Хорошо известно, что пища необходима для поддержания жизни посредством снабжения органов и тканей энергией, обеспечения необходимым количеством белков, жиров, углеводов, минеральных веществ и поступления в организм биологически активных веществ, которые участвуют в процессах жизнедеятельности и, как доказано в последнее время, формировании специфического и неспецифического иммунитета. Однако для современного общества характерна высокая распространенность неполноценности питания среди как детей и подростков, так и зрелых и пожилых граждан. В частности, отмечается недостаточное потребление с пищей кальция (Са), витамина D, магния, что препятствует нормальному росту и формированию костной массы и развитию ряда ассоциированных состояний [1, 2]. Дефицит этих веществ рассматривается как ключевой фактор патогенеза остеопороза (ОП) у пожилых людей и формирования очень многих проблем в других органах и тканях на протяжении всей жизни человека [3–7]. Часть этих нарушений способен компенсировать Кальцемин Адванс.
В предподростковом возрасте ежедневное накопление Са в костях составляет 140–165 мг и возрастает до 400–500 мг в пубертатный период, при этом фракционная кишечная абсорбция Са очень высока и достигает 40%, но в пожилом и старческом возрасте прогрессивно снижается до 30–10%. Пик массы кости у взрослого преимущественно достигается к 20 годам, хотя и дальше на протяжении 3-го десятилетия жизни идет небольшое дополнительное накопление массы кости [8, 9]. Современные исследования показали, что именно пищевое потребление Са является главной детерминантой его баланса в организме и определения скорости отложения в костях [10, 11]. Большинство исследователей считает, что среднее потребление Са 1200–1500 мг/сут в подростковом возрасте ведет к более высокому пику костной массы [12–14]. В то же время у пожилых женщин (средний возраст – 71 год) ежедневное дополнение к пище 1 г Са (в виде солей цитрата или карбоната) как в первые 8 ч, так и после 3 мес. приема ассоциировано с незначительным влиянием на сывороточную концентрацию Са, но с достоверным уменьшением скорости костного метаболизма, что может профилактировать прогрессирование ОП [15, 16]. Показано, что применение солей Са в первые годы менопаузы в 2 раза замедляет скорость потери костной массы как во всем скелете, так и в шейке бедра и трохантере с троекратным снижением частоты переломов [17–19].
Необходимо учитывать тот факт, что потребление Са с пищей в последние годы уменьшается. Так, например, в США оно уменьшилось с 840 мг в 1977 г. до 634 мг в 1992 г. Особенно тревожна ситуация среди девушек 15–18 лет, у которых содержание Са в пище в среднем составило 602 мг/сут, и только 2% лиц из этой группы получали достаточное количество Са [12].
Назначение Са в умеренной дозе (500 мг) у большинства пациентов дополняет популяционное потребление Са с пищей, создавая его необходимую концентрацию в 1200 и/или 1000 мг/сут, причем в большей мере Са абсорбируется из цитратной соли (в сравнении с карбонатной) [20, 21]. Это положительно влияет на массу кости при отрегулированном потреблении белка, умеренной физической активности и приеме оральных контрацептивов у женщин. В женской когорте также увеличивается потребность в солях Са во время беременности и лактации. Плод аккумулирует примерно 30 г Са из материнского скелета, большинство Са откладывается в скелет плода в III триместре беременности. Во время лактации 160–300 мг материнского Са ежедневно теряется с молоком. Динамические исследования у здоровых женщин показали быструю потерю массы кости во время лактации с активным восстановлением массы после прекращения кормления грудью и возобновления менструаций. Тем не менее женщинам в эти периоды жизни рекомендуется увеличить потребление Са до 1200–1500 мг/сут [12]. Значительно более сложные взаимоотношения между массой костной ткани и уровнем Са в пище обнаружены у женщин после наступления менопаузы. Уменьшение секреции 17β–эстрадиола считается главным фактором ускоренной потери массы кости, начинающейся сразу после прекращения менструаций и продолжающейся 6–8 лет [22–24]. В то же время заместительная терапия фитоэстрогенами способствует правильной модуляции костной ткани в постменопаузе только в сочетании с аналогом витамина D [25]. Через 6 и более лет после наступления менопаузы назначение солей Са предотвращает потерю массы кости в бедре и запястье, уменьшает костные потери в позвоночнике [26, 27]. Большинство исследователей считает адекватным в постменопаузе потребление 1500 мг Са, а при заместительной терапии эстроген-гестагенными препаратами – 1000 мг/сут.
Взрослые мужчины также подвержены переломам бедра и позвонков, хотя в значительной степени меньше, чем женщины [28]. Несколько проспективных и одномоментных исследований показали, что риск переломов бедра у мужчин имеет отрицательную корреляцию с потреблением Са, причем оптимальным считают дозы 1000 мг/сут [29, 30].
Основной источник поступления Са в организм – это молочные продукты. Институтом питания РАМН в ходе проведенных исследований были разработаны нормы потребления молочных продуктов на 1 человека в год, которые составляют: цельное молоко – 116 кг; масло сливочное – 6,1 кг; сметана – 6,5 кг; творог – 8,8 кг; сыр – 6,1 кг; мороженое – 8 кг; молочные консервы – 3 кг; обезжиренное молоко – 12,3 кг. Суммарная норма молочных продуктов (в пересчете на молоко) составляет 340 кг/год.
В реальной жизни эти нормы соблюдаются все реже и реже. Анализ предпочтений потребителей говорит о том, что люди среднего возраста чаще покупают традиционные кисломолочные продукты (кефир, творог и др.). Так, 27% респондентов этой возрастной категории не реже 2-х р./нед. пьют кефир. Среди молодежи в возрасте до 20 лет только 17% употребляют этот продукт 2–4 р./нед. [31].
