Влияние вспомогательных веществ на эффективность и безопасность препаратов тиоктовой кислоты

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,738*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №26 от 23.12.2016 стр. 1788-1794
Рубрика: Клиническая фармакология
Статья представляет собой обзор по применению тиоктовой кислоты (ТК), которая также носит названия «альфа-липоевая кислота» и «липоевая кислота» и является естественным коэнзимом митохондриального комплекса. ТК регулирует аэробные процессы энергообразования в клетке.
ТК используется при заболеваниях печени (острый гепатит А, хронический гепатит, жировая дегенерация печени, фиброз и цирроз печени), токсическом поражении (действие металлов, яда грибов), гиперлипидемии, атеросклеротической болезни сердца, при полинейропатии (диабетической, алкогольной).
В статье приводится доказательная база по использованию различных форм ТК, приведено описание и сравнение таблетированных препаратов ТК, зарегистрированных в РФ для лечения заболеваний печени и при интоксикациях, и препаратов ТК для парентерального применения, зарегистрированных в РФ для лечения диабетической и алкогольной нейропатии.
Максимальной биодоступностью обладают препараты ТК для парентерального применения. По изучению действия препаратов для внутривенного введения Тиоктацид® 600Т и для приема внутрь Тиоктацид® БВ проведен целый ряд исследований: ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY, SYDNEY II, подтвердивших эффективность и безопасность ТК, что позволило препарату Тиоктацид® 600Т стать референтным препаратом ТК. 

Ключевые слова: тиоктовая кислота, интоксикация, полинейропатия, референтный препарат, Тиоктацид®.

Для цитирования: Архипов В.В., Городецкая Г.И., Журавлева М.В., Кукес В.Г., Прокофьев А.Б., Родина Т.А., Сереброва С.Ю., Соколов А.В., Ших Е.В., Абросимов А.Г. Влияние вспомогательных веществ на эффективность и безопасность препаратов тиоктовой кислоты // РМЖ. Медицинское обозрение. 2016. №26. С. 1788-1794
The effect of adjuvants on the efficacy and safety of thioctic acid preparations
Arkhipov V.V., Gorodetskaya G.I., Zhuravleva M.V., Kukes V.G., Prokof'ev A.B., Rodina T.A., Serebrova S.Yu., Sokolov A.V., Shikh E.V., Abrosimov A.G.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

The paper reviews the experience with thioctic (alpha-lipoic, or lipoic) acid, a natural coenzyme of mitochondrial complex. Thioctic acid regulates aerobic energy production in a cell. This agent is beneficial in liver disorders (acute hepatitis A, chronic hepatitis, fatty liver disease, liver fibrosis and cirrhosis), toxic damage (metals, fungal toxins), hyperlipidemia, atherosclerosis, diabetic and alcoholic neuropathies. The paper addresses evidence-based data on the use of various formulations of thioctic acid. Oral thioctic acid preparations approved in Russia for liver disorders and intoxications as well as parenteral thioctic acid preparations approved in Russia for diabetic and alcoholic neuropathies are described and compared. Parenteral thioctic acid preparations have maximal bioavailability. A number of clinical trials (ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY, and SYDNEY II) were performed with parenteral Thioctacid®600T and oral Thioctacid®HR. They demonstrated the efficacy and safety of thioctic acid. As a result, Thioctacid®600T became a reference preparation of thioctic acid.

Key words: thioctic acid, intoxication, polyneuropathy, reference preparation, Thioctacid®, alpha-lipoic acid, free radicals, antioxydant, high release form.

For citation: Arkhipov V.V., Gorodetskaya G.I., Zhuravleva M.V. et al. The effect of adjuvants on the efficacy and safety of thioctic acid preparations // RMJ.  2016. № 26. P. 1788–1794.

