Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
17990
01 июля 2014
Инфекции дыхательных путей занимают первое место вструктуре заболеваемости детей: всреднем ежегодно каждый ребенок переносит неменее
Инфекции дыхательных путей занимают первое место в структуре заболеваемости детей: в среднем ежегодно каждый ребенок переносит не менее 4-х эпизодов респираторных инфекций. Чаще всего эти заболевания у детей имеют вирусную этиологию, однако огромное значение имеют и бактериальные инфекции, которые в большинстве случаев требуют применения антибиотиков [1]. В педиатрической практике антибактериальная терапия (АБТ) заболеваний органов дыхания, протекающих без осложнений, проводится в амбулаторных условиях. При этом около 80% назначений антибиотиков делается по поводу инфекций верхних и нижних дыхательных путей [2]. Поэтому именно при респираторных инфекциях возникает больше всего дискуссионных вопросов, связанных с АБТ.
В докладе ВОЗ от 30 апреля 2014 г., посвященном проблеме устойчивости к противомикробным препаратам на глобальном уровне, было отмечено, что эта серьезная опасность уже не является лишь прогнозом на будущее, поскольку она проявляется сейчас в каждом регионе мира и представляет собой серьезную угрозу для здоровья людей [3].
Противоинфекционная терапия и прежде всего АБТ имеет принципиальное отличие от остальных направлений фармакотерапии в связи с тем, что ее последствия выходят далеко за рамки воздействия на человека, получающего лекарственный препарат. В последние годы все чаще выявляются штаммы бактерий, которые устойчивы к действию всех известных антибиотиков, увеличивается необходимость использования более дорогостоящих препаратов, отмечаются более тяжелое течение заболеваний и более высокая летальность среди пациентов с инфекциями, вызванными резистентными штаммами бактерий.
Основная причина роста резистентности бактерий – это широкое применение антибиотиков, прежде всего в медицинской практике, а также в ветеринарии и сельском хозяйстве. В этой связи во многих странах в настоящее время разрабатываются и внедряются национальные стратегии противодействия росту резистентности. Ключевыми в данных стратегиях являются мероприятия, направленные на рациональное применение антибактериальных препаратов: разработка и внедрение стандартных рекомендаций по лечению инфекционных заболеваний, надзор за назначением антибиотиков в лечебных учреждениях и продажей их в аптеках, контроль за лекарственной резистентностью возбудителей, оптимизация и внедрение образовательных программ для медицинских работников и населения [4].
В процессе принятия решения о назначении АБТ врач сталкивается с решением 3-х принципиальных вопросов:
1. Определение показаний к назначению АБТ.
2. Выбор оптимального препарата для АБТ (в случае положительного решения первого вопроса).
3. Определение режима применения выбранного препарата.
Каждый из этих вопросов сопряжен с целым рядом сложных проблем, оптимальное решение которых требует от практического врача не только глубоких знаний по основной специальности, но и понимания ключевых аспектов клинической микробиологии и фармакологии.
Весной 2014 г. в рамках работы Межрегионального педиатрического респираторного общества авторами начато тестирование участковых педиатров по вопросам АБТ при респираторных инфекциях. Тестирование проводится анонимно в рамках образовательных мероприятий для врачей в различных регионах Российской Федерации. Разработанные тестовые задания построены на основании современных российских и международных клинических рекомендаций. Тест включает 20 вопросов, касающихся этиологии и АБТ острого тонзиллофарингита (ОТФ), острого среднего отита (ОСО), острого риносинусита (ОРС) и внебольничной пневмонии (ВП) у детей. На каждый вопрос предлагается 5 вариантов ответов, при этом можно выбрать один или несколько ответов. В данной статье будут использованы полученные предварительные результаты тестирования – ответы 48 участковых педиатров из г. Москвы и Новосибирской области.
Определение показаний к назначению АБТ
В реальной клинической практике этиотропная терапия инфекционных заболеваний в амбулаторных условиях, как правило, проводится эмпирическим путем, т. е. без верификации возбудителя. Фармакоэпидемиологические исследования отчетливо показывают, что антибиотики назначаются существенно чаще (иногда в несколько раз), чем это требуется. Данное обстоятельство создает целый ряд существенных проблем, таких как стимуляция роста лекарственной резистентности бактерий, безосновательное увеличение стоимости лечения, развитие нежелательных лекарственных реакций. С другой стороны, отказ от применения антибиотика в ряде клинических ситуаций чреват развитием опасных осложнений или неблагоприятным исходом заболевания, что, безусловно, также определяет существенную проблему.
Острый тонзиллофарингит
ОТФ – одна из наиболее значимых причин обращения к педиатру и один из частых поводов для назначения антибиотиков у детей. Чаще всего это заболевание – проявление ОРВИ. Среди бактериальных возбудителей ОТФ доминирующее значение имеет β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА, Streptococcus pyogenes), на долю которого приходится от 15 до 36% случаев заболевания [5–7]. При стрептококковой этиологии ОТФ необходимо обязательное назначение АБТ в связи с опасностью развития серьезных осложнений: ранних гнойных (средний отит, синусит, перитонзиллярный абсцесс и др.) и поздних негнойных (острая ревматическая лихорадка, гломерулонефрит и др.), что подтверждается данными Кокрановского систематического обзора [8].
В подавляющем большинстве случаев АБТ при нестрептококковом ОТФ не обоснованна. Однако данные фармакоэпидемиологических исследований в разных странах показывают, что АБТ назначается большинству пациентов с клинической картиной ОТФ. По данным российского масштабного исследования, антибиотики назначаются 95% пациентов с ОТФ. Для определения показаний к назначению антибиотика при ОТФ необходимо верифицировать случаи заболевания, вызванные БГСА. Для выявления случаев стрептококкового ОТФ по клиническим данным имеется несколько балльных шкал, из которых наибольшее распространение получила шкала Сентора в модификации МакАйзека (табл. 1) [9].
Как видно из таблицы 1, при повышении суммарной оценки вероятность стрептококковой инфекции увеличивается, но даже при максимальном значении она выявляется примерно у половины больных. У пациентов с баллом 0–1 лабораторное обследование и назначение антибиотика не рекомендуются. У пациентов с 2 баллами и выше рекомендуется лабораторное обследование для выявления БГСА, а в случае его невозможности – назначение антибиотика.
Исследования показали, что применение шкалы Сентора в модификации МакАйзека позволяет примерно в 2 раза сократить частоту назначения антибиотиков у пациентов с ОТФ [10]. В нашем исследовании, проведенном в подмосковной поликлинике и включавшем 119 детей с ОТФ, у детей со стрептококковой и нестрептококковой этиологией заболевания медиана суммы баллов по шкале Сентора в модификации МакАйзека была одинаковой (3 балла), а среднее значение не имело достоверных различий. При этом у 94% детей оценка была 2 балла и выше. Таким образом, результаты нашего исследования ставят под сомнение диагностическую ценность данной шкалы [7]. В целом на сегодняшний день можно говорить о том, что клинические данные не позволяют верифицировать стрептококковую этиологию ОТФ, а следовательно, не дают возможности принять обоснованное решение о назначении АБТ.
Многие годы ведущим методом верификации стрептококкового ОТФ является бактериологическое исследование, которое позволяет выявить различные возбудители и определить их чувствительность к антибиотикам. Исследование проводится в специализированной лаборатории (куда необходимо доставить материал в течение 2-х ч), а результат анализа может быть получен только через несколько суток [9]. Указанных недостатков лишены экспресс-тесты для выявления БГСА, которые позволяют в течение нескольких минут провести анализ непосредственно при осмотре больного. Данные тесты обладают чувствительностью и специфичностью в отношении БГСА более 95% и на этапе скрининга способны заменить бактериологическое исследование. Применение высокоточных тестов способствует раннему назначению АБТ при стрептококковом ОТФ и в то же время позволяет отказаться от необоснованного назначения антибиотиков при заболевании иной этиологии. Проведенное фармакоэкономическое исследование показало, что использование экспресс-тестов на БГСА – это наиболее выгодная стратегия диагностики при ОТФ как у детей, так и у взрослых [11]. Внедрение экспресс-диагностики БГСА при ОТФ во Франции привело к уменьшению применения антибиотиков на 41%, в нашем исследовании удалось снизить частоту назначения антибиотиков на 57% [7, 12].
Одно из тестовых заданий, которые были предложены участковым педиатрам, содержало вопрос: «Какие бактерии являются ключевыми возбудителями ОТФ?». Примерно 2/3 врачей указали единственный верный ответ – Streptococcus pyogenes. При этом в 40 и 38% тестов в качестве правильных ответов неверно были указаны Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae.
Таким образом, имеются объективные проблемы в определении показаний к назначению АБТ при ОТФ у детей, связанные со сложностью этиологической диагностики заболевания. Очевидное решение данных проблем – широкое внедрение диагностики стрептококкового тонзиллофарингита с помощью современных экспресс-тестов. Кроме того, у врачей нередко имеются неверные представления относительно этиологии ОТФ: во многих случаях этиологическая роль приписывается бактериям, которые часто выделяются из ротоглотки у детей, но не являются возбудителями заболевания.
Острый средний отит
ОСО встречается у детей преимущественно в первые 3 года жизни. Обычно заболевание развивается у пациентов с ОРВИ и может быть вызвано различными вирусами. Однако чаще причиной ОСО являются бактерии: прежде всего Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumonae, а также Moraxella catarrhalis, существенно меньшее место в этиологической структуре занимают Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus [2]. В США на долю заболевания приходилось до 46% случаев всех назначений антибиотиков у детей (до внедрения универсальной вакцинации против пневмококковой и гемофильной инфекций) [13].
Диагностика ОСО основывается на клинических данных и результатах отоскопии. Поскольку заболевание чаще встречается у детей раннего возраста, имеются очевидные проблемы с выявлением ключевой жалобы – боли в ухе. В этой связи в нашей стране ОСО констатируется у детей значительно реже, чем в странах, где педиатры рутинно используют отоскопию. По данным российского исследования, при внедрении в практику педиатра пневматической отоскопии выявление ОСО у детей с респираторными инфекциями увеличивалось более чем в 2 раза [14].
Во многих случаях ОСО купируется без применения антибиотиков, однако необходимо учитывать возможность развития опасных системных осложнений этого заболевания: мастоидита, гнойного менингита, абсцесса головного мозга и др. (чаще осложнения развиваются при пневмококковой этиологии заболевания). В качестве абсолютных показаний к назначению антибиотиков при ОСО рассматриваются возраст до 2 лет и тяжелое течение заболевания [2]. Результаты доказательных клинических исследований показывают, что во многих случаях выжидательная тактика в отношении АБТ не ухудшает прогноз заболевания, что позволило Американской академии педиатров рекомендовать отсрочку решения о назначении антибиотиков у детей старше 2 лет с нетяжелым ОСО в случае активного наблюдения в последующие дни. Соответственно, при положительной динамике через 2–3 сут целесообразно воздержаться от назначения антибиотиков [15]. Аналогичная тактика рекомендуется и в российских руководствах [2].
Таким образом, ключевой проблемой при ОСО является его верификация у детей раннего возраста. Решение данной проблемы заключается в применении отоскопии у пациентов с респираторными инфекциями. Считаем целесообразным внедрение наблюдательной тактики в отношении применения антибиотиков при диагностированном ОСО в тех клинических ситуациях, когда это возможно.
Острый риносинусит
ОРС имеет высокую распространенность: по данным эпидемиологических исследований, за 1 год его переносят от 6 до 15% людей. Заболевание вызывают различные вирусы, в небольшом количестве случаев (менее 2%) на фоне ОРВИ развивается бактериальный синусит, который в детской популяции чаще наблюдается у подростков [16]. Так же как при ОСО, основными бактериальными возбудителями при ОРС являются Streptococcus pneumoniaе, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. При рецидивирующем течении заболевания отмечается роль и других возбудителей, прежде всего анаэробов [1–2, 16].