Проведенное нами анкетирование 972 студентов (средний возраст – 19,8±1,4 года) Аграрного университета в г. Краснодаре (РФ) показало, что 15% респондентов вообще не употребляют молочные продукты, а достаточное количество молочных продуктов, соответствующее нормам Института питания, употребляют только 9,1% из обследованных студентов. Перечисленные выше данные определяют актуальность и необходимость применения лекарственных препаратов (или пищевых добавок) для коррекции дефицита Са в пище. Хорошо известен факт, что эффективность абсорбции Са уменьшается при увеличении его потребления, этот защитный механизм снижает возможность кальциевой интоксикации [32–34].
Следует обратить внимание на тот факт, что в живом организме описанные эффекты Са во многом зависят от концентрации витамина D (и его формы), а также от концентрации других микроэлементов, среди которых остеотропным (магний, цинк, медь, марганец, бор) уделяется особое внимание.
Содержание в организме витамина D имеет неоспоримое значение для всасывания и метаболизма Са. Он незаменим для оптимального функционирования мышечно-скелетной системы, т. к. стимулирует абсорбцию пищевого Са в тонком кишечнике, опосредует минерализацию остеоида и играет ведущую роль в регуляции костного метаболизма и функции мышц [35, 36]. В последние годы убедительно показано, что роль витамина D в организме еще недостаточно изучена, а дефицит его различных форм сопровождается формированием и прогрессированием многих заболеваний, не рассматриваемых ранее как витамин-D-зависимые [37]. Такие наиболее частые заболевания современности, как сахарный диабет (СД) 2-го типа, рак и аутоиммунные болезни ассоциированы с хроническим воспалением, при этом витамин D является важнейшим генетическим регулятором активности Т-лимфоцитов, что определяет его важную роль в профилактике и, возможно, лечении этих состояний [38–40].
Существующий в настоящее время повсеместный дефицит (и недостаточность) витамина D рассматривается как пандемия, достоверно ассоциированная с различными хроническими заболеваниями [41–44] и высокой частотой переломов [45, 46].
Наши наблюдения также показали высокую распространенность недостаточности и дефицита витамина D у населения солнечного Краснодарского края. Установлено, что концентрация 25(OH)D у женщин пре- и менопаузального возраста колебалась в пределах 9,0–47,0 мкг/л, причем его значения выше 30 мкг/л определены только в 18,42% случаев. У 44,74% женщин уровень витамина D был выше 20 мкг/л (в среднем 23,95 мкг/л), а у 36,84% (средний возраст – 61,64±2,7 года) отмечена крайне низкая (15,5 мкг/л) концентрация витамина D [47].
В двойном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 7-летнее наблюдение за 36 282 женщинами в постменопаузе, показано, что применение 1000 мг Са карбоната и 400 МЕ витамина D3 предотвращает переломы бедра и вторично все переломы, а также риск развития колоректального рака [48].
Витамин D – жирорастворимый витамин, существующий в 6 формах; основными являются витамин D2 (эргокальциферол), который образуется под действием солнечного света, главным образом в растениях, и поступает в организм человека путем всасывания в двенадцатиперстной и тонкой кишке из пищевых продуктов (табл. 1), и витамин D3 (колекальциферол), образующийся в коже человека под воздействием солнечного ультрафиолетового излучения [42].
В клинической практике применяется большой арсенал различных форм и аналогов витамина D. Показана специфическая активность этих средств, что определяет особые показания для каждого из них. Так, считают, что кальцифедиол создает наиболее быстрый эффект коррекции дефицита витамина D, особенно в нарастающих дозах, однако высок риск гиперкальциемии, что требует лабораторного контроля за уровнем электролита. Кальцитриол – активная форма витамина D, наиболее эффективен в отношении повышения уровня Са и снижения активности паратгормона, но имеет очень высокий риск развития гиперкальциемии даже в фармакологических дозах. Альфакальцидол, подвергающийся действию 25-гидроксилирования при образовании активной формы, показан для лечения ОП у людей без поражения почек и пациентам с болезнями почек для предотвращения гиперпаратиреоидизма и почечной остеодистрофии. Доксикальциферол, который синтезируется в активный гормон из витамина D2 с помощью 25-гидроксилазы, наиболее изучен у пациентов с почечной недостаточностью в отношении лечения вторичного гиперпаратиреоидизма, и, возможно, обладает меньшим гиперкальциемическим эффектом, чем кальцитриол. Парикальцитол, аналог витамина D2, не метаболизируется и предназначен специально для подавления активности паратгормона у больных с почечной недостаточностью. Обсуждается также нефро- и кардиопротективное действие этого аналога, однако требуется дополнительное проведение рандомизированных исследований. Аналог витамина D3 – 22-оксикальцитриол, обладающий ограниченным гиперкальциемическим эффектом (в настоящее время доступен только в Японии), наиболее часто используется для коррекции вторичного повышения уровня паратгормона. Считают, что плейотропные эффекты некоторых аналогов витамина D могут быть использованы в лечении таких заболеваний, как аутоиммунные и онкологические (в частности, рак простаты) [49–53].
Интересны данные о влиянии витамина D на функционирование сердечно-сосудистой системы. Установлено, что костная и сосудистая ткани имеют ряд общих морфологических и молекулярных свойств, а кальцификат сосудов состоит из тех же компонентов, что и костная ткань. Предполагается определенное сходство механизмов развития ОП и атеросклероза, которые нуждаются в изучении и идентификации. Однако имеются наблюдения, подтверждающие возможность повышения риска больших кардиоваскулярных событий, инфаркта миокарда и инсульта на фоне приема солей Са в сравнении с плацебо [54, 55]. Последние исследования показали, что дополнительное применение Са может транзиторно повышать уровень пептида, генетически связанного с кальцитонином (CGRP – calcitonin gene-related peptide). Установлена положительная корреляционная зависимость между концентрацией сывороточного Са и CGRP при заболеваниях коронарных артерий без инфаркта миокарда, мозговым натрийуретическим пептидом, но отрицательная – между последним и концентрацией Са. Между тем короткие (5 дней) курсы применения Са и витамина D не влияли на уровень CGRP [56].
