Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
17838
05 февраля 2009
Для цитирования: Лопатина И.А., Василенко В.В., Виноградов Д.Л. Аргироз. Обзор литературы и описание случая. РМЖ. 2009;2:85.
Энциклопедический словарь медицинских терминов [1] дает следующее определение аргирозу (argyrosis; аргир– + –оз; син.: аргириазис, аргирия) – бурая и/или черно–серая пигментация кожи, слизистых оболочек, тканей внутренних органов и глаз, обусловленная отложением в них серебра (Ag). Традиционно выделяют несколько условий, способных привести к развитию аргироза (А):
1. Профессиональное воздействие (А профессиональный (а. professionalis) – A у лиц, связанных с добычей и обработкой серебряной руды, а также с промышленным использованием различных соединений Ag). Рабочие, участвующие в добыче Ag, его очистке, изготовлении сплавов, постоянно подвержены воздействию этого металла. Ag используют также при производстве зеркал, химикатов для фотографических процессов, электрооборудования, монет, столовых приборов и драгоценностей [2]. В подобных случаях А развивается из–за продолжительной импрегнации солями Ag кожи при непосредственном контакте.
2. Медицинская и парамедицинская практика, косметика (аргироз фармакологический – вследствие длительного лечения препаратами нитрата с Ag). Наиболее частая причина – длительное использование солей Ag для промывания мочеиспускательного канала и мочевого пузыря. Лекарства на основе Ag до сих пор используют при эрозиях, язвах, избыточных грануляциях, трещинах, остром конъюнктивите, трахоме и хроническом гиперпластическом ларингите. При нерациональном использовании этих средств возможно развитие А.
Ag также используется при изготовлении зубных протезов и пломб, иногда – в хирургической практике: при операциях на органах брюшной полости изредка применяют шовный материал, изготовленный из Ag.
История вопроса
История применения Ag в лечебных целях насчитывает столетия. «Шлак серебра заживляет язвы и препятствует кровотечению из почечуйных шишек и свищей» [3]; указывают также, что Ибн Сина (ок. 980–1037) использовал серебряные опилки, как «очиститель крови, для активации дыхания и для трепета сердца». Он описывал пациента с синеватым окрашиванием глаз, связанным с приемом Ag внутрь; вероятно, это упоминание – первый зарегистрированный случай аргироза [4]. Термин argyria был впервые использован Fuchs в 1840 г. В средневековье нитрат Ag использовали при заболеваниях нервной системы, таких как эпилепсия и спинная сухотка.
Учащение случаев А отмечено в самом конце ХIX века. После исследований свойств Ag Halstead из университета Джонса Хопкинса (США) стал использовать серебряную фольгу и марлю для укрывания ран с целью предотвращения их инфицирования, в дальнейшем популяризация использования серебра и его солей как безопасных антисептиков продолжалась [5]. В РФ серебра нитрат (AgNО3) используется в качестве вяжущего, противовоспалительного и бактерицидного средства для применения на коже в форме 2–10% раствора, 1–2% мази и 0,25–2% раствор для слизистых оболочек.
В предантибиотическую эру коллоидное Ag использовали в каплях от насморка, при синуситах и как средство от простуды. Также его применяли наружно в виде мази (для лечения сифилиса). Позже его использовали как вяжущее средство. Общепринятое международное наименование: серебра протеинат (Argentum proteinate); торговые наименования: серебро коллоидное (Silver colloidal), серебро протеиновое (Silver protein). В РФ серебра протеинат обозначается как Колларагол (мелкие пластинки, содержащие 70% серебра; обычно применяют его водные 0,2–5% растворы, 15% мази) и Протаргол (порошок, содержащий 7,8–8,3% серебра; применяют на слизистые оболочки в виде 1–5% раствора).
В 1967 г. был разработан сульфазин серебра (1%). Это было наиболее часто используемое вещество местного применения для лечения ожогов [6]. В РФ применяется сульфазина серебряная соль.
Отечественные гомеопатические монокомпонентные средства: серебра йодид (Silver iodide), серебра нитрат (Silver nitrate), серебра оксид (Silver oxide), серебра фосфат (Silver phosphate), серебра хлорид (Silver chloride), серебра цианид (Silver cyanide), серебро металлическое (Silver metallic), а также карандаш ляписный (палочка, содержащая 0,18 г AgNО3) можно не принимать во внимание.
В последние десятилетия обнаруживается, первоначально в США, новый всплеск интереса к применению Ag в профилактических и лечебно–оздоровительных целях. Спрос индуцирован компаниями, производящими биологически активные добавки (БАД). Реклама необоснованно информирует, что БАДы, содержащие Ag, эффективны в борьбе против СПИДа, рака, инфекционных болезней, гельминтозов, хронической усталости, болезней кожи, геморроя, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и многих других патологических состояний. Некоторые предприятия оптовой и розничной торговли заявляли, что коллоидное Ag эффективно против сотен болезней [7]. Так, компания «Seasilver international» вообще утверждала, что все американцы страдают от «серебряного дефицита» [8].
Лабораторные исследования, проведенные американским Агентством по медикаментам и продуктам питания (FDA), обнаружили, что количество Ag в некоторых образцах БАД, содержащих коллоидное Ag, варьирует в пределах от 15,2 до 124% от цифр, заявленных на упаковках продукта. Количество Ag, приводящего к развитию аргироза, точно не известно. Однако FDA пришло к выводу, что риск использования серебросодержащих продуктов явно превышает любую гипотетическую выгоду [9].
Современные описания типичного развития системного аргироза или локальной аргирии у людей, использовавших продукты, содержащие Ag, таковы.
У 56–летнего мужчины, который распространял и использовал коллоидное Ag в течение трех лет, появилось сине–серое окрашивание ногтей, обнаружен очень высокий уровень серебра в крови [10].
Супружеская пара принимала рекомендованные натуропатом «пищевые добавки», содержащие Ag; у обоих супругов развился системный аргироз [11].