Представлен обзор по применению тиоктовой кислоты

    Тиоктовая кислота (ТК) (Thioctic acid) или Альфа-липоевая кислота (Alpha-lipoic acid), Липоевая кислота – естественный коэнзим митохондриального комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование α-кетокислот (пирувата и α-кетоглутарата), регулирует аэробные процессы энергообразования в клетке. В организме содержание ТК в норме составляет 1–50 нг/мл, у здорового человека потребность в ТК составляет 1–2 г/сут. ТК в небольших количествах содержится в печени, говядине, картофеле, дрожжах. Впервые была выделена из экстрактов говяжьей печени в 1951 г., а синтезируют ее с 1952 г. ТК является мощным антиоксидантом благодаря наличию двух SH-групп в молекуле. В виде дигидролипоевой кислоты участвует в каскаде восстановления антиоксидантов (аскорбиновая кислота, глутатион, коэнзим Q10 и витамин Е) с использованием ионов железа и меди. ТК может существовать как в окисленной, так и в восстановленной форме, проявляя как липофильные (липоевая кислота), так и гидрофильные (дигидролипоевая кислота) свойства [1, 2]. Первоначально препараты ТК применялись в относительно небольших суточных дозах для приема внутрь (75–150 мг) и в растворе для внутримышечного введения (0,01–0,02 г) [3].
    В России в 1984 г. зарегистрированы и применяются до сих пор препараты ТК для лечения интоксикаций, заболеваний печени (табл. 1).

Таблица 1. Таблетированные препараты ТК, зарегистрированные в РФ для применения при заболеваниях печени и при интоксикациях

    С 1960-х гг. ТК используется не только при заболеваниях печени (острый гепатит А, хронический гепатит, жировая дегенерация печени, фиброз и цирроз печени), токсическом поражении (действие металлов, яда грибов), гиперлипидемии, атеросклеротической болезни сердца, но и при полинейропатии (диабетической, алкогольной) (табл. 2) [4, 5].

Таблица 2. Препараты ТК для парентерального применения, зарегистрированные в РФ для лечения диабетической и алкогольной нейропатии