В подавляющем большинстве случаев при ОРС назначение антибиотиков не показано. В то же время отказ от АБТ при бактериальном процессе чреват развитием редких, но очень опасных осложнений: флегмоны орбиты, внутричерепных абсцессов, менингита, тромбоза венозных синусов, остеомиелита костей лицевого скелета и др. Основаниями для диагностики бактериального процесса и, соответственно, показаниями для назначения АБТ при ОРС считаются:
– сохранение симптомов более 10 дней;
– выраженное ухудшение состояния пациента после первоначального улучшения;
– тяжелое течение заболевания: высокая температура тела, обильные гнойные выделения из носа, выраженный болевой синдром, периорбитальный отек.
О бактериальном процессе может свидетельствовать повышение показателей СОЭ и/или С-реактивного белка. При подозрении на бактериальный ОРС целесообразны консультация оториноларинголога и проведение риноскопии. Рентгенологическое обследование (рентгенография или компьютерная томография) не рекомендуются для рутинного исследования и должны применяться у пациентов с тяжелым течением заболевания или подозрением на развитие осложнений [16].
Таким образом, ключевыми проблемами при ОРС являются отказ от назначения антибиотиков у детей с вирусной инфекцией и своевременное выявление пациентов с бактериальными осложнениями. Поскольку определяющее значение имеют клинические данные, для решения указанной проблемы необходимо ознакомление врачей с современными рекомендациями по ведению пациентов с ОРС и, при необходимости, совместное ведение этих пациентов с оториноларингологами.
Внебольничная пневмония
Основные возбудители ВП – бактерии, при этом имеются возрастные особенности этиологической структуры заболевания. Все новорожденные и дети первого полугодия жизни с ВП подлежат госпитализации. В возрасте от 6 мес. до 5 лет основным возбудителем заболевания является Streptococcus pneumoniae, на долю которого приходится 70–88% случаев, определенную роль в этом возрасте играют также Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. У детей старше 5 лет увеличивается значение атипичных возбудителей (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae), но при этом остается важная роль Streptococcus pneumoniae. Заболевание может иметь вирусную этиологию (особенно в первые годы жизни), однако быстро дифференцировать такие случаи сложно, к тому же в таких ситуациях имеется высокая вероятность развития вирусно-бактериальной ассоциации. Поэтому при выявлении ВП у ребенка требуется обязательное и незамедлительное назначение АБТ [2, 17].
Согласно российским рекомендациям диагноз пневмонии может быть достоверным только в случае рентгенологического подтверждения [17]. В то же время ВОЗ предлагает для диагностики ВП у детей использовать клинические критерии, такие как лихорадка, кашель, тахипноэ. В одном из исследований, включавшем анализ рентгенограмм 1848 детей до 5 лет с установленным по критериям ВОЗ диагнозом «пневмония», показано, что у 82% пациентов не было изменений на рентгенограмме, у 4% имелись признаки бронхиолита и только у 14% были выявлены рентгенологические изменения, характерные для пневмонии [18]. Вероятнее всего, в подавляющем большинстве случаев имел место острый бронхит, который обычно является проявлением ОРВИ и, соответственно, не требует назначения АБТ, за исключением отдельных клинических ситуаций [2]. Очевидно, что критерии ВОЗ имеют значение для ситуаций, когда недоступно проведение рентгенологического исследования и анализа крови. В остальных случаях их использование приводит к значительному увеличению объема неоправданной АБТ. В то же время диагноз ВП при обращении к педиатру в амбулаторной практике своевременно (в первые 3 сут) верифицируется не более чем у 30% пациентов [19].
Таким образом, ВП рассматривается как абсолютное показание к назначению АБТ, в связи с чем не возникает вопросов о необходимости применения антибиотиков при установленном в соответствии со стандартом РФ диагнозе. Однако существуют проблемы, которые могут быть обусловлены как гипер-, так и гиподиагностикой заболевания. Внедрение алгоритма диагностики при подозрении на ВП и расширение возможностей для проведения быстрого обследования помогают нивелировать эти недостатки.
Выбор оптимального препарата для АБТ
Для оптимального выбора антибиотика в конкретной клинической ситуации необходимо учитывать целый ряд факторов: наличие у пациента аллергии, концентрацию лекарственного препарата в очаге инфекции, чувствительность возбудителя инфекции к антибиотикам. Поскольку в реальной клинической практике в амбулаторных условиях АБТ чаще всего проводится эмпирически (т. е. без выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам), то необходимо рассматривать спектр возможных возбудителей и оценивать их возможную резистентность.
Острый тонзиллофарингит
Назначение антибиотиков при ОТФ (за исключением редких случаев) направлено против БГСА. Данный возбудитель не только не обладает способностью продуцировать β-лактамазы (как и другие стрептококки), но и не имеет других механизмов резистентности к β-лактамным антибиотикам – пенициллинам и цефалоспоринам. Однако БГСА может быть резистентен к антибактериальным препаратам других групп. В ходе динамического российского многоцентрового исследования, проходившего в 1999–2009 гг., были получены данные о резистентности 860 штаммов БГСА, большинство из которых были выделены из ротоглотки. По результатам данного исследования отмечаются высокий уровень резистентности штаммов БГСА к тетрациклинам, небольшой уровень резистентности к 14- и 15-членным макролидам (до 13%) и хлорамфениколу (до 10%), минимальная резистентность к 16-членным макролидам и линкозамидам (менее 4%), а также фторхинолонам (менее 5%) и ко-тримоксазолу (менее 1%) [20].
Как в отечественных, так и в зарубежных руководствах в качестве препаратов выбора для лечения стрептококкового тонзиллофарингита рассматриваются пенициллины – феноксиметилпенициллин и амоксициллин [2, 21]. Однако нередко может наблюдаться клиническая и микробиологическая неэффективность пенициллинов при стрептококковом ОТФ. Установлено, что ведущей причиной этого является продукция β-лактамаз копатогенной флорой ротоглотки (Bacteroides spp., Staphylococcus aureus и др.) [22]. В связи с этим у пациентов с рецидивирующим ОТФ и/или получавших недавно антибиотики рекомендуется применение ингибиторозащищенных аминопенициллинов или цефалоспоринов, а в случае аллергии на β-лактамные антибиотики – линкозамидов [2, 21]. Также в качестве возможных причин неэффективности пенициллинов при ОТФ рассматриваются подавление в результате АБТ α-гемолитических (зеленящих) стрептококков, которые являются представителями нормальной микрофлоры ротоглотки и препятствуют колонизации БГСА [22], и низкая приверженность пациентов к лечению [23]. В целом возможная неэффективность пенициллинов, которая может быть связана с разными причинами, ведет к снижению значимости этих антибиотиков в лечении ОТФ. В то же время в подавляющем большинстве случаев необоснованный отказ от использования пенициллинов является ошибочным.
Еще одна проблема при выборе антибиотика для лечения ОТФ – нередкое развитие аллергических реакций на пенициллины [24]. Если у пациентов есть указания на аллергию на β-лактамные антибиотики в анамнезе, то для лечения ОТФ рекомендуется использование макролидов [1–2, 21]. Однако в этом случае существует риск неудачи терапии из-за резистентности БГСА. Как было сказано выше, резистентность возбудителя в разной степени проявляется в отношении различных макролидов. Это подтверждает еще одно многоцентровое российское исследование, проведенное в 2004–2007 гг., в котором также были отмечены принципиальные региональные особенности резистентности БГСА к макролидам [25]. В целом с учетом имеющихся в настоящее время данных предпочтение в лечении ОТФ отдается 16-членным макролидам: джозамицину, мидекамицину, спирамицину.
Также фактором, влияющим на выбор АБТ, является трудность дифференциальной диагностики по клиническим признакам между стрептококковым ОТФ и инфекционным мононуклеозом. Использование аминопенициллинов (ампициллина, амоксициллина, в т. ч. в составе ингибиторозащищенных препаратов) при инфекционном мононуклеозе приводит к развитию пятнисто-папулезной сыпи практически у всех пациентов [24]. Необходимо отметить, что накоплены обширные данные по использованию цефалоспоринов при ОТФ у детей, которые были представлены в метаанализе, включавшем 35 исследований с участием более 7000 пациентов. Во всех исследованиях сравнивалась эффективность 10-дневных курсов перорального приема цефалоспорина (I–III поколения) и пенициллина. Установлено, что, несмотря на абсолютную активность против БГСА, клиническая и микробиологическая эффективность цефалоспоринов была существенно выше, чем у пенициллина. Более высокая эффективность цефалоспоринов может объясняться их устойчивостью ко многим β-лактамазам, слабой активностью в отношении α-гемолитических стрептококков, а также более значимыми концентрациями препаратов в небных миндалинах [26].
В ходе тестового контроля знаний участковым педиатрам был задан вопрос: «К каким антибактериальным препаратам всегда чувствителен Streptococcus pyogenes?». Только 54% и 40% врачей указали в качестве ответа пенициллины и цефалоспорины соответственно. При этом в 25% случаев неверно были указаны макролиды. Еще одно тестовое задание содержало вопрос: «Какие антибиотики считаются препаратами выбора для ребенка 3 лет со стрептококковым тонзиллофарингитом?». Только 17% и 48% врачей выбрали правильные ответы: пенициллин и амоксициллин соответственно. При этом 71% врачей указали в ответах амоксициллин/клавуланат, а 23% – азитромицин. В ответе на вопрос: «Какие макролиды обладают наибольшей активностью в отношении Streptococcus pyogenes?» только 27% участковых педиатров назвали джозамицин и лишь 8% – спирамицин. При этом 60 и 79% врачей неверно отметили азитромицин и кларитромицин соответственно.
Таким образом, имеется целый ряд проблем в выборе оптимального антибиотика при ОТФ у детей, связанных как с эффективностью, так и с безопасностью препаратов. Решение данных проблем заключается в учете всех актуальных факторов для выбора АБТ у конкретного пациента в конкретной клинической ситуации. К сожалению, участковые педиатры часто имеют неверные представления об эффективности антибиотиков при инфекциях, вызванных БГСА, что может быть причиной неправильного выбора препарата для АБТ.
Острый средний отит и риносинусит
В этиологической структуре ОСО и ОРС ключевую роль играют одни и те же бактериальные возбудители: Streptococcus pneumoniaе и Haemophilus influenzae, в меньшей степени – Moraxella catarrhalis, поэтому принципы выбора АБТ при данных заболеваниях во многом совпадают. Препаратом выбора при ОСО и ОРС является амоксициллин, который в подавляющем большинстве случаев высокоэффективен в отношении возбудителей заболеваний. По данным динамического российского многоцентрового исследования, проходившего в 1999–2009 гг., резистентность к амоксициллину у пневмококка составляет менее 0,5% (анализ почти 2,5 тыс. штаммов) [27], а у гемофильной палочки – менее 6% (анализ почти 700 штаммов) [28].
У детей при наличии риска того, что заболевание вызвано штаммом Haemophilus influenzae, продуцирующим β-лактамазы (при недавнем приеме антибиотиков), и в случае неэффективности стартовой терапии амоксициллином в течение 3-х дней рекомендуется применение ингибиторозащищенного аминопенициллина или цефуроксима аксетила. При рецидивирующем ОРС применение ингибиторозащищенного аминопенициллина целесообразно также в связи с увеличением роли анаэробных бактерий. У пациентов с аллергией на β-лактамные антибиотики при ОСО и ОРС рекомендуется применение макролидов: азитромицина или кларитромицина (другие препараты этой группы не имеют значимой активности против Haemophilus influenzae) [2]. Трудность составляет выбор антибиотика у детей с аллергией на β-лактамные антибиотики, в случае недавнего приема антибиотиков или при неэффективности макролидов. Необходимо учитывать, что даже азитромицин, имеющий в отношении Haemophilus influenzae высокую активность in vitro (резистентность в России – ниже 2% [28]), обеспечивает эрадикацию возбудителя менее чем в половине случаев, что, возможно, связано с недостаточной концентрацией антибиотика в жидкости среднего уха [29].
