Гиперлипопротеинемии классифицируют на первичные (наследственные) и вторичные. Первичные гиперлипопротеинемии можно разделить на 2 большие группы:
1) нарушения одиночного гена, которые передаются доминантным или рецессивным механизмом;
2) многофакторные нарушения со сложным характером наследования, при которых гиперлипопротеинемии разной степени тяжести у членов одной семьи обусловлены взаимодействием слабых эффектов многочисленных вариантных генов с факторами внешней среды.
Вторичные гиперлипопротеинемии развиваются при ряде заболеваний и лечении некоторыми лекарственными препаратами, наиболее часто они возникают при сахарном диабете (СД), нефротическом синдроме, хронической почечной недостаточности, гипотиреозе и ожирении. Установлено, что клинические проявления и тяжесть гиперлипопротеинемий в значительной мере зависят от факторов окружающей среды, в частности от рациона и режима питания, а также от сопутствующих заболеваний [10].
Уровень в плазме одного или нескольких классов липопротеинов повышается при многих болезнях. Как правило, они выявляются по росту концентрации ТГ или ХС в плазме натощак, т. е. по состоянию, называемому гиперлипидемией. Уровень ХС плазмы отражает содержание общего ХС, который включает как эфиры ХС, так и неэстерифицированный ХС. По содержанию ХС и ТГ в плазме можно судить о природе липопротеиновых частиц, уровень которых в этом случае повышен. Изолированный рост уровней ТГ в плазме указывает на увеличение концентрации хиломикронов (ХМ) или липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). С другой стороны, только повышение уровня ХС почти всегда свидетельствует о росте концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Часто одновременно повышаются уровни и ТГ, и ХС. Это может отражать резкое увеличение концентрации ЛПОНП, но в таком случае отношение ТГ к ХС в плазме должно превышать 5:1. Альтернативой служит одновременное увеличение содержания ЛПОНП и ЛПНП, но при этом отношение ТГ/ХС в плазме обычно бывает менее 5:1 [10, 12].
Определение гиперлипопротеинемии достаточно произвольное, поскольку уровни липидов и липопротеинов в плазме у разных лиц варьируют без четкого разграничения между нормой и патологией. В связи с тем, что на концентрацию липопротеинов влияет диета и другие факторы окружающей среды, необходимо устанавливать стандарты для отдельных групп населения. Обычно статистические границы колебаний в норме выбирают произвольно, исходя из результатов обследования большого числа практически здоровых лиц разного возраста. Границу чаще всего проводят в пределах верхних концентраций, которые регистрируются у 5–10% здоровых (т. е. на уровне 90-95-й перцентили). Обычно гиперлипопротеинемию считают значительной для людей в возрасте до 20 лет, у которых уровень общего ХС или ТГ в плазме превышает 1900 мг/л и 1400 мг/л соответственно. У лиц старше 20 лет это состояние диагностируют при уровнях в плазме общего ХС и ТГ свыше 2200 мг/л и 2000 мг/л соответственно [2].
Разнообразные сочетания липопротеинов, уровень которых повышен при патологии, подразделяют на 6 типов или категорий. Большинство из них может быть обусловлено разными генетическими болезнями. И, наоборот, при некоторых генетических болезнях может диагностироваться гиперлипопротеинемия не одного, а нескольких типов. Кроме того, любой тип гиперлипопротеинемии может быть вторичным по отношению к другому метаболическому нарушению [10]. Следовательно, типы липопротеинемий следует рассматривать как свидетельство нарушения обмена липопротеинов, а не как название конкретной болезни (табл. 1).
Для распознавания имеющегося типа липопротеинемий обычно достаточно простого определения уровня липидов в плазме в сочетании с результатами клинического обследования. Иногда в случаях подозрения на повышение уровня следов липопротеинов (липопротеинемия, тип 3) или на хиломикронемию (липопротеинемия, тип 1) применяют бумажный электрофорез плазмы. В редких случаях определяют содержание липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), т. к. высокий уровень липопротеинов этого класса статистически связан с уменьшением риска инфаркта миокарда. Концентрацию ЛПВП можно выявлять в клинических лабораториях с помощью стандартизированных методик разделения липопротеинов, но значение результатов таких определений для прогнозирования возникновения инфаркта миокарда у отдельного больного остается дискуссионным вопросом.
