматология. 2012. № 3. С. 44–49.
92. Светлова М.С. Влияние длительной терапии Терафлексом на симптомы и качество жизни у больных с ранними стадиями гонартроза // Современная ревматология. 2010. № 2. С. 46–52.
93. Светлова М.С. Диагностика и структурно-модифицирующая терапия остеартроза коленного сустава // Современная ревматология. 2010. № 2. С. 38–44.
94. Светлова М.С., Хейфец И.В. Клинико-инструментальная оценка влияния длительной терапии Терафлексом на течение гонартроза // РМЖ. 2010. Т. 18. № 24.
95. Елисеева Л.Н., Давыдова А.Ф., Кисьян Ж.А. Эффективность Терафлекса в лечении остеоартроза крупных суставов // Научно-практич. ревматология. 2006. № 2. C. 84.
96. Ребров A.П., Харитонова И.А. Эндотелиальная дисфункция у пациентов с остеоартрозом: изменения в ответ на лечение Терафлексом // Терапевтический архив. 2008. Вып. 12. С. 32–37.
97. Lee Y.H., Woo J.H., Choi S.J., Ji J.D., Song G.G. Effect of glucosamine or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta-analysis // Rheumatology International. 2010. Vol. 30 (3). Р. 357–363.