У 56–летней женщины (рис. 1: слева, рядом здоровая родственница) впервые было отмечено изменение цвета кожи в возрасте 14 лет. Известно, что с 11 лет пациентка использовала «от аллергии» капли для носа неизвестного состава, и 3 года спустя ее кожа стала серой. Биопсия кожи подтвердила отложение Ag [12].
Стэн Джоунс, кандидат от штата Монтана в американский Сенат, сознательно начал принимать коллоидное Ag в 1999 г. (рис. 2). Для его приготовления он использовал электрические серебряные провода, погруженные в стакан воды [13].
Мужчина 57 лет стал применять коллоидное Ag 15 лет назад. Он занимался самолечением: пытаясь избавиться от дерматита, втирал концентрат коллоидного серебра себе в кожу и пил настойку из того же средства. Он до сих пор пьет коллоидное Ag, считая его лекарством от всех болезней [14].
У двух мужчин, 63 и 76 лет, развился системный аргироз после года использования продукта, разрекламированного в Интернете как профилактическое противоинфекционное средство – обогащенная Ag вода в бутылках [15].
У 16–летнего подростка развилась сине–серая пигментация всего тела после употребления БАДов, содержащих Ag, в течение года [16].
58–летний мужчина лечил предполагаемую инфекцию мочевыводящих путей с помощью раствора коллоидного Ag, приготавливаемого в домашних условиях. Принимал раствор внутрь 12 раз в сутки в течение 4 дней. Аргироз развился приблизительно 4 недели спустя [17].
У 38–летнего мужчины развился аргироз после ежедневного приема раствора коллоидного Ag, который он принимал для лечения артрита. Изучив способы приготовления коллоидного Ag в Интернете, он решил самостоятельно готовить раствор, выщелачивая Ag из серебряной проволоки. Приготовленный раствор употреблял 3 раза в сутки в течение 10 месяцев [4].
В отечественной медицинской литературе имеется описание профессионального аргироза:
Мужчина 57 лет обратился в Центральный кожно–венерологический институт в связи с изменением цвета кожи, появившимся 10 лет назад. Известно, что вначале возникла синюшно–серая окраска лица, затем верхней половины туловища, ногтей, нижних конечностей. Интенсивность ее нарастала. На момент осмотра: равномерное серо–синее окрашивание кожи всего тела, окрашены волосы, глазные яблоки, слизистые оболочки век, полости рта, язык, ногти. Субъективные ощущения отсутствуют. Пациент в течение 32 лет работал на предприятии «Уральские самоцветы», постоянно контактируя с разными металлами и их сплавами1. Гистологическое исследование кожи определило наличие большого количества темно–коричневых мелких гранул Ag вокруг потовых желез в области membranae propria, вокруг сосудов и среди коллагеновых волокон. Был назначен пеницилламин, лечение не дало эффекта [18].
Сейчас известно, что пигментация, обусловленная Ag, является постоянной и необратимой, поэтому назначение лекарств, способствующих повышенному выделению металлов с калом и мочой, не оказывает никакого терапевтического воздействия.
В октябре 1996 FDA предложило запретить использование Ag коллоидного и его солей в лекарствах, в том числе безрецептурного отпуска, а также в БАД [19]. Соответствующий закон США был принят в 1999 г. В течение 2000 г. FDA разослало предупреждения более чем 20 компаниям, интернет–сайты которых продолжали вносить незаконные рекомендации по применению препаратов, содержащих коллоидное Ag.
Патологическая физиология
Большая часть поступившего с пищей Ag всасывается в тонкой кишке [5], механизм транспорта не известен. В экспериментах на животных и человеке установлено, что всасывается не более 10 процентов поступающих с пищей солей Ag. Эта доля может быть намного выше, если есть повреждение слизистой оболочки полости рта, пищеварительного тракта. Некоторые растворимые соли Ag разъедают слизистую оболочку, и это увеличивает долю усвояемого Ag.
Большая часть усвоенного Ag циркулирует в кровотоке в форме растворимого коллоида, т.е. альбумината серебра.
Уровень Ag в крови у пациентов с аргирозом значительно варьирует: от 0 до 0,005 мг/л [20]. Однако опубликованы данные о единственном пациенте, у которого спектрографический анализ показывал уровень Ag в крови 0,5 мг/л, обнаруженный примерно через неделю непрерывного использования капсул нитрата Ag внутрь [21]. Остается необъясненным факт совершенно разной реакции на употребление Ag – от ее отсутствия и до тяжелого аргироза.
Часть альбумината Ag депонируется в тканях в форме металлического Ag. Самые высокие концентрации Ag найдены в коже, печени, селезенке и надпочечниках. Хотя считалось, что Ag не способно проникать через гематоэнцефалический барьер, недавно было показано, что соли Ag, поступающие в организм парентерально, могут накапливаться в нейронах и глиальных клетках головного и спинного мозга. Не существует экспериментального подтверждения токсического воздействия Ag на периферическую нервную систему, хотя депозиты сульфида Ag были обнаружены в области кожных нервов [22].
Количество серебра, депонированного в различных тканях, непосредственно пропорционально кровоснабжению соответствующего органа. Исследования на животных демонстрируют, что большая часть поглощенного серебра выводится с калом.
Гистология
Хотя любые органы могут быть участком отложения Ag, все же в коже и соединительной ткани обнаруживаются его наиболее высокие концентрации. Гранулы Ag (микроскопически определяются как мелкозернистые гранулированные депозиты черного пигмента) предпочтительно локализуются в базальной пластинке секреторной части потовых желез, эластических волокнах сосочкового слоя дермы (но не в эпидермисе), коллагеновых волокнах кожи и, в меньшей степени, в тканях, окружающих область волосяного фолликула и сальной железы, артериолярных стенках, периневральных тканях и мышце, поднимающей волос. Отмечалось также внутриклеточное отложение Ag в макрофагах [23,24]. Кожный пигмент может быть сульфидом Ag, хлоридом или металлическим Ag. Прямой стимулирующий эффект Ag на меланоциты увеличивает степень пигментации кожи в областях, подвергающихся воздействию солнечного света. Пигментация является постоянной и необратимой.