    У животных с экспериментальным сахарным диабетом (СД), ожирением и инсулинорезистентностью определяется дефицит синтетазы ТК, что ведет к снижению синтеза эндогенной ТК с активацией маркеров воспаления (фактора некроза опухоли α (TNF-α), моноцит-хемоаттрактивного протеина-1 (MCP-1)), в результате происходят рост перекисного окисления липидов и усиление окислительной модификации белков [6]. Введение ТК восстанавливает антиоксидантный потенциал, ускоряет окисление глюкозы, ее фосфорилирование, гликолиз [7]. ТК как в эксперименте, так и у больных СД сдвигает спектр липидов в сторону ненасыщенных жирных кислот, обеспечивая синтез белка, накопление гликогена в печени, обладает антигипергликемическим, антигипертензивным эффектами и, нормализуя образование митохондриального супероксида аниона, блокирует образование конечных продуктов гликирования, снижает инсулинорезистентность. В литературе большое внимание уделяют влиянию ТК на фермент аденозинмонофосфат (активированная протеинкиназа), ключевой фермент, обеспечивающий нормальный метаболизм в тканях [8–10]. 
    В 1990-х гг. эффекты ТК в лечении периферической и кардиоваскулярной автономной нейропатии у пациентов с СД были изучены в ходе рандомизированного двойного слепого многоцентрового плацебо-контролируемого исследования ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy). 
    Исследование ALADIN привело к пересмотру доз ТК в лечении диабетической нейропатии (ДНП). Это трехнедельное исследование было проведено на 328 больных СД 2-го типа с ДНП. Препарат трометамоловой соли ТК исследовался в форме для внутривенных инфузий в 3-х разных дозах (100, 600 и 1200 мг). Участники исследования были рандомизированы в соответствующие 3 группы и в 4-ю группу плацебо-контроля. Интенсивность и частота возникновения боли и других вариантов сенсорных нарушений оценивались с помощью анкет, заполнявшихся в начале и в ходе наблюдения. Порог вибрационной чувствительности определялся с помощью камертона, кроме этого оценивалась тепловая чувствительность. Эффективность ТК в дозе 100 мг не отличалась от уровня в группе плацебо-контроля, в то время как эффект больших доз был значительно более мощным по всем параметрам. Дозы ТК 600 и 1200 мг приводили к ослаблению боли и сенсорных нарушений любого происхождения. При обеих этих дозах было отмечено значительное улучшение тепловой чувствительности, нормализация порога вибрационной чувствительности. Доля больных, у которых зарегистрирован ответ на применение ТК, была максимальной (82,5%) в группе, получавшей ежедневно дозу 600 мг. Эффективность дозы 600 мг была на уровне дозы 1200 мг, а частота побочных эффектов – на уровне частоты проявлений в группе плацебо. Таким образом, доза  600 мг признана эффективной и хорошо переносилась [11].
    Наличие доказательной базы позволило препарату Тиоктацид® 600Т («Меда Фарма» ГмбХ и Ко.КГ, Германия) в форме для внутривенного введения стать референтным препаратом ТК. Референтный лекарственный препарат должен отвечать двум требованиям: быть зарегистрированным в Российской Федерации первым из всех возможных аналогов и его качество, эффективность и безопасность должны быть доказаны на основании результатов доклинических и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями ч. 3 ст. 18 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [12]. В 1997 г. препарат зарегистрирован в России, к настоящему моменту зарегистрированы и используются уже несколько солей ТК: этилендиаминовая, трометамоловая, меглюминовая.
    Сравнительное изучение трометамоловой и этилендиаминовой солей ТК проведено в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании. Трометамоловая соль способна снижать концентрацию H+ и увеличивать щелочной резерв крови, в виде самостоятельного лекарственного препарата используется для купирования диабетического кетоацидоза [13]. В исследовании сравнения трометамоловой и этилендиаминовой солей ТК не замечено нежелательного системного действия. Анализ местных побочных реакций показал, что инъекционная форма этилендиаминовой соли достоверно уступала (р=0,016) лекарственной форме трометамоловой соли. Больные чаще жаловались на боль и другие расстройства чувствительности, а также местное раздражение при инъекции после назначения этилендиаминовой соли. Трометамоловая соль стала стабилизатором выбора для оригинального препарата Тиоктацид® 600Т. В качестве стабилизатора во многих фармацевтических продуктах применяется меглумин, однако меглуминовая соль ТК, как и этилендиаминовая, не оценивалась в доклинических исследованиях.
