В России в 1984 г. зарегистрированы и применяются до сих пор препараты ТК для лечения интоксикаций, заболеваний печени (табл. 1).
С 1960-х гг. ТК используется не только при заболеваниях печени (острый гепатит А, хронический гепатит, жировая дегенерация печени, фиброз и цирроз печени), токсическом поражении (действие металлов, яда грибов), гиперлипидемии, атеросклеротической болезни сердца, но и при полинейропатии (диабетической, алкогольной) (табл. 2) [4, 5].
У животных с экспериментальным сахарным диабетом (СД), ожирением и инсулинорезистентностью определяется дефицит синтетазы ТК, что ведет к снижению синтеза эндогенной ТК с активацией маркеров воспаления (фактора некроза опухоли α (TNF-α), моноцит-хемоаттрактивного протеина-1 (MCP-1)), в результате происходят рост перекисного окисления липидов и усиление окислительной модификации белков [6]. Введение ТК восстанавливает антиоксидантный потенциал, ускоряет окисление глюкозы, ее фосфорилирование, гликолиз [7]. ТК как в эксперименте, так и у больных СД сдвигает спектр липидов в сторону ненасыщенных жирных кислот, обеспечивая синтез белка, накопление гликогена в печени, обладает антигипергликемическим, антигипертензивным эффектами и, нормализуя образование митохондриального супероксида аниона, блокирует образование конечных продуктов гликирования, снижает инсулинорезистентность. В литературе большое внимание уделяют влиянию ТК на фермент аденозинмонофосфат (активированная протеинкиназа), ключевой фермент, обеспечивающий нормальный метаболизм в тканях [8–10].
В 1990-х гг. эффекты ТК в лечении периферической и кардиоваскулярной автономной нейропатии у пациентов с СД были изучены в ходе рандомизированного двойного слепого многоцентрового плацебо-контролируемого исследования ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy).
Исследование ALADIN привело к пересмотру доз ТК в лечении диабетической нейропатии (ДНП). Это трехнедельное исследование было проведено на 328 больных СД 2-го типа с ДНП. Препарат трометамоловой соли ТК исследовался в форме для внутривенных инфузий в 3-х разных дозах (100, 600 и 1200 мг). Участники исследования были рандомизированы в соответствующие 3 группы и в 4-ю группу плацебо-контроля. Интенсивность и частота возникновения боли и других вариантов сенсорных нарушений оценивались с помощью анкет, заполнявшихся в начале и в ходе наблюдения. Порог вибрационной чувствительности определялся с помощью камертона, кроме этого оценивалась тепловая чувствительность. Эффективность ТК в дозе 100 мг не отличалась от уровня в группе плацебо-контроля, в то время как эффект больших доз был значительно более мощным по всем параметрам. Дозы ТК 600 и 1200 мг приводили к ослаблению боли и сенсорных нарушений любого происхождения. При обеих этих дозах было отмечено значительное улучшение тепловой чувствительности, нормализация порога вибрационной чувствительности. Доля больных, у которых зарегистрирован ответ на применение ТК, была максимальной (82,5%) в группе, получавшей ежедневно дозу 600 мг. Эффективность дозы 600 мг была на уровне дозы 1200 мг, а частота побочных эффектов – на уровне частоты проявлений в группе плацебо. Таким образом, доза 600 мг признана эффективной и хорошо переносилась [11].
Наличие доказательной базы позволило препарату Тиоктацид® 600Т («Меда Фарма» ГмбХ и Ко.КГ, Германия) в форме для внутривенного введения стать референтным препаратом ТК. Референтный лекарственный препарат должен отвечать двум требованиям: быть зарегистрированным в Российской Федерации первым из всех возможных аналогов и его качество, эффективность и безопасность должны быть доказаны на основании результатов доклинических и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями ч. 3 ст. 18 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [12]. В 1997 г. препарат зарегистрирован в России, к настоящему моменту зарегистрированы и используются уже несколько солей ТК: этилендиаминовая, трометамоловая, меглюминовая.
Сравнительное изучение трометамоловой и этилендиаминовой солей ТК проведено в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании. Трометамоловая соль способна снижать концентрацию H+ и увеличивать щелочной резерв крови, в виде самостоятельного лекарственного препарата используется для купирования диабетического кетоацидоза [13]. В исследовании сравнения трометамоловой и этилендиаминовой солей ТК не замечено нежелательного системного действия. Анализ местных побочных реакций показал, что инъекционная форма этилендиаминовой соли достоверно уступала (р=0,016) лекарственной форме трометамоловой соли. Больные чаще жаловались на боль и другие расстройства чувствительности, а также местное раздражение при инъекции после назначения этилендиаминовой соли. Трометамоловая соль стала стабилизатором выбора для оригинального препарата Тиоктацид® 600Т. В качестве стабилизатора во многих фармацевтических продуктах применяется меглумин, однако меглуминовая соль ТК, как и этилендиаминовая, не оценивалась в доклинических исследованиях.