Использование препаратов других групп (линкозамиды, тетрациклины, хлорамфеникол, ко-тримоксазол, аминогликозиды, фторхинолоны) при ОСО и ОРС у детей не показано из-за низкой активности в отношении ключевых возбудителей, неудовлетворительного профиля безопасности и/или возрастных ограничений к применению [2]. В данном случае целесообразно проанализировать аллергоанамнез пациента: если реакция была зафиксирована на пенициллины, то можно рассмотреть вопрос о применении цефалоспоринов. Данные обзоров многочисленных исследований показали, что у пациентов с аллергией на пенициллины существенная частота перекрестной реакции наблюдается только на цефалоспорины I поколения (примерно в 11% случаев), тогда как на цефалоспорины III поколения она незначительна (менее 1%). Это дает основание для назначения цефалоспоринов III–IV поколения пациентам с аллергией на пенициллины [24, 30]. Соответственно, у детей с аллергией на пенициллины в случае недавнего приема антибиотиков в качестве альтернативных препаратов для лечения ОСО и ОРС можно рассматривать цефалоспорины III поколения. В инструкциях к ряду препаратов (цефтибутен, цефотаксим, цефтриаксон) такая возможность допускается. Однако необходимо учитывать, что пероральные цефалоспорины III поколения, как правило, обладают невысокой активностью в отношении Streptococcus pneumoniae (резистентные к пенициллину штаммы устойчивы к цефиксиму, цефтибутену) [27]. В то же время парентеральный цефалоспорин III поколения цефтриаксон не только высокоактивен в отношении возбудителей ОСО и ОРС, но и создает высокие концентрации в жидкости среднего уха. Это дает возможность использовать данный антибиотик при ОСО в виде короткого курса – 1–3 дня [2].
Одно из тестовых заданий, которые были предложены участковым педиатрам, содержало вопрос: «Какие бактерии являются основными возбудителями ОСО у детей?». Менее половины врачей указали 2 верных ответа: Haemophilus influenzae (48%) и Streptococcus pneumoniaе (40%). При этом в 40 и 38% тестов в качестве правильных ответов ошибочно были названы Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus. Также был задан вопрос: «Какие бактерии являются основными возбудителями острого бактериального риносинусита у детей младше 5 лет?». Большинство врачей верно указало в ответах Streptococcus pneumoniaе и Haemophilus influenzae – в 63 и 54% случаев соответственно. Но в то же время только 8% участковых педиатров назвали среди основных возбудителей Moraxella catarrhalis, а 52% ошибочно указали Staphylococcus aureus. Еще один вопрос звучал следующим образом: «Какие антибиотики считаются препаратами выбора для лечения нетяжелого ОСО у ребенка 10 мес., который ранее не получал АБТ?». Только 40% участковых педиатров дали верный ответ – амоксициллин. При этом 52% неверно назвали амоксициллин/клавуланат, а 21% – азитромицин.
Таким образом, определенной сложностью в лечении ОСО и ОРС является выбор препарата для АБТ у детей с аллергией на пенициллины при неэффективности макролидов. Эта проблема во многом может быть решена путем применения цефалоспоринов III поколения. Частое неверное представление участковых педиатров об этиологии ОСО и ОРС может приводить к ошибкам в выборе антибиотика.
Внебольничная пневмония
Как уже упоминалось, ВП у детей могут вызывать различные бактерии, при этом имеются принципиальные возрастные особенности этиологии (табл. 2). Безусловно, основным критерием выбора антибиотика для лечения ВП у детей является этиологическая структура заболевания. При выборе препарата для АБТ также нужно учитывать возраст ребенка, тяжесть заболевания и наличие осложнений, преморбидный фон и ряд других факторов.
В качестве основного препарата для лечения ВП у детей от 3 мес. до 5 лет как российские, так и зарубежные руководства указывают амоксициллин, который сохраняет высокую активность в отношении пневмококка – основного и наиболее опасного возбудителя ВП в этом возрасте. Эффективность амоксициллина при ВП (в т. ч. при тяжелой) у детей показана в ряде современных систематических обзоров [19]. В руководстве Американского общества по инфекционным заболеваниям в качестве одного из препаратов для лечения ВП у детей назван левофлоксацин [31]. В этой связи необходимо отметить, что все зарегистрированные в настоящее время в России фторхинолоны противопоказаны для применения у детей до 18 лет (исключение – ципрофлоксацин, который разрешен по отдельным показаниям), а на отечественном фармацевтическом рынке нет пероральной формы левофлоксацина для детей. Поэтому в нашей стране основными препаратами для АБТ при ВП у детей остаются пенициллины, макролиды и цефалоспорины, в отдельных случаях – антибиотики из других групп (табл. 3).
В российских рекомендациях ингибиторозащищенные аминопенициллины рассматриваются в качестве препаратов выбора для лечения ВП у детей в определенных случаях – в частности, при наличии фоновых заболеваний или у детей, которые получали антибиотики в последние 3 мес. [17]. В случае если ВП вызвана атипичными бактериями, а также у пациентов с аллергией на пенициллины рекомендуется использовать макролиды. При этом нужно учитывать, что у детей первых лет жизни в этиологической структуре заболевания определенную роль играет Haemophilus influenzae, в отношении которой из макролидов активность могут проявлять только азитромицин и кларитромицин [28]. В то же время в отношении Streptococcus pneumoniae большую активность проявляют 16-членные макролиды [25].
Необходимо отметить, что в подавляющем большинстве случаев при ВП назначается эмпирическая АБТ, т. е. без верификации возбудителя, что может быть сопряжено с ошибочным выбором антибиотика. Наибольшее значение данная проблема имеет при ВП у детей школьного возраста, когда в этиологической структуре важную роль играют и типичные, и атипичные бактерии [17].
При ответе на заданный в ходе тестирования вопрос: «Какие возбудители чаще вызывают ВП в возрасте от 3 мес. до 5 лет?» большинство педиатров (81%) отметили единственный верный ответ – Streptococcus pneumoniae. Нередко отмечались и неверные ответы, в частности, 1/4 врачей выбрали Mycoplasma pneumoniae, которая в этом возрасте не играет большой роли в этиологии ВП. Также был задан вопрос: «Какие антибиотики считаются препаратами выбора для лечения ВП, вызванной типичными возбудителями, у ребенка 4 лет?». Только 31% участковых педиатров назвали амоксициллин, тогда как амоксициллин/клавуланат (второй правильный ответ) – 79%. При этом 21 и 38% врачей ошибочно назвали азитромицин и кларитромицин соответственно.
Таким образом, при выборе антибиотика для лечения ВП имеет место проблема, связанная с разнообразием этиологии заболевания. Определенной проблемой является неверное представление части педиатров относительно этиологии ВП у детей разного возраста и эффективности антибиотиков при ВП. В частности, отмечается недооценка роли амоксициллина в качестве эффективного антипневмококкового препарата.
Определение режима применения выбранного препарата
Для достижения целей АБТ (которые могут иметь некоторые отличия в зависимости от заболевания) большое значение имеет не только правильный выбор антибиотика, но и определение оптимального режима его применения: дозировки, длительности, а в ряде случаев – и других критериев.
Острый тонзиллофарингит
Целью АБТ при стрептококковом ОТФ является не только излечение пациента, но и эрадикация БГСА, которая предотвращает развитие осложнений (в т. ч. поздних) и распространение инфекции. В связи с этим при ОТФ рекомендуется 10-дневный курс АБТ, за исключением 2-х антибиотиков:
• бензатинпенициллина – пенициллина пролонгированного действия (эффект длится несколько недель), который вводится однократно в/м;
• азитромицина – макролида, имеющего специфическую фармакокинетику (концентрация длительно сохраняется в тканях после отмены), который назначается на 5 дней. При этом курсовая доза данного препарата при ОТФ должна быть в 2 раза выше обычной (60 мг/кг, а не 30 мг/кг) [1–2].
Ряд исследований показал, что назначенный 10-дневный курс лечения пенициллином большинство больных не проходит, что ведет к снижению эффективности терапии. В связи с этим начали проводиться клинические испытания коротких курсов антибиотиков [32]. В Кокрановском систематическом обзоре, включавшем 20 доказательных исследований (более 13 тыс. пациентов), сравнивалась эффективность коротких курсов АБТ и стандартного 10-дневного курса лечения пенициллином при ОТФ у детей. Установлено, что микробиологическая эффективность и частота рецидивов не имели достоверных различий при короткой и стандартной длительности курса АБТ [33].
В ходе тестирования участковым педиатрам был задан вопрос: «Какой курс лечения может быть рекомендован ребенку 5 лет при остром стрептококковом тонзиллофарингите?». Лишь 29% врачей отметили правильный ответ – 10-дневный курс лечения пенициллином, еще 52% отметили второй верный ответ – 5-дневный курс лечения азитромицинами. При этом по 33% врачей неверно указали 7-дневный курс лечения пенициллином и 3-дневный курс лечения азитромицином.
Таким образом, основная проблема в определении режима АБТ у детей с ОТФ – это низкая комплаентность пациентов. В случае низкой приверженности к лечению целесообразно применение антибиотиков, которые обеспечивают высокую эффективность и при коротких курсах применения. Также проблему составляет то, что врачи недостаточно осведомлены о необходимой длительности АБТ при стрептококковом ОТФ.
Острый средний отит
Определенной проблемой в лечении пневмококковых инфекций, в частности ОСО, ВП, является выбор дозы амоксициллина (в т. ч. в составе ингибиторозащищенных пенициллинов). В российских рекомендациях для лечения ОСО (а также ОРС и ВП) у детей указана доза 40–45 мг/кг/сут [2].
Так же как и другие стрептококки, Streptococcus pneumoniae не продуцирует β-лактамазы, его резистентность к β-лактамным антибиотикам обусловлена модификацией пенициллиносвязывающего белка. Преодоление резистентности в данном случае возможно путем повышения дозы амоксициллина до 80–90 мг/кг/сут. Использование указанных доз амоксициллина рекомендуется для лечения инфекций у детей (вызванных Streptococcus pneumoniae) в регионах с высоким уровнем резистентности пневмококка к пенициллину; пациентам с риском того, что заболевание вызвано резистентным штаммом пневмококка [17].
В течение последних десятилетий отмечается глобальный рост уровня резистентности пневмококка к пенициллину. По данным динамического российского многоцентрового исследования, проходившего в 1999–2009 гг., доля штаммов пневмококка с высокой резистентностью к пенициллину составила 2,1%, с промежуточной резистентностью – 9,1%. Однако, как уже было сказано выше, уровень резистентности Streptococcus pneumoniae к амоксициллину составил всего 0,4% [27]. Аналогичная картина, когда резистентность Streptococcus pneumoniae к амоксициллину была существенно меньше, чем к пенициллину, наблюдалась во время исследований, выполненных в других странах [19]. Полученные данные свидетельствуют о том, что на сегодняшний день в России нет оснований для широкого применения высоких доз амоксициллина.
Определенной проблемой является выбор кратности применения амоксициллина, в т. ч. в комбинации с ингибитором β-лактамаз. Согласно рекомендациям и инструкциям по применению эти препараты можно использовать как 3, так и 2 р./сут [2]. По данным Кокрановского систематического обзора, при ОСО у детей эффективность амоксициллина не имеет отличий в случаях приема суточной дозы препарата за 2 или 3 раза [34]. В то же время необходимо учитывать, что предиктором эффективности амоксициллина, как и других β-лактамных антибиотиков, является показатель Т>МПК, т. е. время (Т), в течение которого концентрация антибиотика в крови превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для возбудителя. Считается, что для достижения надежного эффекта показатель Т>МПК должен составлять не менее 40% от времени между приемами препарата, а максимальный эффект должен наблюдаться при значении более 50% [35]. В ряде исследований было показано, что показатель Т>МПК для Streptococcus pneumoniae достоверно выше в случае разделения суточной дозы амоксициллина или амоксициллина/клавуланата на 3 приема по сравнению с 2-кратным приемом [36–37]. В связи с этим при лечении среднетяжелых и тяжелых форм ОСО дозу амоксициллина или амоксициллина/клавуланата (при пероральном приеме) целесообразно назначать 3 р./сут.