Пигмент обесцвечивается 1% раствором феррицианида калия в 20% растворе тиосульфата натрия, таким образом доказывая наличие ионов Ag. Подобный пигмент был также найден в передней части гипофиза, миокарде, печени, селезенке, надпочечниках, предстательной железе, щитовидной железе и почках (рис. 3) [25].
Токсикология
Неблагоприятное влияние Ag на организм человека зависит от дозы, продолжительности, пути поступления (то есть с пищей или БАДами, ингаляционно, или через кожу), а также от индивидуальных особенностей человеческого организма.
Основным источником потребления Ag для человека является питьевая вода. В меньших количествах оно содержится в пище. Это природное Ag, в норме содержащееся в воде (речных водах и озерах) и почве, составляет, до 0,2–2,0 х 10–9 и до 0,2–0,3 х 10–6 соответственно.
Исследования, проведенные в 1972 г., обнаружили, что ежедневное поступление Ag с пищей при стандартном рационе составляет 27–88 мкг в сутки [26].
Агентство по охране окружающей среды США (EPA, Environmental Protection Agency) установило допустимую суточную дозу (RfD) Ag, не вызывающую некроза клеток, 5 мкг на 1 кг массы тела в сутки. При потреблении относительно меньших количеств возможно развитие аргироза, хотя при этом никакие патологические изменения или воспалительные реакции в органах не наблюдаются [25]. Однако превышение указанной дозы в эксперименте приводит к развитию осложнений.
Поступление в организм очень высоких доз коллоидного Ag может привести к коме, отеку легких и к гемолизу. Коллоидное Ag также токсично для костного мозга и может быть причиной развития агранулоцитоза.
Токсический эффект неорганического Ag, поступаюшего с пищей в больших дозах, подобен эффекту любого агрессивного раствора. Это может привести к появлению болей в животе, тошноте, рвоте, и диарее. Помимо этого, возможно появление судорог, развитие шока. Смертельная доза нитрата Ag составляет 10 г. Соли Ag более токсичны, чем альбуминат или коллоидное Ag [4]. К другим признакам относятся: катаральное воспаление слизистой оболочки ЖКТ, почечная недостаточность, альбуминурия, жировая инфильтрация печени, почек, сердца, кровоизлияния и кровотечения, идиопатическая тромбоцитопения, хронический бронхит, атаксия, снижение остроты сумеречного зрения, дисгевзия, большие судорожные припадки, смерть от паралича дыхательной мускулатуры; першение в горле, кашель, насморк с кровянистыми выделениями, слезотечение (при вдыхании пыли с солями серебра); снижение кровяного давления. Острое отравление Ag может вызвать геморрагические и эрозивные повреждения кишечной стенки [25].
Длительное потребление серебра, не превышающее допустимую дозу, приводит к развитию А, при этом кожа и видимые слизистые оболочки приобретают бурый или сероватый оттенок. Такое окрашивание возникает из–за отложения гранул Ag, а также из–за увеличения концентрации меланина, вызванного Ag (предполагается, что серебро под воздействием ультрафиолетовых лучей индуцирует образование меланина в меланоцитах). Пигментация особенно выражена на открытых участках, таких как лицо, шея, руки, тыльная поверхность кистей рук, также данная гиперпигментация отмечается на конъюнктиве и слизистой оболочке ротовой полости.
Ткани внутренних органов (почки, кишечник) приобретают бурый, пепельно–серый, черно–серый цвет с голубоватым или металлическим оттенком. Отмечается изменение цвета ногтей, особенно в области полулуний, которые окрашиваются в лазурно–голубоватый цвет.
Чаще откладывается сульфид Ag, образующийся при взаимодействии других солей Ag в присутствии света с серой органической матрицы (аминокислот) [5]. Сульфид Ag может оказывать стимулирующий эффект на синтез меланина [27].
В наблюдениях Gaul и Staud степень пигментации кожи пациентов коррелировала с количеством поглощенного Ag [28].
Способ поступления Ag в организм определяет появление генерализованной или локальной формы А.
Периорбитальная аргирия и аргироз глаз – наиболее часто встречающееся проявление локальной формы аргироза. Она выражается в постоянной от грязно–серой до коричневой пигментации глаза и периорбитальных областей. Причем отмечено, что зрительный нерв, сетчатка, хрусталик и стекловидное тело в отличие от других структур глаза редко подвергается А. Такая гиперпигментация связана с отложением солей Ag, которые могут поступать как при применении содержащих Ag глазных капель и особенно косметики, так и при генерализованных формах А (рис. 4 и 5) [5].
Дифференциальный диагноз
Дифференциацию аргироза проводят с:
– метгемоглобинемией,
– недостаточностью коры надпочечников,
– гемохроматозом.
Прием определенных лекарств также может спровоцировать сходные изменения цвета кожных покровов и слизистых оболочек:
– противомалярийные средства (хлорохин, гидроксихлорохин и др.); приблизительно у 25% пациентов, получающих одно из противомалярийных средств в течение, по крайней мере, 4 месяцев, появляется синевато–серая или фиолетовая окраска кожи;
– миноциклин может обусловить точечную синевато–серую гиперпигментацию открытых участков тела, из–за чего кожа выглядит грязной; кроме того, окрашиваются слизистые оболочки, зубы и ногти; отложение пигмента в костях и щитовидной железе;
– амиодарон может вызвать фототоксическую реакцию с окрашиванием открытых участков кожи в коричневый или синевато–серый цвет;
– хлорпромазин, длительное применение его в высоких дозах приводит к окрашиванию в синевато–серый цвет конъюктив и открытых участков кожи;
Избыточное поступление в организм других металлосодержащих медикаментов:
– ауротиопрол; при аурозе кожа может окрашиваться в фиолетовый или синевато–серый цвет;
– длительное применение наружно препаратов ртути и висмута также может привести к появлению гиперпигментации.