Солюбилизатором (поверхностно-активным веществом) в препаратах ТК является полиэтиленгликоль (макрогол). Он формирует обратимые комплексы с активными субстанциями, повышая их растворимость. Полиэтиленгликоли с молекулярной массой до 600 мг смешиваются с водой в любых отношениях. Полиэтиленгликоли могут рассматриваться как практически нетоксичные вещества. Однако пропиленгликоль метаболизируется в организме в молочную кислоту, поэтому после внутривенного введения есть опасность развития лактацидоза, что крайне нежелательно при СД [14].
По изучению действия препаратов для внутривенного введения Тиоктацид® 600Т и для приема внутрь Тиоктацид® БВ был проведен целый ряд исследований: ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY, SYDNEY II, подтвердивших эффективность и безопасность ТК [15].
В 1996 г. проведено исследование на здоровых добровольцах таблетированной формы ТК. Синтезированная ТК представляет собой смесь сферических R(+) и S(–) изомеров, хорошо растворяющихся как в воде, так и в липофильных растворителях. При поступлении в организм ТК восстанавливается в основном из R(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты. Дигидролипоевая кислота не используется в качестве лекарственного препарата, т. к. при хранении легко окисляется. Липофильность обеспечивает проникновение ТК через биологические мембраны и гистогематические барьеры, в первую очередь гематоэнцефалический барьер.
Сравнивались клинико-фармакологические параметры после приема внутрь эталонного раствора ТК и таблетированной формы ТК. Смесь сферических R(+) и S(–) изомеров, из которых состоит обычная таблетированная форма ТК, при всасывании не создавала концентрации, необходимой для получения желаемого терапевтического эффекта. В данном случае проблема сфероизомеров суммировалась с эффектом первого прохождения через печень [16]. Это позволило отнести ТК к веществам с критической биодоступностью или критическим типом влияния параметров растворения на биодоступность и терапевтический эффект [17].
Известно, что пища значительно ухудшает всасывание ТК при пероральном приеме, поэтому такие препараты рекомендовано принимать более чем за 30 мин до еды, чтобы избежать возможной потери лекарственного вещества (ЛВ), происходящей при взаимодействии с пищей. Для ТК свойственны значительные колебания времени достижения пиков максимальной концентрации в плазме крови с выходом времени пиков концентрации за пределы 30 мин, причем существенная разница наблюдается не только у разных пациентов, но и у одного пациента при приеме им ТК в разные дни терапии. С учетом этих особенностей фармакокинетики ТК достижение терапевтической концентрации и лечебные эффекты ТК становятся трудно прогнозируемыми, а рекомендованная дозировка сложно определяемой. При этом увеличение дозы перорального препарата ТК на случай непредсказуемой потери ЛВ при взаимодействии ТК с пищей также не представляется целесообразным из-за дозозависимых побочных эффектов со стороны ЖКТ. Решением проблемы стало создание препарата ТК с быстрым высвобождением – Тиоктацида® БВ (производство «Меда Фарма» ГмбХ и Ко.КГ, Германия), который представляет собой оптимизированную лекарственную форму ТК для перорального применения. Технология HR (англ. high release – быстрое высвобождение) обеспечивает повышенную скорость растворения и всасывания ТК при приеме препарата внутрь и достижения в крови концентраций, сопоставимых с раствором ТК для парентерального введения. Улучшенная биодоступность позволяет избежать высокой вариабельности концентрации ТК в плазме крови, смещая пики максимальной концентрации в плазме крови после приема 1 таблетки ТК быстрого высвобождения к интервалу до 30 мин (рис. 1). Технология HR одновременно позволяет предупредить и нежелательное взаимодействие ТК с пищей, т. к. при приеме Тиоктацида БВ за 30 мин до еды всасывание ТК к моменту приема пищи уже полностью завершено.
Терапевтическая концентрация в плазме крови после приема 1 таблетки ТК быстрого высвобождения составляет 4 мкг/мл, время ее достижения – 25–30 мин, т. е. к моменту приема пищи ЛВ уже поступила в кровь. Обычные формы ТК демонстрируют большую вариабельность абсорбции (табл. 3).