Рекомендуемая длительность АБТ при ОСО составляет от 5 до 10 дней в зависимости от тяжести заболевания. Исключение составляют азитромицин, который допустимо применять 3–5 дней, а также цефтриаксон, длительность курса которого составляет 1–3 дня [1–2].
Участковым педиатрам был задан вопрос: «Какая тактика лечения целесообразна в случае выделения у ребенка 1 года со средним отитом штамма Streptococcus pneumoniae, резистентного к пенициллину?». Только 19% врачей выбрали верный ответ – назначение амоксициллина в высокой дозе. При этом 60% неверно указали амоксициллин/клавуланат, а 56% – азитромицин.
Таким образом, при выборе режима АБТ при ОСО существует проблема, связанная с выбором режима применения амоксициллина и ингибиторозащищенных аминопенициллинов. Решение проблемы заключается в определении на основании современных научных данных контингента пациентов, требующих повышения дозы амоксициллина и разделения суточной дозы амоксициллина на 3 приема. Также проблемой является низкий уровень осведомленности врачей о возможности преодоления резистентности Streptococcus pneumoniae к пенициллинам.
Острый риносинусит
Вследствие схожей этиологической структуры бактериального ОРС и ОСО при выборе режима применения АБТ имеют место проблемы, описанные выше. Рекомендуемая длительность АБТ при бактериальном ОРС составляет от 7 до 14 дней в зависимости от тяжести заболевания. Исключение составляет азитромицин, который допустимо применять 3–5 дней [2]. Дополнительно следует отметить, что, согласно современным рекомендациям, детям с бактериальным ОРС целесообразно назначение антибиотиков в комбинации с назальными кортикостероидами [16].
Внебольничная пневмония
В связи с тем, что Streptococcus pneumoniae занимает важное место в этиологической структуре ВП, при выборе режима применения АБТ в лечении данного заболевания имеются те же проблемы, что при ОСО и бактериальном ОРС. Очевидную проблему составляет выбор оптимальной продолжительности АБТ при ВП у детей. Российские и зарубежные руководства рекомендуют проводить АБТ от 7 до 14 дней (для азитромицина – 3–5 дней) в зависимости от этиологии, тяжести и течения заболевания [2, 19]. При этом в последнее время появляются рекомендации по использованию более коротких курсов АБТ при ВП. В Кокрановском систематическом обзоре, включавшем 3 крупных рандомизированных исследования (почти 6 тыс. пациентов), было показано, что у детей в возрасте от 2 мес. до 5 лет с нетяжелой пневмонией 3-дневный курс АБТ эффективен так же, как 10-дневный курс [38]. Однако в ряде публикаций результаты данного обзора были подвергнуты серьезной критике [19]. Это связано с тем, что диагноз ставился в соответствии с критериями ВОЗ, о которых было сказано выше; имеется высокая вероятность того, что у большинства детей, включенных в эти исследования, была вирусная инфекция, и применение АБТ у них не требовалось в принципе. В то же время недавнее доказательное исследование, включавшее детей с рентгенологически подтвержденной нетяжелой ВП в возрасте от 6 мес. до 5 лет, показало, что эффективность 3-дневного курса АБТ составляет только 60%. При этом 5- и 10-дневный курсы показали эффективность во всех случаях [39].
Таким образом, имеет место проблема выбора продолжительности проведения АБТ у детей с ВП. Детальный анализ имеющихся в настоящее время научных данных показывает, что длительность АБТ при подтвержденной ВП у детей должна составлять не менее 5 дней.
Заключение
В настоящее время АБТ у детей с респираторными инфекциями в амбулаторной практике сопряжена с целым рядом серьезных проблем, которые связаны как с правильным определением показаний к назначению антибиотиков, так и с оптимальным выбором антибактериального препарата и режима его применения. Решение этих проблем требует проведения организационных мероприятий, направленных на выполнение современных клинических рекомендаций и усиление контроля за фармакотерапией при респираторных инфекциях (прежде всего за счет вневедомственной экспертизы).
На наш взгляд, необходимо принципиальное изменение подхода к повышению уровня знаний врачей относительно применения антибиотиков. Первые результаты проведенного нами тестирования участковых педиатров демонстрируют низкий уровень их осведомленности о современных аспектах АБТ. Это требует внедрения образовательных технологий, которые направлены на формирование умений и навыков, связанных с применением антибиотиков в педиатрической практике: интерактивных семинаров и практикумов с решением ситуационных задач, исходным и итоговым контролем знаний. С целью оценки эффективности системы образования врачей необходимо проведение динамических фармакоэпидемиологических исследований применения антибиотиков в детских амбулаторных учреждениях.
Литература
1. Острые респираторные инфекции у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. 72 с.
2. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Вып. 2. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 608 с.
3. Устойчивость к антибиотикам — серьезная угроза общественному здравоохранению.URL: http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2014/amr-report/ru.
4. Laxminarayan R., Duse A., Wattal C. et al. Antibiotic resistance-the need for global solutions / /Lancet Infect. Dis. 2013. Vol. 13. N 12. P. 1057–1098.
5. Linder J.A., Bates D.W., Lee G.M., Finkelstein J.A. Antibiotic treatment of children with sore throat // JAMA. 2005. Vol. 294. N 18. P. 2315–2322.
6. Bisno A.L. Acute pharyngitis // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. N 3. P. 205–211.
7. Dronov I.A., Botneva A.V., Neskorodova K.A., Malakhova-Kapanadze M.A. The experience of rapid diagnosis of streptococcal tonsillopharyngitis in children in outpatient care // 4th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Barcelona, Spain, 10-13 May 2014. Poster R342.
8. Spinks A., Glasziou P.P., Del Mar C.B. Antibiotics for sore throat // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 5. N 11. CD000023.
9. Шпынев К.В., Кречиков В.А. Современные подходы к диагностике стрептококкового фарингита // КМАХ, 2007. Т. 9. № 1. C. 20–33.
10. McIsaac W.J., White D., Tannenbaum D., Low D.E. A clinical score to reduce unnecessary antibiotic use in patients with sore throat // CMAJ. 1998. Vol. 158. N 1. P. 75–83.
11. Maizia A., Letrilliart L., Colin C. Diagnostic strategies for acute tonsillitis in France: a cost-effectiveness study // Presse Med. 2012. Vol. 41. N 4. Р. 195–203.
12. Portier H., Grappin M., Chavanet P. New strategies for angina case management in France // Bull. Acad. Natl. Med. 2003. Vol. 187. N 6. P. 1107–1116.
13. Jacobs M.R. Emergence of antibiotic resistance in upper and lower respiratory tract infections // Am. J. Manag. Care. 1999. Vol. 5. Suppl. 11. Р. 651–661.
14. Тарасова Г.Д. Эпидемиология острого среднего отита в детской практике: Мат-лы Межд. конф. «Антибактериальная терапия в педиатрии». 25-26 мая 1999. С. 26–29.
15. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Diagnosis and management of acute otitis media // Pediatrics. 2004. Vol. 113. N 5. P. 1451–1465.
16. Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012 // Rhinol. Suppl. 2012. Vol. 23. P. 1–298.
17. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение, профилактика. Научно-практическая программа. М., 2010. 64 с.
18. Hazir T., Nisar Y.B., Qazi S.A. et al. Chest radiography in children aged 2-59 months diagnosed with non-severe pneumonia as defined by World Health Organization: descriptive multicentre study in Pakistan // BMJ. 2006. Vol. 333. P. 629.
19. Геппе Н.А., Малахов А.Б., Волков И.К. и др. К вопросу о дальнейшем развитии научно-практической программы по внебольничной пневмонии у детей // РМЖ. Педиатрия. 2014. № 3. С. 188–193.
20. Азовскова О.В., Иванчик Н.В., Дехнич А.В. и др. Динамика антибиотикорезистентности респираторных штаммов Streptococcus pyogenes в России за период 1999–2009 гг. // КМАХ. 2012. Т. 14. № 4. С. 309–321.
21. Gerber M.A., Baltimore R.S., Eaton C.B. et al. Prevention of Rheumatic Fever and Diagnosis and Treatment of Acute Streptococcal Pharyngitis // Circulation. 2009. Vol. 119. P. 1541–1551.
22. Brook I., Gober A.E. Role of bacterial interference and beta-lactamase-producing bacteria in the failure of penicillin to eradicate group A streptococcal pharyngotonsillitis // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1995. Vol. 121. N 12. Р. 1405–1409.
23. Pichichero M.E. The Importance of Bacteriologic Eradication in the Treatment of Group A Streptococcal Tonsillopharyngitis // Clin. Pediatr. 2007. Vol. 46. P. 3–16.
24. Pichichero M.E. A review of evidence supporting the American Academy of Pediatrics recommendation for prescribing cephalosporin antibiotics for penicillin-allergic patients // Pediatrics. 2005. Vol. 115. N 4. P. 1048–1057.
25. Сидоренко С.В., Грудинина С.А., Филимонова О.Ю. и др. Резистентность к макролидам и линкозамидам среди Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes в Российской Федерации // Клин. фармакол. и терапия. 2008. Т. 17. № 2. С. 1–4.
26. Casey J.R., Pichichero M.E. Metaanalysis of cephalosporin versus penicillin treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis in children // Pediatrics. 2004. Vol. 113. N 4. P. 866–882.
27. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и др. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг. // КМАХ. 2010. Т. 12. N 4. С. 329–341.
28. Сивая О.В., Козлов Р.С., Кречикова О.И. и др. Антибиотикорезистентность Haemophilus influenzae в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС // КМАХ. 2014. Т. 16. № 1. С. 57–69.
29. Leibovitz E., Jacobs M.R., Dagan R. Haemophilus influenzae: a significant pathogen in acute otitis media / /Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. Vol. 23. N 12. P. 1142–1152.
30. Campagna J.D., Bond M.C., Schabelman E., Hayes B.D. The Use of Cephalosporins in Penicillin-allergic Patients: A Literature Review // J. Emerg. Med. 2012. Vol. 42. N 5. P. 612– 620.
31. Bradley J.S., Byington C.L., Shah S.S. et al. The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 53. N 7. P. 25–76.
32. Pichichero M.E. Streptococcal Tonsillopharyngitis: Advantages of Shorter Antibiotic Courses. 2001. URL: http://www.medscape.com/viewarticle/418264.
33. Altamimi S., Khalil A., Khalaiwi K.A. et al. Short versus standard duration antibiotic therapy for acute streptococcal pharyngitis in children // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 21. N 1. CD004872.
34. Thanaviratananich S., Laopaiboon M., Vatanasapt P. Once or twice daily versus three times daily amoxicillin with or without clavulanate for the treatment of acute otitis media // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 12. CD004975.
35. Craig W.A. Antimicrobial resistance issues of the future // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1996. Vol. 25. N 4. P. 213–217.
36. Jacobs M.R. Building in efficacy: developing solutions to combat drug-resistant S. pneumonia // Clin. Microbiol. Infect. 2004. Vol. 10. Suppl. 2. P. 18–27.
37. Fonseca W., Hoppu K., Rey L.C. et al. Comparing pharmacokinetics of amoxicillin given twice or three times per day to children older than 3 months with pneumonia // Antimicrob. Agents Chemother. 2003. Vol. 47. N 3. P. 997–1001.
38. Haider B.A., Saeed M.A., Bhutta Z.A. Short-course versus long-course antibiotic therapy for non-severe community-acquired pneumonia in children aged 2 months to 59 months // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 16. N 2. CD005976.