Клинический случай (наше наблюдение)
В сентябре 2008 г. в неврологическое отделение стационара поступила пациентка 68 лет с диагнозом: повторный ишемический инсульт в бассейне правой средней мозговой артерии, гипертоническая болезнь III ст., атеросклероз сосудов головного мозга. При осмотре обратила на себя внимание серо–синяя окраска кожи, волос, слизистой оболочки полости рта, конъюнктив, склер и ногтей, особенно в области околоногтевых валиков. Пигментация была более выражена на лице, шее и в области околоногтевых валиков (рис. 6).
Как сообщили родственники больной, четыре года назад, в 2004 г., пациентка приобрела популярное портативное устройство – «серебритель воды генератор коллоидных ионов серебра». Ежедневно в течение двух лет она выпивала по 200 мл воды, обработанной этим устройством. Внешняя пигментация появилась относительно внезапно в апреле 2008 года, через 2 года после окончания употребления воды, содержащей Ag. В 2005 г. перенесла острое нарушение мозгового кровообращения с нарушениями преимущественно речи и последующим удовлетворительным восстановлением. Можно предположить, что самолечение внесло определенный вклад в эволюцию неврологических расстройств. Биопсия кожи по этическим соображениям не производилась. Выписана домой на долечивание.
Как уже упоминалось, в небольших дозах соединения безопасны, несмотря на то, что Ag может депонироваться в тканях организма. Тем не менее косметический дефект, проявляющийся серо–синей окраской кожных покровов и слизистых оболочек и остающийся пожизненно, может вызывать значительный психологический дискомфорт. Польза применения серебра и его солей внутрь остается недоказанной. В связи в широким распространением в отечественных средствах массовой информации соответствующей безответственной рекламы, можно ожидать учащение встречаемости забытого системного аргироза. Это желательно учитывать в ряде случаев при дифференциальной диагностике патологических состояний, сопровождающихся изменением цвета кожных покровов. Определение содержания серебра в крови спектрометрическим методом имеет низкие чувствительность и специфичность. Аргироз распознается по данным осмотра пациента и анамнестическим сведениям.
Литература
1. Энциклопедический словарь медицинских терминов: В 3–х томах./ Гл. ред. Б. В. Петровский. — М.: Советская энциклопедия. — Т. 1, 1982, 464 с.
2. Graham SA, O’Meara JM. The feasibility of measuring silver concentrations in vivo with x–ray fluorescence. Phys Med Biol. Aug 7 2004;49(15):N 259–66
3. Ибн Сина. Канон врачебной науки. Книга вторая.
4. Wadhera A, Fung M. Systemic argyria associated with ingestion of colloidal silver. Dermatology Online Journal 11 (1): 12 , 2005.
5. Hill WR, Pillsbury DM. Argyria, The Pharmacology of Silver. 1st edn. The Williams and Wilkins Co. 1939.
6. Kaye ET. Topical antibacterial agents. Infect Dis Clin North Am. 2000 Jun;14(2):321–39. Review. PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10829258?dopt=Abstract .
7. Barrett S. Colloidal Silver: Risk Without Benefit. Aug 17, 2005 – http://www.quackwatch.org/ 01QuackeryRelatedTopics/PhonyAds/silverad.html .
8. Seasilver International Product Information, accessed October 12, 1998 – http://web.archive. org/web/19981207065006/seasilver.com/productinfo.htm .
9. Fung MC, Bowen DL. Silver products for medical indications: risk–benefit assessment. Journal of Toxicology and Clinical Toxicology 34:119–26, 1996.
10. Gulbranson SH et al. Argyria following the use of dietary supplements containing colloidal silver protein. Cutis 66:373–374, 2000.
11. Hori K et al. Believe it or not—Silver still poisons! Veterinary and Human Toxicology 44(5): 291–292, 2002.
12. Bouts BA: Images in clinical medicine. Argyria. N Engl J Med 1999;340:1554.
13. Blue Is the color of my candidate’s skin. Associated Press, Oct 2, 2002.
14. http://www.silvermedicine.org/argyria.html .
15. Cohen LE et al. Effects of Internet quackery: Argyria in the silver state. Federal Practitioner 21(4):9–17, 2004.
16. Wickless SC, Schwader TA. Medical mystery — The answer. New England Journal of Medicine 352:2349–2350, 2004.
17. Brandt D. Argyia secondary to ingestion of homemade silver solition. Journal of the American Academy of Dermatology 53:S105–107, 2005.
18. Чистякова И.А. и др. Универсальный аргироз. Вестник дерматологии и венерологии. 1988, № 9, с. 53–55.
19. Federal Register 61:53685–53688, 1996 – http://www.lymenet.de/shgs/corryw/ KolloidSILVER.pdf .
20. U.S. Environmental Protection Agency. Integrated Risk Information System. Silver (CASRN 7440–22–4) – http://www.epa.gov/iris/subst/0099.htm#reforal .
21. Blumberg H, Carey TN. Argyremia: Detection of unsuspected and obscure argyria by the spectrographic demonstration of high blood silver. JAMA. 1934;103(20):1521–1524.
22. Lansdown AB. Critical observations on the neurotoxicity of silver. Crit Rev Toxicol, 01–MAR–2007; 37(3): 237–50 (From NIH/NLM MEDLINE)
23. Eberhartinger Chr. et al. // Z. Haut. u. Geschl.– Kr.– 1985.– Bd 38.– S. 161–173.
24. Honigsmann H. et al. // Ibid.– 1973.– Bd 24, N 1.– S. 24–30.
25. eMedicine – Argyria. Article by Kamila K Padlewska. – http://emedicine.medscape.com/ article/1069121–overview.