Интересно, что дополнительное применение 1,000 мг элементарного Са в сочетании с витамином D3 400 МЕ/сут у женщин постменопаузального возраста (независимо от расы) достоверно повышает концентрацию 25OHD3 и положительно меняет липидный спектр, снижая уровень липидов низкой плотности и триглицеридов и повышая концентрацию липопротеидов высокой плотности [57, 58]. Отмечается положительное влияние новых аналогов витамина D на гладкую мускулатуру сосудистой стенки [59]. Дефицит витамина D сопровождается снижением уровня белка Апо-1 [60], что также, вероятно, влияет на формирование дислипидемического атеросклероза сосудов. В эпидемиологическом исследовании RECORD установлена связь низкого уровня 25ОНD3 с повышением частоты кардиоваскулярных событий, таких как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мозговой инсульт [61]. Вместе с тем некоторые авторы на фоне длительного (11 лет) применения комплекса Са и витамина D не отмечают снижения частоты переломов бедра и развития колоректального рака, а также общей и кардиоваскулярной смертности, хотя устанавливают снижение частоты вертебральных переломов и рака in situ легкого [62–64].
Длительное время связь между витамином D и иммунными нарушениями рассматривалась в качестве неклассических (неспецифических) эффектов витамина D. Исследование с применением геномных технологий показало, что некоторые иммунные болезни характеризуются повреждением системы метаболизма витамина D [65]. Была также показана роль витамина D в патогенезе некоторых эндокринных заболеваний (гиперпаратиреоз, СД 1-го и 2-го типа, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, поликистоз яичников) [66–69]. Однако выполненные к настоящему времени исследования не подтвердили необходимости превышения среднепопуляционных концентраций витамина D для профилактики и лечения этих болезней. Показана зависимость между ожирением, развитием СД 2-го типа, кардиометаболическими нарушениями и дефицитом витамина D в популяции женщин в Америке и Объединенных Арабских Эмиратах [70–72]. Значимы работы, в которых назначение витамина D у беременных с гестационным СД было эффективным в снижении уровня гликемии плазмы, концентрации общего холестерина и особенно фракции низкой плотности, однако на уровень других фракций липидов это не влияло. Также не обнаружено изменений содержания высокочувствительного С-реактивного белка, плазменной концентрации показателей оксидативного стресса и концентрации общего глютамата [73].
В последнее время особое внимание привлекают полученные данные о влиянии адекватного количества белка и высокой потребности в макро- и микроэлементах на формирование качественной пиковой костной массы и сохранение адекватной костной ткани на протяжении всей жизни [74–76]. Субклинический дефицит, обусловленный недостаточным потреблением с пищей или пониженным всасыванием этих веществ (медь, марганец, цинк, бор), может стать причиной ухудшения нормального строения костной ткани [77]. Медь, марганец и цинк относятся к кофакторам ферментов, участвующих в синтезе коллагена и гликозаминогликанов как составной части костного матрикса [78]. Цинк дополнительно входит в состав более 300 ферментов, участвует в метаболизме углеводов, белков, жиров, нуклеиновых кислот. Недостаточное его потребление может способствовать развитию анемии, формированию вторичного иммунодефицита, повреждения печени, пороков развития плода. В комплексе с цистеином цинк участвует в формировании рецепторной связи межклеточного взаимодействия, особенно гормональной формы витамина D, эстрогенов, прогестерона. Цинкзависимой является активность других гормонов (инсулин, кортикотропин, соматотропин, гонадотропин) [76]. В костной ткани содержится около 30% всего цинка организма, и при недостаточном его поступлении с пищей или нарушении усвоения этот пул очень быстро расходуется [79–81]. Потребность в цинке у среднестатистического человека колеблется от 7,5 до 17,0 мг/сут и зависит от возраста. Источниками цинка являются говядина, печень, морепродукты (устрицы, сельдь, моллюски), проросшие зерна злаков, морковь, горох, отруби, овсяная мука, орехи [82].
Другой микроэлемент – медь входит в состав миелиновой оболочки, являясь кофактором для лизилоксидазы, участвующей в образовании коллагена, минерализации скелета, синтезе эритроцитов, образовании пигментов кожи, окислительно-восстановительных ферментов, метаболизме железа, стимуляции усвоения белков и углеводов, кислородном насыщении организма. Недостаток меди проявляется в дисфункции сердечно-сосудистой системы, формировании дисплазии соединительной ткани и развитии ОП [83]. Источники меди: шоколад, какао, печень, орехи, семечки, грибы, моллюски, лосось, шпинат. Суточная потребность в меди возраст-зависимая и колеблется от 0,9 до 3,0 мг [82].
Еще один не менее важный микроэлемент – марганец влияет на скорость роста, репродуктивную функцию, углеводный и липидный обмен, формирование прочности костной ткани, связок. Источниками марганца (от 1 до 10 мг/сут) являются зеленые листовые овощи, продукты из неочищенного зерна, орехи, чай [82]. Ключевым микроэлементом, регулирующим процессы остеогенеза посредством влияния на метаболизм витамина D, регуляцию активности паратиреоидного гормона, обмен Са, фосфора и магния, является бор. Суточная потребность в боре невелика – 2–3 мг, причем он содержится в доступных корневых овощах, винограде, грушах, яблоках, орехах [84].