39. Greenberg D., Givon-Lavi N., Sadaka Y. et al. Short-course Antibiotic Treatment for Community-acquired Alveolar Pneumonia in Ambulatory Children: A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Trial // Pediatr. Infect. Dis. J. 2014. Vol. 33. N 2. P. 136–142.
В докладе ВОЗ от 30 апреля 2014 г., посвященном проблеме устойчивости к противомикробным препаратам на глобальном уровне, было отмечено, что эта серьезная опасность уже не является лишь прогнозом на будущее, поскольку она проявляется сейчас в каждом регионе мира и представляет собой серьезную угрозу для здоровья людей [3].
Противоинфекционная терапия и прежде всего АБТ имеет принципиальное отличие от остальных направлений фармакотерапии в связи с тем, что ее последствия выходят далеко за рамки воздействия на человека, получающего лекарственный препарат. В последние годы все чаще выявляются штаммы бактерий, которые устойчивы к действию всех известных антибиотиков, увеличивается необходимость использования более дорогостоящих препаратов, отмечаются более тяжелое течение заболеваний и более высокая летальность среди пациентов с инфекциями, вызванными резистентными штаммами бактерий.
Основная причина роста резистентности бактерий – это широкое применение антибиотиков, прежде всего в медицинской практике, а также в ветеринарии и сельском хозяйстве. В этой связи во многих странах в настоящее время разрабатываются и внедряются национальные стратегии противодействия росту резистентности. Ключевыми в данных стратегиях являются мероприятия, направленные на рациональное применение антибактериальных препаратов: разработка и внедрение стандартных рекомендаций по лечению инфекционных заболеваний, надзор за назначением антибиотиков в лечебных учреждениях и продажей их в аптеках, контроль за лекарственной резистентностью возбудителей, оптимизация и внедрение образовательных программ для медицинских работников и населения [4].
В процессе принятия решения о назначении АБТ врач сталкивается с решением 3-х принципиальных вопросов:
1. Определение показаний к назначению АБТ.
2. Выбор оптимального препарата для АБТ (в случае положительного решения первого вопроса).
3. Определение режима применения выбранного препарата.
Каждый из этих вопросов сопряжен с целым рядом сложных проблем, оптимальное решение которых требует от практического врача не только глубоких знаний по основной специальности, но и понимания ключевых аспектов клинической микробиологии и фармакологии.
Весной 2014 г. в рамках работы Межрегионального педиатрического респираторного общества авторами начато тестирование участковых педиатров по вопросам АБТ при респираторных инфекциях. Тестирование проводится анонимно в рамках образовательных мероприятий для врачей в различных регионах Российской Федерации. Разработанные тестовые задания построены на основании современных российских и международных клинических рекомендаций. Тест включает 20 вопросов, касающихся этиологии и АБТ острого тонзиллофарингита (ОТФ), острого среднего отита (ОСО), острого риносинусита (ОРС) и внебольничной пневмонии (ВП) у детей. На каждый вопрос предлагается 5 вариантов ответов, при этом можно выбрать один или несколько ответов. В данной статье будут использованы полученные предварительные результаты тестирования – ответы 48 участковых педиатров из г. Москвы и Новосибирской области.
Определение показаний к назначению АБТ
В реальной клинической практике этиотропная терапия инфекционных заболеваний в амбулаторных условиях, как правило, проводится эмпирическим путем, т. е. без верификации возбудителя. Фармакоэпидемиологические исследования отчетливо показывают, что антибиотики назначаются существенно чаще (иногда в несколько раз), чем это требуется. Данное обстоятельство создает целый ряд существенных проблем, таких как стимуляция роста лекарственной резистентности бактерий, безосновательное увеличение стоимости лечения, развитие нежелательных лекарственных реакций. С другой стороны, отказ от применения антибиотика в ряде клинических ситуаций чреват развитием опасных осложнений или неблагоприятным исходом заболевания, что, безусловно, также определяет существенную проблему.
Острый тонзиллофарингит
ОТФ – одна из наиболее значимых причин обращения к педиатру и один из частых поводов для назначения антибиотиков у детей. Чаще всего это заболевание – проявление ОРВИ. Среди бактериальных возбудителей ОТФ доминирующее значение имеет β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА, Streptococcus pyogenes), на долю которого приходится от 15 до 36% случаев заболевания [5–7]. При стрептококковой этиологии ОТФ необходимо обязательное назначение АБТ в связи с опасностью развития серьезных осложнений: ранних гнойных (средний отит, синусит, перитонзиллярный абсцесс и др.) и поздних негнойных (острая ревматическая лихорадка, гломерулонефрит и др.), что подтверждается данными Кокрановского систематического обзора [8].
В подавляющем большинстве случаев АБТ при нестрептококковом ОТФ не обоснованна. Однако данные фармакоэпидемиологических исследований в разных странах показывают, что АБТ назначается большинству пациентов с клинической картиной ОТФ. По данным российского масштабного исследования, антибиотики назначаются 95% пациентов с ОТФ. Для определения показаний к назначению антибиотика при ОТФ необходимо верифицировать случаи заболевания, вызванные БГСА. Для выявления случаев стрептококкового ОТФ по клиническим данным имеется несколько балльных шкал, из которых наибольшее распространение получила шкала Сентора в модификации МакАйзека (табл. 1) [9].
Как видно из таблицы 1, при повышении суммарной оценки вероятность стрептококковой инфекции увеличивается, но даже при максимальном значении она выявляется примерно у половины больных. У пациентов с баллом 0–1 лабораторное обследование и назначение антибиотика не рекомендуются. У пациентов с 2 баллами и выше рекомендуется лабораторное обследование для выявления БГСА, а в случае его невозможности – назначение антибиотика.
Исследования показали, что применение шкалы Сентора в модификации МакАйзека позволяет примерно в 2 раза сократить частоту назначения антибиотиков у пациентов с ОТФ [10]. В нашем исследовании, проведенном в подмосковной поликлинике и включавшем 119 детей с ОТФ, у детей со стрептококковой и нестрептококковой этиологией заболевания медиана суммы баллов по шкале Сентора в модификации МакАйзека была одинаковой (3 балла), а среднее значение не имело достоверных различий. При этом у 94% детей оценка была 2 балла и выше. Таким образом, результаты нашего исследования ставят под сомнение диагностическую ценность данной шкалы [7]. В целом на сегодняшний день можно говорить о том, что клинические данные не позволяют верифицировать стрептококковую этиологию ОТФ, а следовательно, не дают возможности принять обоснованное решение о назначении АБТ.
Многие годы ведущим методом верификации стрептококкового ОТФ является бактериологическое исследование, которое позволяет выявить различные возбудители и определить их чувствительность к антибиотикам. Исследование проводится в специализированной лаборатории (куда необходимо доставить материал в течение 2-х ч), а результат анализа может быть получен только через несколько суток [9]. Указанных недостатков лишены экспресс-тесты для выявления БГСА, которые позволяют в течение нескольких минут провести анализ непосредственно при осмотре больного. Данные тесты обладают чувствительностью и специфичностью в отношении БГСА более 95% и на этапе скрининга способны заменить бактериологическое исследование. Применение высокоточных тестов способствует раннему назначению АБТ при стрептококковом ОТФ и в то же время позволяет отказаться от необоснованного назначения антибиотиков при заболевании иной этиологии. Проведенное фармакоэкономическое исследование показало, что использование экспресс-тестов на БГСА – это наиболее выгодная стратегия диагностики при ОТФ как у детей, так и у взрослых [11]. Внедрение экспресс-диагностики БГСА при ОТФ во Франции привело к уменьшению применения антибиотиков на 41%, в нашем исследовании удалось снизить частоту назначения антибиотиков на 57% [7, 12].
Одно из тестовых заданий, которые были предложены участковым педиатрам, содержало вопрос: «Какие бактерии являются ключевыми возбудителями ОТФ?». Примерно 2/3 врачей указали единственный верный ответ – Streptococcus pyogenes. При этом в 40 и 38% тестов в качестве правильных ответов неверно были указаны Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae.
Таким образом, имеются объективные проблемы в определении показаний к назначению АБТ при ОТФ у детей, связанные со сложностью этиологической диагностики заболевания. Очевидное решение данных проблем – широкое внедрение диагностики стрептококкового тонзиллофарингита с помощью современных экспресс-тестов. Кроме того, у врачей нередко имеются неверные представления относительно этиологии ОТФ: во многих случаях этиологическая роль приписывается бактериям, которые часто выделяются из ротоглотки у детей, но не являются возбудителями заболевания.
Острый средний отит
ОСО встречается у детей преимущественно в первые 3 года жизни. Обычно заболевание развивается у пациентов с ОРВИ и может быть вызвано различными вирусами. Однако чаще причиной ОСО являются бактерии: прежде всего Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumonae, а также Moraxella catarrhalis, существенно меньшее место в этиологической структуре занимают Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus [2]. В США на долю заболевания приходилось до 46% случаев всех назначений антибиотиков у детей (до внедрения универсальной вакцинации против пневмококковой и гемофильной инфекций) [13].
Диагностика ОСО основывается на клинических данных и результатах отоскопии. Поскольку заболевание чаще встречается у детей раннего возраста, имеются очевидные проблемы с выявлением ключевой жалобы – боли в ухе. В этой связи в нашей стране ОСО констатируется у детей значительно реже, чем в странах, где педиатры рутинно используют отоскопию. По данным российского исследования, при внедрении в практику педиатра пневматической отоскопии выявление ОСО у детей с респираторными инфекциями увеличивалось более чем в 2 раза [14].
Во многих случаях ОСО купируется без применения антибиотиков, однако необходимо учитывать возможность развития опасных системных осложнений этого заболевания: мастоидита, гнойного менингита, абсцесса головного мозга и др. (чаще осложнения развиваются при пневмококковой этиологии заболевания). В качестве абсолютных показаний к назначению антибиотиков при ОСО рассматриваются возраст до 2 лет и тяжелое течение заболевания [2]. Результаты доказательных клинических исследований показывают, что во многих случаях выжидательная тактика в отношении АБТ не ухудшает прогноз заболевания, что позволило Американской академии педиатров рекомендовать отсрочку решения о назначении антибиотиков у детей старше 2 лет с нетяжелым ОСО в случае активного наблюдения в последующие дни. Соответственно, при положительной динамике через 2–3 сут целесообразно воздержаться от назначения антибиотиков [15]. Аналогичная тактика рекомендуется и в российских руководствах [2].
Таким образом, ключевой проблемой при ОСО является его верификация у детей раннего возраста. Решение данной проблемы заключается в применении отоскопии у пациентов с респираторными инфекциями. Считаем целесообразным внедрение наблюдательной тактики в отношении применения антибиотиков при диагностированном ОСО в тех клинических ситуациях, когда это возможно.
Острый риносинусит
ОРС имеет высокую распространенность: по данным эпидемиологических исследований, за 1 год его переносят от 6 до 15% людей. Заболевание вызывают различные вирусы, в небольшом количестве случаев (менее 2%) на фоне ОРВИ развивается бактериальный синусит, который в детской популяции чаще наблюдается у подростков [16]. Так же как при ОСО, основными бактериальными возбудителями при ОРС являются Streptococcus pneumoniaе, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. При рецидивирующем течении заболевания отмечается роль и других возбудителей, прежде всего анаэробов [1–2, 16].
В подавляющем большинстве случаев при ОРС назначение антибиотиков не показано. В то же время отказ от АБТ при бактериальном процессе чреват развитием редких, но очень опасных осложнений: флегмоны орбиты, внутричерепных абсцессов, менингита, тромбоза венозных синусов, остеомиелита костей лицевого скелета и др. Основаниями для диагностики бактериального процесса и, соответственно, показаниями для назначения АБТ при ОРС считаются:
– сохранение симптомов более 10 дней;
– выраженное ухудшение состояния пациента после первоначального улучшения;
– тяжелое течение заболевания: высокая температура тела, обильные гнойные выделения из носа, выраженный болевой синдром, периорбитальный отек.