26. Hamilton EI, Minski MJ. Abundance of the chemical elements in man’s diet and possible relations with environmental factors. 1972/1973. Sci. Total Environ. 1: 375–394.
27. Farmer ER, Hood AF. Pathology of the Skin. 2nd edn. Appleton & Lange. 2000;507–508.
28. Gaul LE, Staud AH. Clinical spectroscopy. Seventy cases of generalized argyrosis following organic and colloidal silver medication. JAMA. 1935;104:1387–1390.
2. Медицинская и парамедицинская практика, косметика (аргироз фармакологический – вследствие длительного лечения препаратами нитрата с Ag). Наиболее частая причина – длительное использование солей Ag для промывания мочеиспускательного канала и мочевого пузыря. Лекарства на основе Ag до сих пор используют при эрозиях, язвах, избыточных грануляциях, трещинах, остром конъюнктивите, трахоме и хроническом гиперпластическом ларингите. При нерациональном использовании этих средств возможно развитие А.
Ag также используется при изготовлении зубных протезов и пломб, иногда – в хирургической практике: при операциях на органах брюшной полости изредка применяют шовный материал, изготовленный из Ag.
История вопроса
История применения Ag в лечебных целях насчитывает столетия. «Шлак серебра заживляет язвы и препятствует кровотечению из почечуйных шишек и свищей» [3]; указывают также, что Ибн Сина (ок. 980–1037) использовал серебряные опилки, как «очиститель крови, для активации дыхания и для трепета сердца». Он описывал пациента с синеватым окрашиванием глаз, связанным с приемом Ag внутрь; вероятно, это упоминание – первый зарегистрированный случай аргироза [4]. Термин argyria был впервые использован Fuchs в 1840 г. В средневековье нитрат Ag использовали при заболеваниях нервной системы, таких как эпилепсия и спинная сухотка.
Учащение случаев А отмечено в самом конце ХIX века. После исследований свойств Ag Halstead из университета Джонса Хопкинса (США) стал использовать серебряную фольгу и марлю для укрывания ран с целью предотвращения их инфицирования, в дальнейшем популяризация использования серебра и его солей как безопасных антисептиков продолжалась [5]. В РФ серебра нитрат (AgNО3) используется в качестве вяжущего, противовоспалительного и бактерицидного средства для применения на коже в форме 2–10% раствора, 1–2% мази и 0,25–2% раствор для слизистых оболочек.
В предантибиотическую эру коллоидное Ag использовали в каплях от насморка, при синуситах и как средство от простуды. Также его применяли наружно в виде мази (для лечения сифилиса). Позже его использовали как вяжущее средство. Общепринятое международное наименование: серебра протеинат (Argentum proteinate); торговые наименования: серебро коллоидное (Silver colloidal), серебро протеиновое (Silver protein). В РФ серебра протеинат обозначается как Колларагол (мелкие пластинки, содержащие 70% серебра; обычно применяют его водные 0,2–5% растворы, 15% мази) и Протаргол (порошок, содержащий 7,8–8,3% серебра; применяют на слизистые оболочки в виде 1–5% раствора).
В 1967 г. был разработан сульфазин серебра (1%). Это было наиболее часто используемое вещество местного применения для лечения ожогов [6]. В РФ применяется сульфазина серебряная соль.
Отечественные гомеопатические монокомпонентные средства: серебра йодид (Silver iodide), серебра нитрат (Silver nitrate), серебра оксид (Silver oxide), серебра фосфат (Silver phosphate), серебра хлорид (Silver chloride), серебра цианид (Silver cyanide), серебро металлическое (Silver metallic), а также карандаш ляписный (палочка, содержащая 0,18 г AgNО3) можно не принимать во внимание.
В последние десятилетия обнаруживается, первоначально в США, новый всплеск интереса к применению Ag в профилактических и лечебно–оздоровительных целях. Спрос индуцирован компаниями, производящими биологически активные добавки (БАД). Реклама необоснованно информирует, что БАДы, содержащие Ag, эффективны в борьбе против СПИДа, рака, инфекционных болезней, гельминтозов, хронической усталости, болезней кожи, геморроя, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и многих других патологических состояний. Некоторые предприятия оптовой и розничной торговли заявляли, что коллоидное Ag эффективно против сотен болезней [7]. Так, компания «Seasilver international» вообще утверждала, что все американцы страдают от «серебряного дефицита» [8].
Лабораторные исследования, проведенные американским Агентством по медикаментам и продуктам питания (FDA), обнаружили, что количество Ag в некоторых образцах БАД, содержащих коллоидное Ag, варьирует в пределах от 15,2 до 124% от цифр, заявленных на упаковках продукта. Количество Ag, приводящего к развитию аргироза, точно не известно. Однако FDA пришло к выводу, что риск использования серебросодержащих продуктов явно превышает любую гипотетическую выгоду [9].
Современные описания типичного развития системного аргироза или локальной аргирии у людей, использовавших продукты, содержащие Ag, таковы.
У 56–летнего мужчины, который распространял и использовал коллоидное Ag в течение трех лет, появилось сине–серое окрашивание ногтей, обнаружен очень высокий уровень серебра в крови [10].
Супружеская пара принимала рекомендованные натуропатом «пищевые добавки», содержащие Ag; у обоих супругов развился системный аргироз [11].
У 56–летней женщины (рис. 1: слева, рядом здоровая родственница) впервые было отмечено изменение цвета кожи в возрасте 14 лет. Известно, что с 11 лет пациентка использовала «от аллергии» капли для носа неизвестного состава, и 3 года спустя ее кожа стала серой. Биопсия кожи подтвердила отложение Ag [12].
Стэн Джоунс, кандидат от штата Монтана в американский Сенат, сознательно начал принимать коллоидное Ag в 1999 г. (рис. 2). Для его приготовления он использовал электрические серебряные провода, погруженные в стакан воды [13].