    Солюбилизатором (поверхностно-активным веществом) в препаратах ТК является полиэтиленгликоль (макрогол). Он формирует обратимые комплексы с активными субстанциями, повышая их растворимость. Полиэтиленгликоли с молекулярной массой до 600 мг смешиваются с водой в любых отношениях. Полиэтиленгликоли могут рассматриваться как практически нетоксичные вещества. Однако пропиленгликоль метаболизируется в организме в молочную кислоту, поэтому после внутривенного введения есть опасность развития лактацидоза, что крайне нежелательно при СД [14]. 
    По изучению действия препаратов для внутривенного введения Тиоктацид® 600Т и для приема внутрь Тиоктацид® БВ был проведен целый ряд исследований: ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY, SYDNEY II, подтвердивших эффективность и безопасность ТК [15]. 
    В 1996 г. проведено исследование на здоровых добровольцах таблетированной формы ТК. Синтезированная ТК представляет собой смесь сферических R(+) и S(–) изомеров, хорошо растворяющихся как в воде, так и в липофильных растворителях. При поступлении в организм ТК восстанавливается в основном из R(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты. Дигидролипоевая кислота не используется в качестве лекарственного препарата, т. к. при хранении легко окисляется. Липофильность обеспечивает проникновение ТК через биологические мембраны и гистогематические барьеры, в первую очередь гематоэнцефалический барьер.
    Сравнивались клинико-фармакологические параметры после приема внутрь эталонного раствора ТК и таблетированной формы ТК. Смесь сферических R(+) и S(–) изомеров, из которых состоит обычная таблетированная форма ТК, при всасывании не создавала концентрации, необходимой для получения желаемого терапевтического эффекта. В данном случае проблема сфероизомеров суммировалась с эффектом первого прохождения через печень [16]. Это позволило отнести ТК к веществам с критической биодоступностью или критическим типом влияния параметров растворения на биодоступность и терапевтический эффект [17]. 
    Известно, что пища значительно ухудшает всасывание ТК при пероральном приеме, поэтому такие препараты рекомендовано принимать более чем за 30 мин до еды, чтобы избежать возможной потери лекарственного вещества (ЛВ), происходящей при взаимодействии с пищей. Для ТК свойственны значительные колебания времени достижения пиков максимальной концентрации в плазме крови с выходом времени пиков концентрации за пределы 30 мин, причем существенная разница наблюдается не только у разных пациентов, но и у одного пациента при приеме им ТК в разные дни терапии. С учетом этих особенностей фармакокинетики ТК достижение терапевтической концентрации и лечебные эффекты ТК становятся трудно прогнозируемыми, а рекомендованная дозировка сложно определяемой. При этом увеличение дозы перорального препарата ТК на случай непредсказуемой потери ЛВ при взаимодействии ТК с пищей также не представляется целесообразным из-за дозозависимых побочных эффектов со стороны ЖКТ. Решением проблемы стало создание препарата ТК с быстрым высвобождением – Тиоктацида® БВ (производство «Меда Фарма» ГмбХ и Ко.КГ, Германия), который представляет собой оптимизированную лекарственную форму ТК для перорального применения. Технология HR (англ. high release – быстрое высвобождение) обеспечивает повышенную скорость растворения и всасывания ТК при приеме препарата внутрь и достижения в крови концентраций, сопоставимых с раствором ТК для парентерального введения. Улучшенная биодоступность позволяет избежать высокой вариабельности концентрации ТК в плазме крови, смещая пики максимальной концентрации в плазме крови после приема 1 таблетки ТК быстрого высвобождения к интервалу до 30 мин (рис. 1). Технология HR одновременно позволяет предупредить и нежелательное взаимодействие ТК с пищей, т. к. при приеме Тиоктацида БВ за 30 мин до еды всасывание ТК к моменту приема пищи уже полностью завершено. 