О бактериальном процессе может свидетельствовать повышение показателей СОЭ и/или С-реактивного белка. При подозрении на бактериальный ОРС целесообразны консультация оториноларинголога и проведение риноскопии. Рентгенологическое обследование (рентгенография или компьютерная томография) не рекомендуются для рутинного исследования и должны применяться у пациентов с тяжелым течением заболевания или подозрением на развитие осложнений [16].
Таким образом, ключевыми проблемами при ОРС являются отказ от назначения антибиотиков у детей с вирусной инфекцией и своевременное выявление пациентов с бактериальными осложнениями. Поскольку определяющее значение имеют клинические данные, для решения указанной проблемы необходимо ознакомление врачей с современными рекомендациями по ведению пациентов с ОРС и, при необходимости, совместное ведение этих пациентов с оториноларингологами.
Внебольничная пневмония
Основные возбудители ВП – бактерии, при этом имеются возрастные особенности этиологической структуры заболевания. Все новорожденные и дети первого полугодия жизни с ВП подлежат госпитализации. В возрасте от 6 мес. до 5 лет основным возбудителем заболевания является Streptococcus pneumoniae, на долю которого приходится 70–88% случаев, определенную роль в этом возрасте играют также Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. У детей старше 5 лет увеличивается значение атипичных возбудителей (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae), но при этом остается важная роль Streptococcus pneumoniae. Заболевание может иметь вирусную этиологию (особенно в первые годы жизни), однако быстро дифференцировать такие случаи сложно, к тому же в таких ситуациях имеется высокая вероятность развития вирусно-бактериальной ассоциации. Поэтому при выявлении ВП у ребенка требуется обязательное и незамедлительное назначение АБТ [2, 17].
Согласно российским рекомендациям диагноз пневмонии может быть достоверным только в случае рентгенологического подтверждения [17]. В то же время ВОЗ предлагает для диагностики ВП у детей использовать клинические критерии, такие как лихорадка, кашель, тахипноэ. В одном из исследований, включавшем анализ рентгенограмм 1848 детей до 5 лет с установленным по критериям ВОЗ диагнозом «пневмония», показано, что у 82% пациентов не было изменений на рентгенограмме, у 4% имелись признаки бронхиолита и только у 14% были выявлены рентгенологические изменения, характерные для пневмонии [18]. Вероятнее всего, в подавляющем большинстве случаев имел место острый бронхит, который обычно является проявлением ОРВИ и, соответственно, не требует назначения АБТ, за исключением отдельных клинических ситуаций [2]. Очевидно, что критерии ВОЗ имеют значение для ситуаций, когда недоступно проведение рентгенологического исследования и анализа крови. В остальных случаях их использование приводит к значительному увеличению объема неоправданной АБТ. В то же время диагноз ВП при обращении к педиатру в амбулаторной практике своевременно (в первые 3 сут) верифицируется не более чем у 30% пациентов [19].
Таким образом, ВП рассматривается как абсолютное показание к назначению АБТ, в связи с чем не возникает вопросов о необходимости применения антибиотиков при установленном в соответствии со стандартом РФ диагнозе. Однако существуют проблемы, которые могут быть обусловлены как гипер-, так и гиподиагностикой заболевания. Внедрение алгоритма диагностики при подозрении на ВП и расширение возможностей для проведения быстрого обследования помогают нивелировать эти недостатки.
Выбор оптимального препарата для АБТ
Для оптимального выбора антибиотика в конкретной клинической ситуации необходимо учитывать целый ряд факторов: наличие у пациента аллергии, концентрацию лекарственного препарата в очаге инфекции, чувствительность возбудителя инфекции к антибиотикам. Поскольку в реальной клинической практике в амбулаторных условиях АБТ чаще всего проводится эмпирически (т. е. без выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам), то необходимо рассматривать спектр возможных возбудителей и оценивать их возможную резистентность.
Острый тонзиллофарингит
Назначение антибиотиков при ОТФ (за исключением редких случаев) направлено против БГСА. Данный возбудитель не только не обладает способностью продуцировать β-лактамазы (как и другие стрептококки), но и не имеет других механизмов резистентности к β-лактамным антибиотикам – пенициллинам и цефалоспоринам. Однако БГСА может быть резистентен к антибактериальным препаратам других групп. В ходе динамического российского многоцентрового исследования, проходившего в 1999–2009 гг., были получены данные о резистентности 860 штаммов БГСА, большинство из которых были выделены из ротоглотки. По результатам данного исследования отмечаются высокий уровень резистентности штаммов БГСА к тетрациклинам, небольшой уровень резистентности к 14- и 15-членным макролидам (до 13%) и хлорамфениколу (до 10%), минимальная резистентность к 16-членным макролидам и линкозамидам (менее 4%), а также фторхинолонам (менее 5%) и ко-тримоксазолу (менее 1%) [20].
Как в отечественных, так и в зарубежных руководствах в качестве препаратов выбора для лечения стрептококкового тонзиллофарингита рассматриваются пенициллины – феноксиметилпенициллин и амоксициллин [2, 21]. Однако нередко может наблюдаться клиническая и микробиологическая неэффективность пенициллинов при стрептококковом ОТФ. Установлено, что ведущей причиной этого является продукция β-лактамаз копатогенной флорой ротоглотки (Bacteroides spp., Staphylococcus aureus и др.) [22]. В связи с этим у пациентов с рецидивирующим ОТФ и/или получавших недавно антибиотики рекомендуется применение ингибиторозащищенных аминопенициллинов или цефалоспоринов, а в случае аллергии на β-лактамные антибиотики – линкозамидов [2, 21]. Также в качестве возможных причин неэффективности пенициллинов при ОТФ рассматриваются подавление в результате АБТ α-гемолитических (зеленящих) стрептококков, которые являются представителями нормальной микрофлоры ротоглотки и препятствуют колонизации БГСА [22], и низкая приверженность пациентов к лечению [23]. В целом возможная неэффективность пенициллинов, которая может быть связана с разными причинами, ведет к снижению значимости этих антибиотиков в лечении ОТФ. В то же время в подавляющем большинстве случаев необоснованный отказ от использования пенициллинов является ошибочным.
Еще одна проблема при выборе антибиотика для лечения ОТФ – нередкое развитие аллергических реакций на пенициллины [24]. Если у пациентов есть указания на аллергию на β-лактамные антибиотики в анамнезе, то для лечения ОТФ рекомендуется использование макролидов [1–2, 21]. Однако в этом случае существует риск неудачи терапии из-за резистентности БГСА. Как было сказано выше, резистентность возбудителя в разной степени проявляется в отношении различных макролидов. Это подтверждает еще одно многоцентровое российское исследование, проведенное в 2004–2007 гг., в котором также были отмечены принципиальные региональные особенности резистентности БГСА к макролидам [25]. В целом с учетом имеющихся в настоящее время данных предпочтение в лечении ОТФ отдается 16-членным макролидам: джозамицину, мидекамицину, спирамицину.
Также фактором, влияющим на выбор АБТ, является трудность дифференциальной диагностики по клиническим признакам между стрептококковым ОТФ и инфекционным мононуклеозом. Использование аминопенициллинов (ампициллина, амоксициллина, в т. ч. в составе ингибиторозащищенных препаратов) при инфекционном мононуклеозе приводит к развитию пятнисто-папулезной сыпи практически у всех пациентов [24]. Необходимо отметить, что накоплены обширные данные по использованию цефалоспоринов при ОТФ у детей, которые были представлены в метаанализе, включавшем 35 исследований с участием более 7000 пациентов. Во всех исследованиях сравнивалась эффективность 10-дневных курсов перорального приема цефалоспорина (I–III поколения) и пенициллина. Установлено, что, несмотря на абсолютную активность против БГСА, клиническая и микробиологическая эффективность цефалоспоринов была существенно выше, чем у пенициллина. Более высокая эффективность цефалоспоринов может объясняться их устойчивостью ко многим β-лактамазам, слабой активностью в отношении α-гемолитических стрептококков, а также более значимыми концентрациями препаратов в небных миндалинах [26].
В ходе тестового контроля знаний участковым педиатрам был задан вопрос: «К каким антибактериальным препаратам всегда чувствителен Streptococcus pyogenes?». Только 54% и 40% врачей указали в качестве ответа пенициллины и цефалоспорины соответственно. При этом в 25% случаев неверно были указаны макролиды. Еще одно тестовое задание содержало вопрос: «Какие антибиотики считаются препаратами выбора для ребенка 3 лет со стрептококковым тонзиллофарингитом?». Только 17% и 48% врачей выбрали правильные ответы: пенициллин и амоксициллин соответственно. При этом 71% врачей указали в ответах амоксициллин/клавуланат, а 23% – азитромицин. В ответе на вопрос: «Какие макролиды обладают наибольшей активностью в отношении Streptococcus pyogenes?» только 27% участковых педиатров назвали джозамицин и лишь 8% – спирамицин. При этом 60 и 79% врачей неверно отметили азитромицин и кларитромицин соответственно.
Таким образом, имеется целый ряд проблем в выборе оптимального антибиотика при ОТФ у детей, связанных как с эффективностью, так и с безопасностью препаратов. Решение данных проблем заключается в учете всех актуальных факторов для выбора АБТ у конкретного пациента в конкретной клинической ситуации. К сожалению, участковые педиатры часто имеют неверные представления об эффективности антибиотиков при инфекциях, вызванных БГСА, что может быть причиной неправильного выбора препарата для АБТ.
Острый средний отит и риносинусит
В этиологической структуре ОСО и ОРС ключевую роль играют одни и те же бактериальные возбудители: Streptococcus pneumoniaе и Haemophilus influenzae, в меньшей степени – Moraxella catarrhalis, поэтому принципы выбора АБТ при данных заболеваниях во многом совпадают. Препаратом выбора при ОСО и ОРС является амоксициллин, который в подавляющем большинстве случаев высокоэффективен в отношении возбудителей заболеваний. По данным динамического российского многоцентрового исследования, проходившего в 1999–2009 гг., резистентность к амоксициллину у пневмококка составляет менее 0,5% (анализ почти 2,5 тыс. штаммов) [27], а у гемофильной палочки – менее 6% (анализ почти 700 штаммов) [28].
У детей при наличии риска того, что заболевание вызвано штаммом Haemophilus influenzae, продуцирующим β-лактамазы (при недавнем приеме антибиотиков), и в случае неэффективности стартовой терапии амоксициллином в течение 3-х дней рекомендуется применение ингибиторозащищенного аминопенициллина или цефуроксима аксетила. При рецидивирующем ОРС применение ингибиторозащищенного аминопенициллина целесообразно также в связи с увеличением роли анаэробных бактерий. У пациентов с аллергией на β-лактамные антибиотики при ОСО и ОРС рекомендуется применение макролидов: азитромицина или кларитромицина (другие препараты этой группы не имеют значимой активности против Haemophilus influenzae) [2]. Трудность составляет выбор антибиотика у детей с аллергией на β-лактамные антибиотики, в случае недавнего приема антибиотиков или при неэффективности макролидов. Необходимо учитывать, что даже азитромицин, имеющий в отношении Haemophilus influenzae высокую активность in vitro (резистентность в России – ниже 2% [28]), обеспечивает эрадикацию возбудителя менее чем в половине случаев, что, возможно, связано с недостаточной концентрацией антибиотика в жидкости среднего уха [29].