Мужчина 57 лет стал применять коллоидное Ag 15 лет назад. Он занимался самолечением: пытаясь избавиться от дерматита, втирал концентрат коллоидного серебра себе в кожу и пил настойку из того же средства. Он до сих пор пьет коллоидное Ag, считая его лекарством от всех болезней [14].
У двух мужчин, 63 и 76 лет, развился системный аргироз после года использования продукта, разрекламированного в Интернете как профилактическое противоинфекционное средство – обогащенная Ag вода в бутылках [15].
У 16–летнего подростка развилась сине–серая пигментация всего тела после употребления БАДов, содержащих Ag, в течение года [16].
58–летний мужчина лечил предполагаемую инфекцию мочевыводящих путей с помощью раствора коллоидного Ag, приготавливаемого в домашних условиях. Принимал раствор внутрь 12 раз в сутки в течение 4 дней. Аргироз развился приблизительно 4 недели спустя [17].
У 38–летнего мужчины развился аргироз после ежедневного приема раствора коллоидного Ag, который он принимал для лечения артрита. Изучив способы приготовления коллоидного Ag в Интернете, он решил самостоятельно готовить раствор, выщелачивая Ag из серебряной проволоки. Приготовленный раствор употреблял 3 раза в сутки в течение 10 месяцев [4].
В отечественной медицинской литературе имеется описание профессионального аргироза:
Мужчина 57 лет обратился в Центральный кожно–венерологический институт в связи с изменением цвета кожи, появившимся 10 лет назад. Известно, что вначале возникла синюшно–серая окраска лица, затем верхней половины туловища, ногтей, нижних конечностей. Интенсивность ее нарастала. На момент осмотра: равномерное серо–синее окрашивание кожи всего тела, окрашены волосы, глазные яблоки, слизистые оболочки век, полости рта, язык, ногти. Субъективные ощущения отсутствуют. Пациент в течение 32 лет работал на предприятии «Уральские самоцветы», постоянно контактируя с разными металлами и их сплавами1. Гистологическое исследование кожи определило наличие большого количества темно–коричневых мелких гранул Ag вокруг потовых желез в области membranae propria, вокруг сосудов и среди коллагеновых волокон. Был назначен пеницилламин, лечение не дало эффекта [18].
Сейчас известно, что пигментация, обусловленная Ag, является постоянной и необратимой, поэтому назначение лекарств, способствующих повышенному выделению металлов с калом и мочой, не оказывает никакого терапевтического воздействия.
В октябре 1996 FDA предложило запретить использование Ag коллоидного и его солей в лекарствах, в том числе безрецептурного отпуска, а также в БАД [19]. Соответствующий закон США был принят в 1999 г. В течение 2000 г. FDA разослало предупреждения более чем 20 компаниям, интернет–сайты которых продолжали вносить незаконные рекомендации по применению препаратов, содержащих коллоидное Ag.
Патологическая физиология
Большая часть поступившего с пищей Ag всасывается в тонкой кишке [5], механизм транспорта не известен. В экспериментах на животных и человеке установлено, что всасывается не более 10 процентов поступающих с пищей солей Ag. Эта доля может быть намного выше, если есть повреждение слизистой оболочки полости рта, пищеварительного тракта. Некоторые растворимые соли Ag разъедают слизистую оболочку, и это увеличивает долю усвояемого Ag.
Большая часть усвоенного Ag циркулирует в кровотоке в форме растворимого коллоида, т.е. альбумината серебра.
Уровень Ag в крови у пациентов с аргирозом значительно варьирует: от 0 до 0,005 мг/л [20]. Однако опубликованы данные о единственном пациенте, у которого спектрографический анализ показывал уровень Ag в крови 0,5 мг/л, обнаруженный примерно через неделю непрерывного использования капсул нитрата Ag внутрь [21]. Остается необъясненным факт совершенно разной реакции на употребление Ag – от ее отсутствия и до тяжелого аргироза.
Часть альбумината Ag депонируется в тканях в форме металлического Ag. Самые высокие концентрации Ag найдены в коже, печени, селезенке и надпочечниках. Хотя считалось, что Ag не способно проникать через гематоэнцефалический барьер, недавно было показано, что соли Ag, поступающие в организм парентерально, могут накапливаться в нейронах и глиальных клетках головного и спинного мозга. Не существует экспериментального подтверждения токсического воздействия Ag на периферическую нервную систему, хотя депозиты сульфида Ag были обнаружены в области кожных нервов [22].
Количество серебра, депонированного в различных тканях, непосредственно пропорционально кровоснабжению соответствующего органа. Исследования на животных демонстрируют, что большая часть поглощенного серебра выводится с калом.
Гистология
Хотя любые органы могут быть участком отложения Ag, все же в коже и соединительной ткани обнаруживаются его наиболее высокие концентрации. Гранулы Ag (микроскопически определяются как мелкозернистые гранулированные депозиты черного пигмента) предпочтительно локализуются в базальной пластинке секреторной части потовых желез, эластических волокнах сосочкового слоя дермы (но не в эпидермисе), коллагеновых волокнах кожи и, в меньшей степени, в тканях, окружающих область волосяного фолликула и сальной железы, артериолярных стенках, периневральных тканях и мышце, поднимающей волос. Отмечалось также внутриклеточное отложение Ag в макрофагах [23,24]. Кожный пигмент может быть сульфидом Ag, хлоридом или металлическим Ag. Прямой стимулирующий эффект Ag на меланоциты увеличивает степень пигментации кожи в областях, подвергающихся воздействию солнечного света. Пигментация является постоянной и необратимой.
Пигмент обесцвечивается 1% раствором феррицианида калия в 20% растворе тиосульфата натрия, таким образом доказывая наличие ионов Ag. Подобный пигмент был также найден в передней части гипофиза, миокарде, печени, селезенке, надпочечниках, предстательной железе, щитовидной железе и почках (рис. 3) [25].