Сведения об исследовании статуса микроэлементов при патологии костной системы (остеопения, ОП) чрезвычайно ограниченны. Тем более значимы исследования, касающиеся эффективности применения комбинированного препарата Кальцемина Адванс на состояние костной ткани. Кальцемин Адванс включает: суммарный элементарный Са (в форме цитрата и карбоната) 500 мг, витамин D (колекальциферол) 200 МЕ, магний (в форме оксида) 40 мг, цинк (в форме оксида) 7,5 мг, медь (в форме оксида) 1 мг, марганец (в форме сульфата) 1,8 мг и бор (в форме натрия бората) 250 мкг. В проведенном P.D. Saltman 2–летнем клиническом исследовании было показано повышение минеральной плотности кости (МПК) в постменопаузе у женщин, принимавших Са в сочетании с цинком, медью и марганцем, в то время как у женщин, принимавших только Са, или только микроэлементы, или только плацебо, показано уменьшение МПК, при этом уменьшения риска переломов выявлено не было [85].
В рамках международного исследования «Профилактика первичного остеопороза препаратом Кальцемин Адванс» в НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой (Москва) было проведено открытое контролируемое исследование по изучению эффективности и переносимости комплексного препарата Кальцемин Адванс при остеопении у 50 женщин 45–65 лет в постменопаузе в сравнении с аналогичными 50 женщинами, которые корригировали дефицит микронутриентов питанием. Через 1 год терапии в группе активного вмешательства Кальцемин Адванс сохранял МПК, тогда как в контрольной группе этот показатель уменьшился во всех зонах, особенно в позвоночнике. Препарат не вызывал гиперкальциемии и повышения экскреции Са с мочой, хорошо переносился пациентами. Поэтому его можно рекомендовать для профилактики постменопаузального ОП и коррекции дефицита микроэлементов [86, 87].
В длительном наблюдении А.М. Лила и В.И. Мазуров [88] сделали вывод об эффективности применения препарата Кальцемин Адванс для профилактики ОП в период постменопаузы у всех женщин, имеющих 2 и более факторов риска развития ОП. Входящие в состав препарата Кальцемин Адванс соли Са и другие компоненты дают ему ряд преимуществ: цитрат и карбонат Са уменьшают зависимость биодоступности препарата от состояния пищеварительного тракта. Цитрат Са тормозит секрецию паратиреоидного гормона, повышает антирезорбтивное действие препарата и снижает риск развития мочекаменной болезни при длительном приеме комплекса. Действие препарата Кальцемин Адванс изучалось в 3-летнем многоцентровом клиническом исследовании эффективности различных видов лечебно-профилактических вмешательств у женщин с остеопенией, в котором приняли участие 3 центра профилактики ОП из Иркутска, Москвы и Ярославля (РФ). Пациентки были случайным образом разделены на 2 группы. Женщины из 1-й группы получали Кальцемин Адванс (по 1 таблетке 2 р./сут), а из 2-й (контрольной) группы не получали медикаментозного лечения, им корригировалось питание. Через 12 мес. наблюдения в группе лечения оставались стабильными МПК, уменьшение болевых ощущений и улучшение ежедневной активности по сравнению с контролем. Анализ нежелательных явлений (НЯ) показал достаточно хорошую переносимость и безопасность приема препарата Кальцемин Адванс, при этом частота НЯ не превышала таковую при применении других комбинированных препаратов [89]. Высокая эффективность препарата Кальцемин Адванс установлена у пациентов травматологического профиля с признаками ОП [90, 91].
Таким образом, минерально-витаминный комплекс Кальцемин Адванс доказал свою эффективность в коррекции дефицитных по витамину D и минералам состояний.
В 2008 г. в Российской Федерации утверждены «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения» [92], в которых регламентируются среднепопуляционные потребности и верхние пределы отдельных веществ, поступающих с пищей. Приводим рекомендованные в этом документе дозы витамина D и некоторых микронутриентов. Уточненная физиологическая потребность в витамине D для взрослых составляет 10 мкг/сут, для лиц старше 60 лет – 15 мкг/сут. Физиологическая потребность для детей – 10 мкг/сут. Верхний допустимый уровень потребления витамина D – 50 мкг/сут. Уточненная физиологическая потребность в кальции для взрослых – 1000 мг/сут, лиц старше 60 лет – 1200 мг/сут, для детей – от 400 до 1200 мг/сут. Верхний допустимый уровень – 2500 мг/сут. Физиологическая потребность в магнии для взрослых составляет 400 мг/сут, для детей – от 55 до 400 мг/сут. Верхний допустимый уровень не установлен. Установленный уровень потребности в меди составляет 0,9–2,3 мг/сут. Верхний допустимый уровень потребления – 5 мг/сут. Впервые введены нормы физиологической потребности для взрослых (1,0 мг/сут) и для детей (от 0,5 до 1,0 мг/сут). Физиологическая потребность в марганце установлена также впервые и составляет для взрослых 2 мг/сут при верхнем допустимом уровне потребления 5 мг/сут. Потребность в цинке определена в дозе 12 мг/сут.
Основные причины дефицита витамина D и клинические ситуации, в которых необходим целенаправленный скрининг данного состояния [93]:
Причины недостаточности витамина D:
– снижение эпидермального синтеза (в т. ч. использование солнцезащитных средств, возраст, сезон, пигменты на коже);
– снижение доступности витамина D (в т. ч. при ожирении, синдроме мальабсорбции);
– увеличение катаболизма или его потеря (в т. ч. использование антиконвульсантов, существующие болезни сердечно-сосудистой системы или нефротический синдром);
– беременность или лактация;
– снижение синтеза 25-(OH)D (в т. ч. при печеночной недостаточности);
– снижение синтеза 1,25-(OH)2D (в т. ч. при хронической почечной недостаточности).