Использование препаратов других групп (линкозамиды, тетрациклины, хлорамфеникол, ко-тримоксазол, аминогликозиды, фторхинолоны) при ОСО и ОРС у детей не показано из-за низкой активности в отношении ключевых возбудителей, неудовлетворительного профиля безопасности и/или возрастных ограничений к применению [2]. В данном случае целесообразно проанализировать аллергоанамнез пациента: если реакция была зафиксирована на пенициллины, то можно рассмотреть вопрос о применении цефалоспоринов. Данные обзоров многочисленных исследований показали, что у пациентов с аллергией на пенициллины существенная частота перекрестной реакции наблюдается только на цефалоспорины I поколения (примерно в 11% случаев), тогда как на цефалоспорины III поколения она незначительна (менее 1%). Это дает основание для назначения цефалоспоринов III–IV поколения пациентам с аллергией на пенициллины [24, 30]. Соответственно, у детей с аллергией на пенициллины в случае недавнего приема антибиотиков в качестве альтернативных препаратов для лечения ОСО и ОРС можно рассматривать цефалоспорины III поколения. В инструкциях к ряду препаратов (цефтибутен, цефотаксим, цефтриаксон) такая возможность допускается. Однако необходимо учитывать, что пероральные цефалоспорины III поколения, как правило, обладают невысокой активностью в отношении Streptococcus pneumoniae (резистентные к пенициллину штаммы устойчивы к цефиксиму, цефтибутену) [27]. В то же время парентеральный цефалоспорин III поколения цефтриаксон не только высокоактивен в отношении возбудителей ОСО и ОРС, но и создает высокие концентрации в жидкости среднего уха. Это дает возможность использовать данный антибиотик при ОСО в виде короткого курса – 1–3 дня [2].
Одно из тестовых заданий, которые были предложены участковым педиатрам, содержало вопрос: «Какие бактерии являются основными возбудителями ОСО у детей?». Менее половины врачей указали 2 верных ответа: Haemophilus influenzae (48%) и Streptococcus pneumoniaе (40%). При этом в 40 и 38% тестов в качестве правильных ответов ошибочно были названы Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus. Также был задан вопрос: «Какие бактерии являются основными возбудителями острого бактериального риносинусита у детей младше 5 лет?». Большинство врачей верно указало в ответах Streptococcus pneumoniaе и Haemophilus influenzae – в 63 и 54% случаев соответственно. Но в то же время только 8% участковых педиатров назвали среди основных возбудителей Moraxella catarrhalis, а 52% ошибочно указали Staphylococcus aureus. Еще один вопрос звучал следующим образом: «Какие антибиотики считаются препаратами выбора для лечения нетяжелого ОСО у ребенка 10 мес., который ранее не получал АБТ?». Только 40% участковых педиатров дали верный ответ – амоксициллин. При этом 52% неверно назвали амоксициллин/клавуланат, а 21% – азитромицин.
Таким образом, определенной сложностью в лечении ОСО и ОРС является выбор препарата для АБТ у детей с аллергией на пенициллины при неэффективности макролидов. Эта проблема во многом может быть решена путем применения цефалоспоринов III поколения. Частое неверное представление участковых педиатров об этиологии ОСО и ОРС может приводить к ошибкам в выборе антибиотика.
Внебольничная пневмония
Как уже упоминалось, ВП у детей могут вызывать различные бактерии, при этом имеются принципиальные возрастные особенности этиологии (табл. 2). Безусловно, основным критерием выбора антибиотика для лечения ВП у детей является этиологическая структура заболевания. При выборе препарата для АБТ также нужно учитывать возраст ребенка, тяжесть заболевания и наличие осложнений, преморбидный фон и ряд других факторов.
В качестве основного препарата для лечения ВП у детей от 3 мес. до 5 лет как российские, так и зарубежные руководства указывают амоксициллин, который сохраняет высокую активность в отношении пневмококка – основного и наиболее опасного возбудителя ВП в этом возрасте. Эффективность амоксициллина при ВП (в т. ч. при тяжелой) у детей показана в ряде современных систематических обзоров [19]. В руководстве Американского общества по инфекционным заболеваниям в качестве одного из препаратов для лечения ВП у детей назван левофлоксацин [31]. В этой связи необходимо отметить, что все зарегистрированные в настоящее время в России фторхинолоны противопоказаны для применения у детей до 18 лет (исключение – ципрофлоксацин, который разрешен по отдельным показаниям), а на отечественном фармацевтическом рынке нет пероральной формы левофлоксацина для детей. Поэтому в нашей стране основными препаратами для АБТ при ВП у детей остаются пенициллины, макролиды и цефалоспорины, в отдельных случаях – антибиотики из других групп (табл. 3).
В российских рекомендациях ингибиторозащищенные аминопенициллины рассматриваются в качестве препаратов выбора для лечения ВП у детей в определенных случаях – в частности, при наличии фоновых заболеваний или у детей, которые получали антибиотики в последние 3 мес. [17]. В случае если ВП вызвана атипичными бактериями, а также у пациентов с аллергией на пенициллины рекомендуется использовать макролиды. При этом нужно учитывать, что у детей первых лет жизни в этиологической структуре заболевания определенную роль играет Haemophilus influenzae, в отношении которой из макролидов активность могут проявлять только азитромицин и кларитромицин [28]. В то же время в отношении Streptococcus pneumoniae большую активность проявляют 16-членные макролиды [25].
Необходимо отметить, что в подавляющем большинстве случаев при ВП назначается эмпирическая АБТ, т. е. без верификации возбудителя, что может быть сопряжено с ошибочным выбором антибиотика. Наибольшее значение данная проблема имеет при ВП у детей школьного возраста, когда в этиологической структуре важную роль играют и типичные, и атипичные бактерии [17].
При ответе на заданный в ходе тестирования вопрос: «Какие возбудители чаще вызывают ВП в возрасте от 3 мес. до 5 лет?» большинство педиатров (81%) отметили единственный верный ответ – Streptococcus pneumoniae. Нередко отмечались и неверные ответы, в частности, 1/4 врачей выбрали Mycoplasma pneumoniae, которая в этом возрасте не играет большой роли в этиологии ВП. Также был задан вопрос: «Какие антибиотики считаются препаратами выбора для лечения ВП, вызванной типичными возбудителями, у ребенка 4 лет?». Только 31% участковых педиатров назвали амоксициллин, тогда как амоксициллин/клавуланат (второй правильный ответ) – 79%. При этом 21 и 38% врачей ошибочно назвали азитромицин и кларитромицин соответственно.
Таким образом, при выборе антибиотика для лечения ВП имеет место проблема, связанная с разнообразием этиологии заболевания. Определенной проблемой является неверное представление части педиатров относительно этиологии ВП у детей разного возраста и эффективности антибиотиков при ВП. В частности, отмечается недооценка роли амоксициллина в качестве эффективного антипневмококкового препарата.
Определение режима применения выбранного препарата
Для достижения целей АБТ (которые могут иметь некоторые отличия в зависимости от заболевания) большое значение имеет не только правильный выбор антибиотика, но и определение оптимального режима его применения: дозировки, длительности, а в ряде случаев – и других критериев.
Острый тонзиллофарингит
Целью АБТ при стрептококковом ОТФ является не только излечение пациента, но и эрадикация БГСА, которая предотвращает развитие осложнений (в т. ч. поздних) и распространение инфекции. В связи с этим при ОТФ рекомендуется 10-дневный курс АБТ, за исключением 2-х антибиотиков:
• бензатинпенициллина – пенициллина пролонгированного действия (эффект длится несколько недель), который вводится однократно в/м;
• азитромицина – макролида, имеющего специфическую фармакокинетику (концентрация длительно сохраняется в тканях после отмены), который назначается на 5 дней. При этом курсовая доза данного препарата при ОТФ должна быть в 2 раза выше обычной (60 мг/кг, а не 30 мг/кг) [1–2].
Ряд исследований показал, что назначенный 10-дневный курс лечения пенициллином большинство больных не проходит, что ведет к снижению эффективности терапии. В связи с этим начали проводиться клинические испытания коротких курсов антибиотиков [32]. В Кокрановском систематическом обзоре, включавшем 20 доказательных исследований (более 13 тыс. пациентов), сравнивалась эффективность коротких курсов АБТ и стандартного 10-дневного курса лечения пенициллином при ОТФ у детей. Установлено, что микробиологическая эффективность и частота рецидивов не имели достоверных различий при короткой и стандартной длительности курса АБТ [33].
В ходе тестирования участковым педиатрам был задан вопрос: «Какой курс лечения может быть рекомендован ребенку 5 лет при остром стрептококковом тонзиллофарингите?». Лишь 29% врачей отметили правильный ответ – 10-дневный курс лечения пенициллином, еще 52% отметили второй верный ответ – 5-дневный курс лечения азитромицинами. При этом по 33% врачей неверно указали 7-дневный курс лечения пенициллином и 3-дневный курс лечения азитромицином.
Таким образом, основная проблема в определении режима АБТ у детей с ОТФ – это низкая комплаентность пациентов. В случае низкой приверженности к лечению целесообразно применение антибиотиков, которые обеспечивают высокую эффективность и при коротких курсах применения. Также проблему составляет то, что врачи недостаточно осведомлены о необходимой длительности АБТ при стрептококковом ОТФ.
Острый средний отит
Определенной проблемой в лечении пневмококковых инфекций, в частности ОСО, ВП, является выбор дозы амоксициллина (в т. ч. в составе ингибиторозащищенных пенициллинов). В российских рекомендациях для лечения ОСО (а также ОРС и ВП) у детей указана доза 40–45 мг/кг/сут [2].
Так же как и другие стрептококки, Streptococcus pneumoniae не продуцирует β-лактамазы, его резистентность к β-лактамным антибиотикам обусловлена модификацией пенициллиносвязывающего белка. Преодоление резистентности в данном случае возможно путем повышения дозы амоксициллина до 80–90 мг/кг/сут. Использование указанных доз амоксициллина рекомендуется для лечения инфекций у детей (вызванных Streptococcus pneumoniae) в регионах с высоким уровнем резистентности пневмококка к пенициллину; пациентам с риском того, что заболевание вызвано резистентным штаммом пневмококка [17].
В течение последних десятилетий отмечается глобальный рост уровня резистентности пневмококка к пенициллину. По данным динамического российского многоцентрового исследования, проходившего в 1999–2009 гг., доля штаммов пневмококка с высокой резистентностью к пенициллину составила 2,1%, с промежуточной резистентностью – 9,1%. Однако, как уже было сказано выше, уровень резистентности Streptococcus pneumoniae к амоксициллину составил всего 0,4% [27]. Аналогичная картина, когда резистентность Streptococcus pneumoniae к амоксициллину была существенно меньше, чем к пенициллину, наблюдалась во время исследований, выполненных в других странах [19]. Полученные данные свидетельствуют о том, что на сегодняшний день в России нет оснований для широкого применения высоких доз амоксициллина.
Определенной проблемой является выбор кратности применения амоксициллина, в т. ч. в комбинации с ингибитором β-лактамаз. Согласно рекомендациям и инструкциям по применению эти препараты можно использовать как 3, так и 2 р./сут [2]. По данным Кокрановского систематического обзора, при ОСО у детей эффективность амоксициллина не имеет отличий в случаях приема суточной дозы препарата за 2 или 3 раза [34]. В то же время необходимо учитывать, что предиктором эффективности амоксициллина, как и других β-лактамных антибиотиков, является показатель Т>МПК, т. е. время (Т), в течение которого концентрация антибиотика в крови превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для возбудителя. Считается, что для достижения надежного эффекта показатель Т>МПК должен составлять не менее 40% от времени между приемами препарата, а максимальный эффект должен наблюдаться при значении более 50% [35]. В ряде исследований было показано, что показатель Т>МПК для Streptococcus pneumoniae достоверно выше в случае разделения суточной дозы амоксициллина или амоксициллина/клавуланата на 3 приема по сравнению с 2-кратным приемом [36–37]. В связи с этим при лечении среднетяжелых и тяжелых форм ОСО дозу амоксициллина или амоксициллина/клавуланата (при пероральном приеме) целесообразно назначать 3 р./сут.