Токсикология
Неблагоприятное влияние Ag на организм человека зависит от дозы, продолжительности, пути поступления (то есть с пищей или БАДами, ингаляционно, или через кожу), а также от индивидуальных особенностей человеческого организма.
Основным источником потребления Ag для человека является питьевая вода. В меньших количествах оно содержится в пище. Это природное Ag, в норме содержащееся в воде (речных водах и озерах) и почве, составляет, до 0,2–2,0 х 10–9 и до 0,2–0,3 х 10–6 соответственно.
Исследования, проведенные в 1972 г., обнаружили, что ежедневное поступление Ag с пищей при стандартном рационе составляет 27–88 мкг в сутки [26].
Агентство по охране окружающей среды США (EPA, Environmental Protection Agency) установило допустимую суточную дозу (RfD) Ag, не вызывающую некроза клеток, 5 мкг на 1 кг массы тела в сутки. При потреблении относительно меньших количеств возможно развитие аргироза, хотя при этом никакие патологические изменения или воспалительные реакции в органах не наблюдаются [25]. Однако превышение указанной дозы в эксперименте приводит к развитию осложнений.
Поступление в организм очень высоких доз коллоидного Ag может привести к коме, отеку легких и к гемолизу. Коллоидное Ag также токсично для костного мозга и может быть причиной развития агранулоцитоза.
Токсический эффект неорганического Ag, поступаюшего с пищей в больших дозах, подобен эффекту любого агрессивного раствора. Это может привести к появлению болей в животе, тошноте, рвоте, и диарее. Помимо этого, возможно появление судорог, развитие шока. Смертельная доза нитрата Ag составляет 10 г. Соли Ag более токсичны, чем альбуминат или коллоидное Ag [4]. К другим признакам относятся: катаральное воспаление слизистой оболочки ЖКТ, почечная недостаточность, альбуминурия, жировая инфильтрация печени, почек, сердца, кровоизлияния и кровотечения, идиопатическая тромбоцитопения, хронический бронхит, атаксия, снижение остроты сумеречного зрения, дисгевзия, большие судорожные припадки, смерть от паралича дыхательной мускулатуры; першение в горле, кашель, насморк с кровянистыми выделениями, слезотечение (при вдыхании пыли с солями серебра); снижение кровяного давления. Острое отравление Ag может вызвать геморрагические и эрозивные повреждения кишечной стенки [25].
Длительное потребление серебра, не превышающее допустимую дозу, приводит к развитию А, при этом кожа и видимые слизистые оболочки приобретают бурый или сероватый оттенок. Такое окрашивание возникает из–за отложения гранул Ag, а также из–за увеличения концентрации меланина, вызванного Ag (предполагается, что серебро под воздействием ультрафиолетовых лучей индуцирует образование меланина в меланоцитах). Пигментация особенно выражена на открытых участках, таких как лицо, шея, руки, тыльная поверхность кистей рук, также данная гиперпигментация отмечается на конъюнктиве и слизистой оболочке ротовой полости.
Ткани внутренних органов (почки, кишечник) приобретают бурый, пепельно–серый, черно–серый цвет с голубоватым или металлическим оттенком. Отмечается изменение цвета ногтей, особенно в области полулуний, которые окрашиваются в лазурно–голубоватый цвет.
Чаще откладывается сульфид Ag, образующийся при взаимодействии других солей Ag в присутствии света с серой органической матрицы (аминокислот) [5]. Сульфид Ag может оказывать стимулирующий эффект на синтез меланина [27].
В наблюдениях Gaul и Staud степень пигментации кожи пациентов коррелировала с количеством поглощенного Ag [28].
Способ поступления Ag в организм определяет появление генерализованной или локальной формы А.
Периорбитальная аргирия и аргироз глаз – наиболее часто встречающееся проявление локальной формы аргироза. Она выражается в постоянной от грязно–серой до коричневой пигментации глаза и периорбитальных областей. Причем отмечено, что зрительный нерв, сетчатка, хрусталик и стекловидное тело в отличие от других структур глаза редко подвергается А. Такая гиперпигментация связана с отложением солей Ag, которые могут поступать как при применении содержащих Ag глазных капель и особенно косметики, так и при генерализованных формах А (рис. 4 и 5) [5].
Дифференциальный диагноз
Дифференциацию аргироза проводят с:
– метгемоглобинемией,
– недостаточностью коры надпочечников,
– гемохроматозом.
Прием определенных лекарств также может спровоцировать сходные изменения цвета кожных покровов и слизистых оболочек:
– противомалярийные средства (хлорохин, гидроксихлорохин и др.); приблизительно у 25% пациентов, получающих одно из противомалярийных средств в течение, по крайней мере, 4 месяцев, появляется синевато–серая или фиолетовая окраска кожи;
– миноциклин может обусловить точечную синевато–серую гиперпигментацию открытых участков тела, из–за чего кожа выглядит грязной; кроме того, окрашиваются слизистые оболочки, зубы и ногти; отложение пигмента в костях и щитовидной железе;
– амиодарон может вызвать фототоксическую реакцию с окрашиванием открытых участков кожи в коричневый или синевато–серый цвет;
– хлорпромазин, длительное применение его в высоких дозах приводит к окрашиванию в синевато–серый цвет конъюктив и открытых участков кожи;
Избыточное поступление в организм других металлосодержащих медикаментов:
– ауротиопрол; при аурозе кожа может окрашиваться в фиолетовый или синевато–серый цвет;
– длительное применение наружно препаратов ртути и висмута также может привести к появлению гиперпигментации.