Повод для скрининга недостаточности витамина D:
– заболевание костей (ОП, остеомаляция, нетравматический перелом, гиперпаратиреоидизм);
– пожилой возраст (с переломами в анамнезе);
– темная кожа (африканцы, азиаты, испанцы);
– ожирение (взрослые с индексом массы тела >30 кг/м2, дети с другими факторами риска или симптомами);
– беременность или лактация с дополнительными факторами риска (в т. ч. темнокожие или с избыточным весом, или гестационным СД, мало бывающие на солнце и не получающие добавки витамина D);
– спортсмены (особенно все виды спорта в закрытых помещениях);
– хронические болезни почек;
– печеночная недостаточность;
– синдром мальабсорбции (в т. ч. болезнь Крона, состояние после бариатрических операций или радиационное поражение кишечника);
– лекарства (противосудорожные, глюкокортикоидные, антиретровирусная терапия, противогрибковая терапия, холестирамин);
– гранулематозные болезни (саркоидоз, туберкулез, гистоплазмоз, бериллиоз).
Таким образом, известны проблемы формирования адекватного пула Са, витамина D и микроэлементов в организме современного человека, определены состояния, требующие тщательного контроля в отношении дефицита указанных веществ, существует комплексный препарат (Кальцемин Адванс), доказавший эффективность коррекции недостаточности и дефицита перечисленных микронутриентов. Задача врача – не пропустить пациентов, нуждающихся в коррекции уровней Са, витамина D и остеотропных микроэлементов, и назначить им Кальцемин Адванс.
Литература
1. Beto J.A. The role of calcium in human aging // Clin Nutr Res. 2015. Vol. 4 (1). P. 1– 8.
2. Елисеева Л.Н., Дубровина И.Н., Поляков П.П. Дефицит магния у студентов: влияние на эффективность образовательного процесса, возможные пути коррекции: Мат-лы X съезда кардиологов и кардиохирургов ЮФО. Краснодар, 2011. С. 79–81.
3. Торопцова Н.В., Баркова Т.В., Михайлов Е.Е. с соавт. Распространенность остеопении и остеопороза среди населения г. Москвы в возрасте 50 лет и старше: Тез. докл. III Рос. симпоз. по остеопорозу. СПб., 2000. С. 73–76.
4. Елисеева Л.Н., Поляков П.П., Дубровина И.Н., Бледнова А.Ю., Сирунянц А.А. Коррекция функциональных нарушений здоровья студентов как возможный путь повышения эффективности образовательного процесса // Международный журнал экспериментального образования. 2011. № 4. С. 79–84.
5. Peterlik M., Boonen S., Cross H.S., Lamberg-Allardt C. Vitamin D and calcium insufficiency-related chronic diseases: an emerging world-wide public health problem // Int J Environ Res Public Health. 2009. Vol. 6. P. 2585–2607.
6. Rice B.H., Quann E.E., Miller G.D. Meeting and exceeding dairy recommendations: effects of dairy consumption on nutrient intakes and risk of chronic disease // Nutr Rev. 2013. Vol. 71. P. 209–223.
7. Avenell A., Mak J.C., O'Connell D. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in post-menopausal women and older men // Cochrane Database Syst Rev. 2014. Vol. 4.
8. Рожинская Л.Я. Соли кальция в профилактике и лечении остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 1.
9. Bonjour J.P., Kohrt W., Levasseur R., Warren M., Whiting S., Kraenzlin M. Biochemical markers for assessment of calcium economy and bone metabolism: application in clinical trials from pharmaceutical agents to nutritional products // Nutr Res Rev. 2014. Vol. 27 (2). P. 252–267.
10. Matkovic V., Heaney R.P. Calcium Balance During Human Growth: Evidence for Threshold Behavior // Am. J. Clin. Nutr. 1992. Vol. 55. Р. 992–996.
11. Blumberg J., Heaney R.P., Huncharek M. et al. Evidence-based criteria in the nutritional context // Nutr Rev. 2010. Vol. 68. P. 478–484.
12. Optimal Calcium Intake // NIH Consens Statement Online. 1994. Vol. 12 (4). Р. 1–31.
13. Jonston С.С.Jr. et al. Calcium Supplementation and Increases in Bone Mineral Density in Children // New Engl. J. Med. 1992. Vol. 327. № 2. Р. 82–87.
14. Woodside J.V., Koletzko B.V., Patterson C.C. et al. Scientific standards for human intervention trials evaluating health benefits of foods, and their application to infants, children and adolescents // World Rev Nutr Diet. 2013. Vol. 108. P. 18–31.
15. Bristow S.M., Gamble G.D., Stewart A., Horne L., House M.E., Aati O., Mihov B., Horne A.M., Reid I.R. Acute and 3-month effects of microcrystalline hydroxyapatite, calcium citrate and calcium carbonate on serum calcium and markers of bone turnover: a randomised controlled trial in postmenopausal women // Br J Nutr. 2014. Vol. 112 (10). P. 1611–1620.
16. Syed F.A., Melim T. Rodent models of aging bone: an update // Curr Osteoporos Rep. 2011. Vol. 9. P. 219–228.
17. Reid I.R. еt al. Calcium Supplementation Reduce Bone Loss in Postmenopausal Women: 2-year Placebo-controlled Study // New Engl. J. Med. 1993. Vol. 328. P. 460–464.
18. Reid I.R. еt al. Long-term Effects of Calcium Supplementation on Bone Loss and Fractures in Postmenopausal Women: a Randomized Controlled Trial // JAMA. 1995. Vol. 98 (4). P. 331–335.
19. Sornay-Rendu E., Munoz F., Garnero P. et al. Identification of osteopenic women at high risk of fracture: the OFELY study // J Bone Miner Res. 2005. Vol. 20. P. 1813–1819.
12. Optimal Calcium Intake // NIH Consens Statement Online. 1994. Vol. 12 (4). Р. 1–31.
20. Pecker R.R. еt al. Bone Gain in Young Adult Women // JAMA. 1992. Vol. 268. Р. 2403–2408.
21. Van der Velde R.Y., Brouwers J.R., Geusens P.P., Lems W.F., van den Bergh J.P. Calcium and vitamin D supplementation: state of the art for daily practice // Food Nutr Res. 2014. Aug 7. P. 58.