Относительная биодоступность ТК в форме Тиоктацида БВ – более 60% (до 85%), что также является улучшенным показателем по сравнению с другими пероральными препаратами ТК (30–40%). Т1/2 – 25 мин. Таким образом, при пероральном приеме наблюдается разница в биодоступности и интериндивидуальная вариабельность обычной формы (59%) по сравнению с формой таблеток быстрого высвобождения (22%) [18]. Основные пути метаболизма ТК – окисление и конъюгация. Эти характеристики при доказанной эффективности объясняют, почему, несмотря на то, что в исследованиях не было показано значительного накопления препарата в тканях, а плазменные уровни свободной ТК после перорального применения практически ничтожны ввиду высокой скорости клиренса, ТК способна проявлять свои мощные антиоксидантные свойства, по сути, с момента всасывания. Из-за своих гидрофобных и гидрофильных свойств ТК работает в гидрофильных (цитоплазма и плазма крови) и гидрофобных (клеточная мембрана и липопротеины) средах [19].
С использованием таблетированной формы ТК быстрого высвобождения неоднократно проводились исследования по выявлению безопасного и эффективного диапазона доз препаратов ТК у пациентов с ДПН [15]. В настоящее время необходимой и достаточной считается доза 600 мг/сут однократно для парентерального или перорального применения, что нашло отражение в инструкции по применению. Данное положение доказано только для препарата Тиоктацид® БВ.
Данные таблицы 4 демонстрируют большое количество вспомогательных веществ в препаратах ТК, что увеличивает риск развития аллергических реакций.
Еще один аспект, отражающий влияние вспомогательных веществ на эффективность и безопасность препаратов ТК для перорального применения, связан с содержанием во многих препаратах ТК лактозы. При ферментопатиях (дефицит лактазы) нарушение переваривания лактозы приводит к бактериальной ферментации, влияет на осмос и ускоряет перистальтику, что, в свою очередь, сокращает время контакта между лактозой и ферментами и далее уменьшает гидролиз лактозы [20]. Проблема использования лактозосодержащих компонентов в качестве вспомогательных веществ в производстве лекарственных средств пристально изучается. Так, по результатам исследования, проведенного в Великобритании, на препаратах, применяемых в гастроэнтерологии, сделан вывод о том, что присутствие лактозы в таблетке может быть значимо для абсорбции и носит дозозависимый характер [21]. Конституциональная лактазная недостаточность в России составляет 16–18% [22]. Вторичная непереносимость лактозы может быть приобретена во взрослом возрасте в результате перенесенных кишечных инфекций или иных заболеваний ЖКТ, нарушении метаболизма и при перегрузке лактозой.
План обследования больного с подозрением на лактазную недостаточность может включать дополнительный сбор анамнеза и дополнительные исследования:
– копрологический анализ (косвенное подтверждение);
– анализ кала на углеводы (косвенное подтверждение);
– определение содержания водорода в выдыхаемом воздухе после принятия лактозы (косвенное подтверждение);
– лактозная кривая (достаточно точное подтверждение);
– биопсия тонкого кишечника (наиболее достоверное подтверждение).
В настоящее время практически невозможно выполнить эту схему для каждого пациента.
При назначении терапии регулярно приходится делать выбор между препаратами с одинаковым МНН. Задача ученых, производителей лекарств и организаторов здравоохранения – облегчить практикующему врачу алгоритм принятия решений. На это направлена система определения взаимозаменяемости лекарств. Взаимозаменяемый лекарственный препарат – это лекарственный препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного лекарственного препарата, имеющий эквивалентный ему качественный и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения [12].
Заключение
Вышеизложенное приводит к следующим выводам.1. Пероральные формы ТК в малых дозах (25 мг) для лечения интоксикаций, заболеваний печени не могут применяться при лечении диабетической полинейропатии, т. к. содержат ТК, а также в качестве вспомогательных веществ содержат сахарозу и декстрозу.
2. Препараты ТК для парентерального применения обладают максимальной биодоступностью. Референтным препаратом по доказательной базе является Тиоктацид® 600Т.
3. Препарат ТК Тиоктацид® имеет доказательную базу для форм парентерального (Тиоктацид® 600Т) и перорального (Тиоктацид® БВ) применения в дозе 600 мг/сут.
4. Наличие лактозы в составе вспомогательных веществ в препаратах ТК может приводить к возникновению нежелательных реакций у пациентов с лактазной недостаточностью.
5. Для большей части препаратов ТК для перорального применения, содержащих лактозу и зарегистрированных в России, не определен референтный препарат.