Клинический случай (наше наблюдение)
В сентябре 2008 г. в неврологическое отделение стационара поступила пациентка 68 лет с диагнозом: повторный ишемический инсульт в бассейне правой средней мозговой артерии, гипертоническая болезнь III ст., атеросклероз сосудов головного мозга. При осмотре обратила на себя внимание серо–синяя окраска кожи, волос, слизистой оболочки полости рта, конъюнктив, склер и ногтей, особенно в области околоногтевых валиков. Пигментация была более выражена на лице, шее и в области околоногтевых валиков (рис. 6).
Как сообщили родственники больной, четыре года назад, в 2004 г., пациентка приобрела популярное портативное устройство – «серебритель воды генератор коллоидных ионов серебра». Ежедневно в течение двух лет она выпивала по 200 мл воды, обработанной этим устройством. Внешняя пигментация появилась относительно внезапно в апреле 2008 года, через 2 года после окончания употребления воды, содержащей Ag. В 2005 г. перенесла острое нарушение мозгового кровообращения с нарушениями преимущественно речи и последующим удовлетворительным восстановлением. Можно предположить, что самолечение внесло определенный вклад в эволюцию неврологических расстройств. Биопсия кожи по этическим соображениям не производилась. Выписана домой на долечивание.
Как уже упоминалось, в небольших дозах соединения безопасны, несмотря на то, что Ag может депонироваться в тканях организма. Тем не менее косметический дефект, проявляющийся серо–синей окраской кожных покровов и слизистых оболочек и остающийся пожизненно, может вызывать значительный психологический дискомфорт. Польза применения серебра и его солей внутрь остается недоказанной. В связи в широким распространением в отечественных средствах массовой информации соответствующей безответственной рекламы, можно ожидать учащение встречаемости забытого системного аргироза. Это желательно учитывать в ряде случаев при дифференциальной диагностике патологических состояний, сопровождающихся изменением цвета кожных покровов. Определение содержания серебра в крови спектрометрическим методом имеет низкие чувствительность и специфичность. Аргироз распознается по данным осмотра пациента и анамнестическим сведениям.
Литература
1. Энциклопедический словарь медицинских терминов: В 3–х томах./ Гл. ред. Б. В. Петровский. — М.: Советская энциклопедия. — Т. 1, 1982, 464 с.
2. Graham SA, O’Meara JM. The feasibility of measuring silver concentrations in vivo with x–ray fluorescence. Phys Med Biol. Aug 7 2004;49(15):N 259–66
3. Ибн Сина. Канон врачебной науки. Книга вторая.
4. Wadhera A, Fung M. Systemic argyria associated with ingestion of colloidal silver. Dermatology Online Journal 11 (1): 12 , 2005.
5. Hill WR, Pillsbury DM. Argyria, The Pharmacology of Silver. 1st edn. The Williams and Wilkins Co. 1939.
6. Kaye ET. Topical antibacterial agents. Infect Dis Clin North Am. 2000 Jun;14(2):321–39. Review. PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10829258?dopt=Abstract .
7. Barrett S. Colloidal Silver: Risk Without Benefit. Aug 17, 2005 – http://www.quackwatch.org/ 01QuackeryRelatedTopics/PhonyAds/silverad.html .
8. Seasilver International Product Information, accessed October 12, 1998 – http://web.archive. org/web/19981207065006/seasilver.com/productinfo.htm .
9. Fung MC, Bowen DL. Silver products for medical indications: risk–benefit assessment. Journal of Toxicology and Clinical Toxicology 34:119–26, 1996.
10. Gulbranson SH et al. Argyria following the use of dietary supplements containing colloidal silver protein. Cutis 66:373–374, 2000.
11. Hori K et al. Believe it or not—Silver still poisons! Veterinary and Human Toxicology 44(5): 291–292, 2002.
12. Bouts BA: Images in clinical medicine. Argyria. N Engl J Med 1999;340:1554.
13. Blue Is the color of my candidate’s skin. Associated Press, Oct 2, 2002.
14. http://www.silvermedicine.org/argyria.html .
15. Cohen LE et al. Effects of Internet quackery: Argyria in the silver state. Federal Practitioner 21(4):9–17, 2004.
16. Wickless SC, Schwader TA. Medical mystery — The answer. New England Journal of Medicine 352:2349–2350, 2004.
17. Brandt D. Argyia secondary to ingestion of homemade silver solition. Journal of the American Academy of Dermatology 53:S105–107, 2005.
18. Чистякова И.А. и др. Универсальный аргироз. Вестник дерматологии и венерологии. 1988, № 9, с. 53–55.
19. Federal Register 61:53685–53688, 1996 – http://www.lymenet.de/shgs/corryw/ KolloidSILVER.pdf .
20. U.S. Environmental Protection Agency. Integrated Risk Information System. Silver (CASRN 7440–22–4) – http://www.epa.gov/iris/subst/0099.htm#reforal .
21. Blumberg H, Carey TN. Argyremia: Detection of unsuspected and obscure argyria by the spectrographic demonstration of high blood silver. JAMA. 1934;103(20):1521–1524.
22. Lansdown AB. Critical observations on the neurotoxicity of silver. Crit Rev Toxicol, 01–MAR–2007; 37(3): 237–50 (From NIH/NLM MEDLINE)
23. Eberhartinger Chr. et al. // Z. Haut. u. Geschl.– Kr.– 1985.– Bd 38.– S. 161–173.
24. Honigsmann H. et al. // Ibid.– 1973.– Bd 24, N 1.– S. 24–30.
25. eMedicine – Argyria. Article by Kamila K Padlewska. – http://emedicine.medscape.com/ article/1069121–overview.
26. Hamilton EI, Minski MJ. Abundance of the chemical elements in man’s diet and possible relations with environmental factors. 1972/1973. Sci. Total Environ. 1: 375–394.
27. Farmer ER, Hood AF. Pathology of the Skin. 2nd edn. Appleton & Lange. 2000;507–508.
28. Gaul LE, Staud AH. Clinical spectroscopy. Seventy cases of generalized argyrosis following organic and colloidal silver medication. JAMA. 1935;104:1387–1390.
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Читать дальше