22. Heaney R.P. Age consideration in nutrient needs for bone health: older adults // J. Am. Coil. Nutr. 1996. Vol. 15. P. 570–574.
23. Kinyami H.К., Gallagher J.С. et all. Serum vitamin D metabolites and calcium absorption in normal young and elderly, free living women and women living in nursing homes // Am. J. Clin. Nutr. 1997. Vol. 65. P. 790–797.
24. Garnero P., Hausherr E., Chapuy M.C. et al. Markers of bone resorption predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS Prospective Study // J Bone Miner Res. 1996. Vol. 11. P. 1531–1538.
25. Somjen D., Katzburg S., Kohen F., Gayer B., Posner G.H., Yoles I., Livne E. The effects of native and synthetic estrogenic compounds as well as vitamin D less-calcemic analogs on adipocytes content in rat bone marrow // J Endocrinol Invest. 2011. Vol. 34 (2). Р. 106–110.
26. Dowson-Hughers B. et al. A Controlled Trial of the Effect of Calcium Supplementation on Bone Density in Postmenopausal Women // New Engl. J. Med. 1990. Vol. 323. (13) Р. 878–883.
27. Prentice R.L., Pettinger M.B., Jackson R.D., Wactawski-Wende J., Lacroix A.Z., Anderson G.L., Chlebowski R.T., Manson J.E., Van Horn L., Vitolins M.Z., Datta M., LeBlanc E.S., Cauley J.A., Rossouw J.E. Health risks and benefits from calcium and vitamin D supplementation: Women's Health Initiative clinical trial and cohort study // Osteoporos Int. 2013. Vol. 24 (2). Р. 567–580.
28. Willson T., Nelson S.D., Newbold J., Nelson R.E., LaFleur J.L. The clinical epidemiology of male osteoporosis: a review of the recent literature // Clin Epidemiol. 2015. Vol. 9 (7). P. 65–76.
29. Vasikaran S., Eastell R., Bruyere O. et al. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards // Osteoporos Int. 2011. Vol. 22. P. 391–420.
30. Crandall C.J., Newberry S.J., Diamant A., Lim Y.W., Gellad W.F., Suttorp M.J., Motala A., Ewing B., Roth B., Shanman R., Timmer M., Shekelle P.G. Treatment to prevent fractures in men and women with low bone density or osteoporosis: update of a 2007 report // Comparative Effectiveness Reviews. 2012. No. 53.
31. РосБизнесКонсалтинг. Исследования рынков. 2011. http://marketing.rbc.ru/ research/562949982175658.shtml.
32. Bjelakovic G., Gluud L.L., Nikolova D., Whitfield K., Wetterslev J., Simonetti R.G., Bjelakovic M., Gluud C. Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults // Cochrane Database Syst Rev. 2014. Jan 10. Vol. 1. CD007470.
33. Reid I.R. Cardiovascular effects of calcium supplements // Nutrients. 2013. Jul 5. Vol. 5 (7). Р. 2522–2529.
34. Gumming R.G., Cummings S.R. et al. Calcium Intake and Fracture Risk: Results from the Study of Osteoporotic Fractures // Am. J. Epidemiol. 1997. Vol. 145. P. 929–934.
35. Boonen S., Bischoff-Ferrari H.A., Cooper C. et al. Addressing the musculoskeletal components of fracture risk with calcium and vitamin D: a review of the evidence // Calcif Tissue Int. 2006. Vol. 78. P. 257–270.
36. Bischoff-Ferrari H.A. Vitamin D and fracture prevention // Endocrinol Metab Clin North Am. 2010. Vol. 39. P. 347–353.
37. Reichrath J., Reichrath S., Heyne K., Vogt T., Roemer K. Tumor suppression in skin and other tissues via cross-talk between vitamin D- and p53-signaling // Front. Physiol. 2014. 5:166 10.3389/fphys.2014.00166.
38. Wöbke T.K., Sorg B.L., Steinhilber D. Vitamin D in inflammatory diseases // Front. Physiol. 2014. 5:244 10.3389/fphys.2014.00244.
39. Narvaez C.J., Matthews D., Laporta E., Simmons K.M., Beaudin S., Welsh J. The impact of vitamin D in breast cancer: genomics, pathways, metabolism // Front. Physiol. 2014. 5:213 10.3389/fphys.2014.00213.
40. Wang W.-L. W., Tenniswood M. Vitamin D, intermediary metabolism and prostate cancer tumor progression // Front. Physiol. 2014. 5:183 10.3389/fphys.2014.00183.
41. Holick M.F., Chen T.C. Vitamin D deficiency: a worldwide problem with health consequences // Am J Clin Nutr. 2008. Vol. 87. P. 1080–1086.
42. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N Engl J Med. 2007. Vol. 357. P. 266–281.
43. Grigorie D., Sucaliuc A., Ivan M. et al. High prevalence of vitamin D deficiency in 1048 Romanian postmenopausal women with osteoporosis // Acta Endocrinologica (Buc). 2008. Vol. IV. P. 33–45.
44. Bischoff-Ferrari H.A., Dietrich T., Orav E.J. et al. Positive association between 25-hydroxy vitamin D levels and bone mineral density: a population-based study of younger and older adults // Am J Med. 2004. Vol. 116. P. 634–639.
45. Looker A.C., Dawson-Hughes B., Calvo M.S. et al. Serum 25-hydroxyvitamin D status of adolescents and adults in two seasonal subpopulations from NHANES III // Bone. 2002. Vol. 30. P. 771–777.
46. Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Willett W.C. et al. Effect of Vitamin D on falls: a meta-analysis // JAMA. 2004. Vol. 291. P. 1999–2006.