Рис. 1. Фармакодинамика различных форм ТК

    Терапевтическая концентрация в плазме крови после приема 1 таблетки ТК быстрого высвобождения составляет 4 мкг/мл, время ее достижения – 25–30 мин, т. е. к моменту приема пищи ЛВ уже поступила в кровь. Обычные формы ТК демонстрируют большую вариабельность абсорбции (табл. 3).

Таблица 3. Клинико-фармакологические параметры препаратов ТК для перорального применения, зарегистрированных в РФ для лечения диабетической и алкогольной нейропатии

    Относительная биодоступность ТК в форме Тиоктацида БВ – более 60% (до 85%), что также является улучшенным показателем по сравнению с другими пероральными препаратами ТК (30–40%). Т1/2 – 25 мин. Таким образом, при пероральном приеме наблюдается разница в биодоступности и интериндивидуальная вариабельность обычной формы (59%) по сравнению с формой таблеток быстрого высвобождения (22%) [18]. Основные пути метаболизма ТК – окисление и конъюгация. Эти характеристики при доказанной эффективности объясняют, почему, несмотря на то, что в исследованиях не было показано значительного накопления препарата в тканях, а плазменные уровни свободной ТК после перорального применения практически ничтожны ввиду высокой скорости клиренса, ТК способна проявлять свои мощные антиоксидантные свойства, по сути, с момента всасывания. Из-за своих гидрофобных и гидрофильных свойств ТК работает в гидрофильных (цитоплазма и плазма крови) и гидрофобных (клеточная мембрана и липопротеины) средах [19].
    С использованием таблетированной формы ТК быстрого высвобождения неоднократно проводились исследования по выявлению безопасного и эффективного диапазона доз препаратов ТК у пациентов с ДПН [15]. В настоящее время необходимой и достаточной считается доза 600 мг/сут однократно для парентерального или перорального применения, что нашло отражение в инструкции по применению. Данное положение доказано только для препарата Тиоктацид® БВ.
    Данные таблицы 4 демонстрируют большое количество вспомогательных веществ в препаратах ТК, что увеличивает риск развития аллергических реакций. 

Таблица 4. Состав препаратов ТК для перорального применения, зарегистрированных в РФ для лечения диабетической и алкогольной нейропатии

    Еще один аспект, отражающий влияние вспомогательных веществ на эффективность и безопасность препаратов ТК для перорального применения, связан с содержанием во многих препаратах ТК лактозы. При ферментопатиях (дефицит лактазы) нарушение переваривания лактозы приводит к бактериальной ферментации, влияет на осмос и ускоряет перистальтику, что, в свою очередь, сокращает время контакта между лактозой и ферментами и далее уменьшает гидролиз лактозы [20]. Проблема использования лактозосодержащих компонентов в качестве вспомогательных веществ в производстве лекарственных средств пристально изучается. Так, по результатам исследования, проведенного в Великобритании, на препаратах, применяемых в гастроэнтерологии, сделан вывод о том, что присутствие лактозы в таблетке может быть значимо для абсорбции и носит дозозависимый характер [21]. Конституциональная лактазная недостаточность в России составляет 16–18% [22]. Вторичная непереносимость лактозы может быть приобретена во взрослом возрасте в результате перенесенных кишечных инфекций или иных заболеваний ЖКТ, нарушении метаболизма и при перегрузке лактозой. 
    План обследования больного с подозрением на лактазную недостаточность может включать дополнительный сбор анамнеза и дополнительные исследования:
    – копрологический анализ (косвенное подтверждение); 
    – анализ кала на углеводы (косвенное подтверждение); 
    – определение содержания водорода в выдыхаемом воздухе после принятия лактозы (косвенное подтверждение); 
    – лактозная кривая (достаточно точное подтверждение);
    – биопсия тонкого кишечника (наиболее достоверное подтверждение).
    В настоящее время практически невозможно выполнить эту схему для каждого пациента.
    При назначении терапии регулярно приходится делать выбор между препаратами с одинаковым МНН. Задача ученых, производителей лекарств и организаторов здравоохранения – облегчить практикующему врачу алгоритм принятия решений. На это направлена система определения взаимозаменяемости лекарств. Взаимозаменяемый лекарственный препарат – это лекарственный препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного лекарственного препарата, имеющий эквивалентный ему качественный и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения [12].