Рекомендуемая длительность АБТ при ОСО составляет от 5 до 10 дней в зависимости от тяжести заболевания. Исключение составляют азитромицин, который допустимо применять 3–5 дней, а также цефтриаксон, длительность курса которого составляет 1–3 дня [1–2].
Участковым педиатрам был задан вопрос: «Какая тактика лечения целесообразна в случае выделения у ребенка 1 года со средним отитом штамма Streptococcus pneumoniae, резистентного к пенициллину?». Только 19% врачей выбрали верный ответ – назначение амоксициллина в высокой дозе. При этом 60% неверно указали амоксициллин/клавуланат, а 56% – азитромицин.
Таким образом, при выборе режима АБТ при ОСО существует проблема, связанная с выбором режима применения амоксициллина и ингибиторозащищенных аминопенициллинов. Решение проблемы заключается в определении на основании современных научных данных контингента пациентов, требующих повышения дозы амоксициллина и разделения суточной дозы амоксициллина на 3 приема. Также проблемой является низкий уровень осведомленности врачей о возможности преодоления резистентности Streptococcus pneumoniae к пенициллинам.
Острый риносинусит
Вследствие схожей этиологической структуры бактериального ОРС и ОСО при выборе режима применения АБТ имеют место проблемы, описанные выше. Рекомендуемая длительность АБТ при бактериальном ОРС составляет от 7 до 14 дней в зависимости от тяжести заболевания. Исключение составляет азитромицин, который допустимо применять 3–5 дней [2]. Дополнительно следует отметить, что, согласно современным рекомендациям, детям с бактериальным ОРС целесообразно назначение антибиотиков в комбинации с назальными кортикостероидами [16].
Внебольничная пневмония
В связи с тем, что Streptococcus pneumoniae занимает важное место в этиологической структуре ВП, при выборе режима применения АБТ в лечении данного заболевания имеются те же проблемы, что при ОСО и бактериальном ОРС. Очевидную проблему составляет выбор оптимальной продолжительности АБТ при ВП у детей. Российские и зарубежные руководства рекомендуют проводить АБТ от 7 до 14 дней (для азитромицина – 3–5 дней) в зависимости от этиологии, тяжести и течения заболевания [2, 19]. При этом в последнее время появляются рекомендации по использованию более коротких курсов АБТ при ВП. В Кокрановском систематическом обзоре, включавшем 3 крупных рандомизированных исследования (почти 6 тыс. пациентов), было показано, что у детей в возрасте от 2 мес. до 5 лет с нетяжелой пневмонией 3-дневный курс АБТ эффективен так же, как 10-дневный курс [38]. Однако в ряде публикаций результаты данного обзора были подвергнуты серьезной критике [19]. Это связано с тем, что диагноз ставился в соответствии с критериями ВОЗ, о которых было сказано выше; имеется высокая вероятность того, что у большинства детей, включенных в эти исследования, была вирусная инфекция, и применение АБТ у них не требовалось в принципе. В то же время недавнее доказательное исследование, включавшее детей с рентгенологически подтвержденной нетяжелой ВП в возрасте от 6 мес. до 5 лет, показало, что эффективность 3-дневного курса АБТ составляет только 60%. При этом 5- и 10-дневный курсы показали эффективность во всех случаях [39].
Таким образом, имеет место проблема выбора продолжительности проведения АБТ у детей с ВП. Детальный анализ имеющихся в настоящее время научных данных показывает, что длительность АБТ при подтвержденной ВП у детей должна составлять не менее 5 дней.
Заключение
В настоящее время АБТ у детей с респираторными инфекциями в амбулаторной практике сопряжена с целым рядом серьезных проблем, которые связаны как с правильным определением показаний к назначению антибиотиков, так и с оптимальным выбором антибактериального препарата и режима его применения. Решение этих проблем требует проведения организационных мероприятий, направленных на выполнение современных клинических рекомендаций и усиление контроля за фармакотерапией при респираторных инфекциях (прежде всего за счет вневедомственной экспертизы).
На наш взгляд, необходимо принципиальное изменение подхода к повышению уровня знаний врачей относительно применения антибиотиков. Первые результаты проведенного нами тестирования участковых педиатров демонстрируют низкий уровень их осведомленности о современных аспектах АБТ. Это требует внедрения образовательных технологий, которые направлены на формирование умений и навыков, связанных с применением антибиотиков в педиатрической практике: интерактивных семинаров и практикумов с решением ситуационных задач, исходным и итоговым контролем знаний. С целью оценки эффективности системы образования врачей необходимо проведение динамических фармакоэпидемиологических исследований применения антибиотиков в детских амбулаторных учреждениях.
Литература
1. Острые респираторные инфекции у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. 72 с.
2. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Вып. 2. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 608 с.
3. Устойчивость к антибиотикам — серьезная угроза общественному здравоохранению.URL: http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2014/amr-report/ru.
4. Laxminarayan R., Duse A., Wattal C. et al. Antibiotic resistance-the need for global solutions / /Lancet Infect. Dis. 2013. Vol. 13. N 12. P. 1057–1098.
5. Linder J.A., Bates D.W., Lee G.M., Finkelstein J.A. Antibiotic treatment of children with sore throat // JAMA. 2005. Vol. 294. N 18. P. 2315–2322.
6. Bisno A.L. Acute pharyngitis // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. N 3. P. 205–211.
7. Dronov I.A., Botneva A.V., Neskorodova K.A., Malakhova-Kapanadze M.A. The experience of rapid diagnosis of streptococcal tonsillopharyngitis in children in outpatient care // 4th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Barcelona, Spain, 10-13 May 2014. Poster R342.
8. Spinks A., Glasziou P.P., Del Mar C.B. Antibiotics for sore throat // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 5. N 11. CD000023.
9. Шпынев К.В., Кречиков В.А. Современные подходы к диагностике стрептококкового фарингита // КМАХ, 2007. Т. 9. № 1. C. 20–33.
10. McIsaac W.J., White D., Tannenbaum D., Low D.E. A clinical score to reduce unnecessary antibiotic use in patients with sore throat // CMAJ. 1998. Vol. 158. N 1. P. 75–83.
11. Maizia A., Letrilliart L., Colin C. Diagnostic strategies for acute tonsillitis in France: a cost-effectiveness study // Presse Med. 2012. Vol. 41. N 4. Р. 195–203.
12. Portier H., Grappin M., Chavanet P. New strategies for angina case management in France // Bull. Acad. Natl. Med. 2003. Vol. 187. N 6. P. 1107–1116.
13. Jacobs M.R. Emergence of antibiotic resistance in upper and lower respiratory tract infections // Am. J. Manag. Care. 1999. Vol. 5. Suppl. 11. Р. 651–661.
14. Тарасова Г.Д. Эпидемиология острого среднего отита в детской практике: Мат-лы Межд. конф. «Антибактериальная терапия в педиатрии». 25-26 мая 1999. С. 26–29.
15. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Diagnosis and management of acute otitis media // Pediatrics. 2004. Vol. 113. N 5. P. 1451–1465.
16. Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012 // Rhinol. Suppl. 2012. Vol. 23. P. 1–298.
17. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение, профилактика. Научно-практическая программа. М., 2010. 64 с.
18. Hazir T., Nisar Y.B., Qazi S.A. et al. Chest radiography in children aged 2-59 months diagnosed with non-severe pneumonia as defined by World Health Organization: descriptive multicentre study in Pakistan // BMJ. 2006. Vol. 333. P. 629.
19. Геппе Н.А., Малахов А.Б., Волков И.К. и др. К вопросу о дальнейшем развитии научно-практической программы по внебольничной пневмонии у детей // РМЖ. Педиатрия. 2014. № 3. С. 188–193.
20. Азовскова О.В., Иванчик Н.В., Дехнич А.В. и др. Динамика антибиотикорезистентности респираторных штаммов Streptococcus pyogenes в России за период 1999–2009 гг. // КМАХ. 2012. Т. 14. № 4. С. 309–321.
21. Gerber M.A., Baltimore R.S., Eaton C.B. et al. Prevention of Rheumatic Fever and Diagnosis and Treatment of Acute Streptococcal Pharyngitis // Circulation. 2009. Vol. 119. P. 1541–1551.
22. Brook I., Gober A.E. Role of bacterial interference and beta-lactamase-producing bacteria in the failure of penicillin to eradicate group A streptococcal pharyngotonsillitis // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1995. Vol. 121. N 12. Р. 1405–1409.
23. Pichichero M.E. The Importance of Bacteriologic Eradication in the Treatment of Group A Streptococcal Tonsillopharyngitis // Clin. Pediatr. 2007. Vol. 46. P. 3–16.
24. Pichichero M.E. A review of evidence supporting the American Academy of Pediatrics recommendation for prescribing cephalosporin antibiotics for penicillin-allergic patients // Pediatrics. 2005. Vol. 115. N 4. P. 1048–1057.
25. Сидоренко С.В., Грудинина С.А., Филимонова О.Ю. и др. Резистентность к макролидам и линкозамидам среди Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes в Российской Федерации // Клин. фармакол. и терапия. 2008. Т. 17. № 2. С. 1–4.
26. Casey J.R., Pichichero M.E. Metaanalysis of cephalosporin versus penicillin treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis in children // Pediatrics. 2004. Vol. 113. N 4. P. 866–882.
27. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и др. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг. // КМАХ. 2010. Т. 12. N 4. С. 329–341.
28. Сивая О.В., Козлов Р.С., Кречикова О.И. и др. Антибиотикорезистентность Haemophilus influenzae в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС // КМАХ. 2014. Т. 16. № 1. С. 57–69.
29. Leibovitz E., Jacobs M.R., Dagan R. Haemophilus influenzae: a significant pathogen in acute otitis media / /Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. Vol. 23. N 12. P. 1142–1152.
30. Campagna J.D., Bond M.C., Schabelman E., Hayes B.D. The Use of Cephalosporins in Penicillin-allergic Patients: A Literature Review // J. Emerg. Med. 2012. Vol. 42. N 5. P. 612– 620.
31. Bradley J.S., Byington C.L., Shah S.S. et al. The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 53. N 7. P. 25–76.
32. Pichichero M.E. Streptococcal Tonsillopharyngitis: Advantages of Shorter Antibiotic Courses. 2001. URL: http://www.medscape.com/viewarticle/418264.
33. Altamimi S., Khalil A., Khalaiwi K.A. et al. Short versus standard duration antibiotic therapy for acute streptococcal pharyngitis in children // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 21. N 1. CD004872.
34. Thanaviratananich S., Laopaiboon M., Vatanasapt P. Once or twice daily versus three times daily amoxicillin with or without clavulanate for the treatment of acute otitis media // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 12. CD004975.
35. Craig W.A. Antimicrobial resistance issues of the future // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1996. Vol. 25. N 4. P. 213–217.
36. Jacobs M.R. Building in efficacy: developing solutions to combat drug-resistant S. pneumonia // Clin. Microbiol. Infect. 2004. Vol. 10. Suppl. 2. P. 18–27.
37. Fonseca W., Hoppu K., Rey L.C. et al. Comparing pharmacokinetics of amoxicillin given twice or three times per day to children older than 3 months with pneumonia // Antimicrob. Agents Chemother. 2003. Vol. 47. N 3. P. 997–1001.
38. Haider B.A., Saeed M.A., Bhutta Z.A. Short-course versus long-course antibiotic therapy for non-severe community-acquired pneumonia in children aged 2 months to 59 months // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 16. N 2. CD005976.
39. Greenberg D., Givon-Lavi N., Sadaka Y. et al. Short-course Antibiotic Treatment for Community-acquired Alveolar Pneumonia in Ambulatory Children: A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Trial // Pediatr. Infect. Dis. J. 2014. Vol. 33. N 2. P. 136–142.
Похожие статьи
Новости/Конференции
Все новости
19 апреля 2024
Диспансеризация для оценки репродуктивного здоровья
Ближайшие конференции
Читать дальше