47. Елисеева Л.Н., Резникова Л.Б., Тихомирова Н.Ю., Мастерицин Н.К., Проселков Ю.Е. Первичный скрининг концентрации витамина D в популяции Краснодарского края // Актуальные проблемы современной ревматологии: Сб. науч. раб. / под ред. акад. РАМН А.Б. Зборовского. Волгоград, 2013. Вып. 30. С. 36–37.
48. Prentice R.L., Pettinger M.B., Jackson R.D., Wactawski-Wende J., Lacroix A.Z., Anderson G.L., Chlebowski R.T., Manson J.E., van Horn L., Vitolins M.Z., Datta M., LeBlanc E.S., Cauley J.A., Rossouw J.E. Health risks and benefits from calcium and vitamin D supplementation: Women's Health Initiative clinical trial and cohort study // Osteoporos Int. 2013. Vol. 24 (2). P. 567–580.
49. Mazzaferro S., Goldsmith D., Larsson T.E., Massy Z.A., Cozzolino M. Vitamin D metabolites and/or analogs: which D for which patient? // Curr Vasc Pharmacol. 2014. Vol. 12 (2). P. 339–349.
50. Nadkarni S., Chodynski M., Corcoran A., Marcinkowska E., Brown G., Kutner A. Double Point Modified Analogs of Vitamin D as Potent Activators of Vitamin D Receptor // Curr Pharm Des. 2015. Vol. 21 (13). P. 1741–1763.
51. Eastell R., Arnold A., Brandi M.L. et al. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop // J Clin Endocrinol Metab. 2009. Vol. 94. P. 340–350.
52. Leyssens C., Verlinden L., Verstuyf A. The future of vitamin D analogs // Front. Physiol. 2014. Vol. 5. P. 122.
53. Насонов Е.Л. Роль кальция, витамина D и тиазидных диуретиков в профилактике и лечении остеопороза // РМЖ. 1997. № 5. С. 978–982.
54. Mao P.J., Zhang C., Tang L., Xian Y.Q., Li Y.S., Wang W.D., Zhu X.H., Qiu H.L., He J., Zhou Y.H. Effect of calcium or vitamin D supplementation on vascular outcomes: a meta-analysis of randomized controlled trials // Int J Cardiol. 2013. Vol. 169 (2). P. 106–111.
55. Rice B.H. Dairy and cardiovascular disease: a review of recent observational research // Curr Nutr Rep. 2014. Vol. 3. P. 130–138.
56. Hu F., Chen L., Che H., Fang J., Lv F., Li H., Zhang S., Guo C., Yin H., Zhang S., Zuo Y. Fasting serum CGRP levels are related to calcium concentrations, but cannot be elevated by short-term calcium/vitamin D supplementation // Neuropeptides. 2015. Vol. 49. P. 37–45.
57. Schnatz P.F., Jiang X., Vila-Wright S., Aragaki A.K., Nudy M., O'Sullivan D.M., Jackson R., LeBlanc E., Robinson J.G., Shikany J.M., Womack C.R., Martin L.W., Neuhouser M.L., Vitolins M.Z., Song Y., Kritchevsky S., Manson J.E. Calcium/vitamin D supplementation, serum 25-hydroxyvitamin D concentrations, and cholesterol profiles in the Women's Health Initiative calcium/vitamin D randomized trial // Menopause. 2014. Vol. 21 (8). P. 823–833.
58. Weaver C.M. Calcium supplementation: is protecting against osteoporosis counter to protecting against cardiovascular disease? // Curr Osteoporos Rep. 2014. Vol. 12. P. 211–218.
59. Somjen D., Kulesza U., Sharon O., Knoll E., Stern N. New vitamin D less-calcemic analog affect human bone cell line and cultured vascular smooth muscle cells similar to other less-calcemic analogs // J Steroid Biochem Mol Biol. 2014. Vol. 140. P. 1–6.
60. John W.G., Noonan K., Mannan N., Boucher B.J. Hypovitaminosis D is associated with reductions in serum apolipoprotein A-I but not with fasting lipids in British Bangladeshi // American Journal of Clinical Nutrition. 2005. Vol. 82 (3). P. 517–522.
61. Ford J.A., MacLennan G.S., Avenell A., Bolland M., Grey A., Witham M. RECORD Trial Group. Cardiovascular disease and vitamin D supplementation: trial analysis, systematic review, and meta-analysis // Am J Clin Nutr. 2014. Vol. 100 (3). P. 746–755.
62. Cauley J.A., Chlebowski R.T., Wactawski-Wende J., Robbins J.A., Rodabough R.J., Chen Z., Johnson K.C., O'Sullivan M.J., Jackson R.D., Manson J.E. Calcium plus vitamin D supplementation and health outcomes five years after active intervention ended: the Women's Health Initiative // J Womens Health (Larchmt). 2013. Vol. 22 (11). P. 915–929.
63. Bolland M.J., Grey A., Gamble G.D., Reid I.R. The effect of vitamin D supplementation on skeletal, vascular, or cancer outcomes: a trial sequential meta-analysis // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. Vol. 2 (4). P. 307–320.
64. Bolland M.J., Grey A., Reid I.R. Differences in overlapping meta-analyses of vitamin D supplements and falls // J Clin Endocrinol Metab. 2014. Vol. 99 (11). P. 4265–4272.
65. Chun R.F., Liu P.T., Modlin R.L., Adams J.S., Hewison M. Impact of vitamin D on immune function: lessons learned from genome-wide analysis // Front Physiol. 2014. Vol. 21 (5). Р. 151.
66. EURODIAB Study Group Vitamin D supplement in early childhood and risk for type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. The EURODIAB Substudy 2 Study Group // Diabetologia. 1999. Vol. 42. P. 51–54.