    Заключение

    Вышеизложенное приводит к следующим выводам.
    1. Пероральные формы ТК в малых дозах (25 мг) для лечения интоксикаций, заболеваний печени не могут применяться при лечении диабетической полинейропатии, т. к. содержат ТК, а также в качестве вспомогательных веществ содержат сахарозу и декстрозу.
    2. Препараты ТК для парентерального применения обладают максимальной биодоступностью. Референтным препаратом по доказательной базе является Тиоктацид® 600Т.
    3. Препарат ТК Тиоктацид® имеет доказательную базу для форм парентерального (Тиоктацид® 600Т) и перорального (Тиоктацид® БВ) применения в дозе 600 мг/сут. 
    4. Наличие лактозы в составе вспомогательных веществ в препаратах ТК может приводить к возникновению нежелательных реакций у пациентов с лактазной недостаточностью.
    5. Для большей части препаратов ТК для перорального применения, содержащих лактозу и зарегистрированных в России, не определен референтный препарат.

Литература
1. Packer L., Witt E.H., Tritschler H.J. Alpha-Lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic Biol Med. 1995. Vol. 19(2). P. 227–250.
2. Ryota Uchida, Hinako Okamoto, Naoko Ikuta, Keiji Terao and Takashi Hirota.Enantioselective Pharmacokinetics of α-Lipoic Acid in Rats.Int // J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16. P. 22781–22794.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства // М.: Медицина. 1984. Т. 2. 28 с. [Mashkovskij M.D. Lekarstvennye sredstva // M.: Medicina. 1984. Т. 2. 28 s. (in Russian)].
4. Интернет-ресурс: http://мкб-10.рф/kody-mkb-10 [Internet-resurs: http://mkb-10.rf/kody-mkb-10 (in Russian)].
5. Карлович Т.И., Ильченко Л.Ю. Альфа-липоевая кислота в гепатологии // Трудный пациент. 2008. № 11. С. 43–46 [Karlovich T.I., Il'chenko L.Ju. Al'fa-lipoevaja kislota v gepatologii // Trudnyj pacient. 2008. № 11. S. 43–46 (in Russian)].
6. Padmalayam I., Hasham S., Saxena U., Pillarisetti S. Lipoic acid synthase (LASY): a novel role in inflammation, mitochondrial function, and insulin resistance // Diabetes. 2009. Vol. 58(3). P. 600–608.
7. Midaoui A.E., Elimadi A., Wu L. et al. Lipoic acid prevents hypertension, hyperglycemia, and the increase in heart mitochondrial superoxide production // Am J Hypertens. 2003. Vol. 16 (3). P. 173–179.
8. Занозина О.В., Сорокина Ю.А., Боровков Н.Н., Щербатюк Т.Г. «Порочный круг» взаимосвязи перекисного окисления липидов и окислительной модификации белков у больных сахарным диабетом 2 типа // Медицинский альманах. 2013. № 6. С. 167–170 [Zanozina O.V., Sorokina Ju.A., Borovkov N.N., Shherbatjuk T.G. «Porochnyj krug» vzaimosvjazi perekisnogo okislenija lipidov i okislitel'noj modifikacii belkov u bol'nyh saharnym diabetom 2 tipa // Medicinskij al'manah. 2013. № 6. S. 167–170 (in Russian)].
9. Kahn B.B., Alquie R.T., Carling D., Hardie D.G. AMP-activated protein kinase: ancient energy gauge provides clues to modem understanding of metabolism // Cell Metab. 2005. Vol. 1. P. 15–25.
10. Kim M.S., Park J.Y., Namkkong C. et al. Anti-obesity effects of a-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-acrivated protein kinase // Nat. Med. 2004. Vol. 10. P. 727–733.
11. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., Gries F.A. And the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic peripheral neuropathy with the anti-oxidant α-lipoic acid // Diabetologia. 1995. Vol. 38. P. 1425–1433.
12. Романов Б.К., Бунятян Н.Д., Олефир Ю.В., Бондарев В.П., Прокофьев А.Б., Ягудина Р.И. и др. Рекомендации по порядку определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015. № 2. С. 3–8 [Romanov B.K., Bunjatjan N.D., Olefir Ju.V., Bondarev V.P., Prokof'ev A.B., Jagudina R.I. i dr. Rekomendacii po porjadku opredelenija vzaimozamenjaemosti lekarstvennyh preparatov // Vedomosti Nauchnogo centra jekspertizy sredstv medicinskogo primenenija. 2015. № 2. S. 3–8 (in Russian)].
13. Бутров А.В., Мороз В.А. Роль и место трометамола в коррекции кислотно-основного состояния крови // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. Хирургия. 2010. № 8. С. 3–7 [Butrov A.V., Moroz V.A. Rol' i mesto trometamola v korrekcii kislotno-osnovnogo sostojanija krovi // Consilium Medicum. Gastrojenterologija. Hirurgija. 2010. № 8. S. 3–7 (in Russian)].
14. Корпачев В.В., Борщевская М.И. Лекарственные формы тиоктовой кислоты // Проблеми ендокринної патології. 2006. № 1. С. 74–86 [Korpachev V.V., Borshhevskaja M.I. Lekarstvennye formy tioktovoj kisloty // Problemi endokrinnoї patologії. 2006. № 1. S. 74–86 (in Russian)].
15. Ametov A., Barinov A., O’Brien P., Dyck P.J., Herman R., Litchy W.J., Low P.A., Kozlova N., Nehrdich D., Novosadova M., Reljanovic M., Samigullin R., Schuette K., Strokov I., Tritschler H.J., Wessel K., Yakhno N., Ziegler D. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with α-lipoic acid: the SYDNEY trial // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 770–776.
16. Hermann R., Niebch G., Borbe H.O. et al. Enantioselective pharmacokinetics and bioavailability of different racemic alpha-lipoic acid formulations in healthy volunteers // Eur J Pharm Sci. 1996. Vol. 4. P. 167–174.
17. Сеткина С.Б., Хишова О.М. Биофармацевтические аспекты технологии лекарственных средств и пути модификации биодоступности // Вестник ВГМУ. 2014. Т. 13. № 4. С. 162–172 [Setkina S.B., Hishova O.M. Biofarmacevticheskie aspekty tehnologii lekarstvennyh sredstv i puti modifikacii biodostupnosti // Vestnik VGMU. 2014. T. 13. № 4. S. 162–172 (in Russian)].
18. MMW Special №223 with Copyright Urban @ Vogel GmbH, Munchen, Germany, 2008.
19. Poh Z.X.,Goh K.P. A current update on the use of alpha lipoic acid in the management of type 2 diabetes mellitus. Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets. 2009. Vol. 9(4). Р. 392–398.
20. Ladas S., Papanikos J., Arapakis G. 1982 Lactose malabsorption in Greek adults: correlation of small bowel transit time with the severity of lactose intolerance. Gut. Vol. 23. Р. 968–973.
21. Eadala P., Waud J.P., Matthews S.B., Green J.T., Campell A.K. 2009 Quantifying the ‘hidden’ lactose in drugs used for the treatment of gastrointestinal conditions. Aliment Pharmacol The. Vol. 29. Р. 677–687.
22. Бельмер С.В., Мухина Ю.Г., Чубарова А.И. и др. Непереносимость лактозы у детей и взрослых // Вопросы детской диетологии. 2004. Т. 2. № 1. С. 101–103 [Bel'mer S.V., Muhina Ju.G., Chubarova A.I. i dr. Neperenosimost' laktozy u detej i vzroslyh // Voprosy detskoj dietologii. 2004. T. 2. № 1. S. 101–103 (in Russian)].


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?