67. Muscogiuri G., Mitri J., Mathieu C., Badenhoop K., Tamer G., Orio F., Mezza T., Vieth R., Colao A., Pittas A. Mechanisms in endocrinology: vitamin D as a potential contributor in endocrine health and disease // Eur J Endocrinol. 2014. Vol. 171 (3). Р. 101–110.
68. Eddington H., Hudson J.E., Oliver R.L. et al. Variability in parathyroid hormone assays confounds clinical practice in chronic kidney disease patients // Ann Clin Biochem. 2013. Vol. 51. P. 228–236.
69. Ginde A.A., Wolfe P., Camargo C.A. Jr et al. Defining vitamin D status by secondary hyperparathyroidism in the U.S. population // J Endocrinol Invest. 2012. Vol. 35. P. 42–48.
70. Sadiya A., Ahmed S.M., Skaria S., Abusnana S. Vitamin D status and its relationship with metabolic markers in persons with obesity and type 2 diabetes in the UAE: a cross-sectional study // J Diabetes Res. 2014. 2014:869307.
71. Zemel M.B. Regulation of adiposity and obesity risk by dietary calcium: mechanisms and implications // Journal of the American College of Nutrition. 2002. Vol. 21 (2). P. 146–151.
72. Lee H.J., Cho J.I., Lee H.S., Kim C.I., Cho E. Intakes of dairy products and calcium and obesity in Korean adults: Korean National Health and Nutrition Examination Surveys ((KNHANES) 2007-2009 // PLoS One. 2014. Vol. 9. e99085.
73. Asemi Z., Hashemi T., Karamali M., Samimi M., Esmaillzadeh A. Effects of vitamin D supplementation on glucose metabolism, lipid concentrations, inflammation, and oxidative stress in gestational diabetes: a double-blind randomized controlled clinical trial // Am J Clin Nutr. 2013. Vol. 98 (6). P. 1425–1432.
74. Скальный А.В., Рудаков И.А. Биоэлементы в медицине. М.: Оникс 21 век; Мир, 2004. 272 с.
75. Оберлис Д., Харланд Б., Скальный А. Биологическая роль макро- и микроэлементов у человека и животных. СПб.: Наука, 2008. С. 145–418.
76. Спиричев В.Б. Роль витаминов и минеральных веществ в остеогенезе и профилактике остеопатий у детей // Вопросы детской диетологии. 2003. № 1. С. 40–49.
77. Дыдыкина И.С., Дыдыкина П.С., Алексеева О.Г. Вклад микроэлементов (меди, марганца, цинка, бора) в здоровье кости: вопросы профилактики и лечения остеопении и остеопороза // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. Спецвыпуск № 2. Остеопороз. 2013. № 38. С. 60–67.
78. Persicov А.V., Brodsky B. Unstable molecules form stable tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99. № 3. P. 1101–1103.
79. Moser-Veillon P.B. Zinc needs and homeostasis during lactation // Analyst. 1995. Vol. 120. № 3. P. 895 – 897.
80. Calhoun N.R., Smith J.C., Becker K.L. The role of zinc in bone metabolism // Clin. Orthop. Relat. Res. 1974. Vol. 103. P. 212–234.
81. Hurley L.S. Teratogenic aspects of manganese, zinc, and copper nutrition // Physiol. Rev. 1981. Vol. 61. № 2. P. 249–295.
82. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации МР 2.3.1.2432-8. http://75.rospotrebnadzor.ru/content/ metodicheskie-rekomendatsii-mr-2312432-08-normy-fiziologicheskikh-potrebnostei-v-energii-i-p.
83. Opsahl W., Zeronian H., Ellison M. et al. Role of copper in collagen cross-linking and its influence on selected mechanical properties of chick bone and tendon // J. Nutr. 1982. Vol. 112. № 4. P. 708–716.
84. Nielsen F.N. Other elements // Trace Elements in Human and Animal Nutrition / eds. B. Boron, W. Merts. 5th ed. New York: Academic Press, 1986. Vol. 2. P. 420–427.
85. Saltman P.D., Strause L.G. The role of trace minerals in osteoporosis // J. Am. Coll. Nutr. 1993.Vol. 12. № 4. P. 384–389.
86. Беневоленская Л.И., Торопцова Н.В. Остеопороз в практике семейного врача // Русский медицинский журнал. 2004. № 12. С. 715–718.
87. Никитинская О.А., Торопцова Н.В., Беневоленская О.А. Фармакологическая профилактика первичного остеопороза // Русский медицинский журнал. 2008. Т. 16. № 6. С. 409–413.
88. Лила А.М., Мазуров В.И. Роль Кальцемина адванс в профилактике постменопаузального остеопороза (результаты 12-месячного клинического исследования) // РМЖ. 2007. Т. 15. № 26. С. 1991–1996.
89. Торопцова Н.В., Никитинская О.А., Беневоленская Л.И. Профилактика первичного остеопороза с помощью различных препаратов кальция // Научно-практическая ревматология. 2005. № 1. С. 36–39.
90. Наумов А.В., Шамуилова М.М., Заиченко Д.М. Остеопороз: апокалипсис сегодня, или трудовые будни врача // Вестник семейной медицины. 2012. № 3. С. 44–53.
91. Лунева С.Н., Стогов М.В. Результаты клинического испытания препарата Кальцемин Адванс у пациентов ортопедо-травматологического профиля: Сб. клин. иссл. по препаратам кальцемин и кальцемин адванс. М., 2010. С. 33–37.
92. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации / Методические рекомендации. МР 2.3.1.2432-08. 2008.
93. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J Clin Endocrinol Metab. 2011. Vol. 96. P. 1911–1930.
94. Bischoff-Ferrari H.A., Keller U., Burckhardt P. et al. Recommandations de la Commission federale de l’alimentation concernant l’apport de vitamine D // Forum Med Suisse. 2012. Vol. 12. P. 775–778.