Как уже было отмечено, одним из наиболее распространенных заболеваний данной группы является семейная гипертриглицеридемия, частота которой в общей популяции составляет 1 на 300 человек. Данная патология сопровождается повышением уровня ЛПОНП в плазме, что приводит к гипертриглицеридемии [5].
Патогенез
Семейная гипертриглицеридемия наследуется как аутосомный доминантный признак. Однако природа мутантного гена и механизм, посредством которого он обусловливает гипертриглицеридемию, не выяснены. Предположительно, это заболевание генетически гетерогенно, т. е. фенотип гипертриглицеридемии в разных семьях может обусловливаться разными мутациями.
У некоторых больных основной дефект заключается в нарушении катаболизма ТГ ЛПОНП. При ускорении продукции ЛПОНП (например, при ожирении или СД) не происходит пропорционального увеличения их катаболизма и развивается гипертриглицеридемия. Однако причины нарушений катаболизма неясны. Увеличение частоты СД и ожирения при этом синдроме считается связанным с тем, что оба состояния обычно сопровождаются ростом продукции ЛПОНП и, следовательно, отягощением гипертриглицеридемии. При семейных обследованиях выявляют родственников больного, страдающих СД без гипертриглицеридемии и триглицеридемией без СД, что указывает на независимое наследование этих заболеваний. При одновременном наследовании генов СД и гиперхолестеринемии последняя становится более выраженной, и больные с большей вероятностью обращают на себя внимание врачей. В то же время у больных с семейной триглицеридемией и нормальной массой тела уровень ТГ в плазме повышен в меньшей степени, чем при сочетании этого заболевания с ожирением, поэтому они реже обращают на себя внимание врачей. При ожирении гипертриглицеридемия усиливается, и вероятность ее обнаружения повышается [1, 4, 10].
Гормональные изменения во время беременности в норме предрасполагают к росту уровней ХС и ТГ, однако ТГ повышаются не более чем до 300 мг/дл. У пациенток с генетической формой гипертриглицеридемии беременность может привести к крайне высоким уровням ТГ, тяжелой гиперлипидемии, усугубляющейся по мере прогрессирования беременности, что в свою очередь способствует развитию опасного для жизни острого панкреатита и синдрома хиломикронемии. Помимо резко возрастающего риска панкреатита для беременных с гиперлипидемией характерно преждевременное начало родовой деятельности [8, 11].
Клинические проявления
Гипертриглицеридемия появляется обычно не раньше пубертатного или постпубертатного периода. Затем уровень ТГ в плазме натощак повышается до 2000–5000 мг/л (липопротеинемия, тип 4). Обычно выявляют триаду: ожирение, гипергликемия и гиперинсулинемия, часто присоединяются гипертензия и гиперурикемия. При этом увеличивается частота атеросклероза. По результатам одного из исследований, больные с семейной гипертриглицеридемией составляют 6% всех лиц с инфарктом миокарда. Однако не доказано, что гипертриглицеридемия сама по себе способствует атеросклерозу.
Слабая или умеренная гипертриглицеридемия может резко усиливаться при действии разнообразных провоцирующих факторов. К ним относятся некомпенсируемый СД, злоупотребление алкоголем, прием комбинированных оральных контрацептивов и гипотиреоз. В каждом случае уровень ТГ в плазме может превышать 10 г/л. В периоды обострений у больных развивается смешанная гиперлипидемия, т. е. увеличивается концентрация как ЛПОНП, так и ХМ (липопротеинемия, тип 5). Высокий уровень ХМ предрасполагает к образованию эруптивных ксантом и развитию панкреатита [2]. После устранения эффекта приходящих факторов хиломикроноподобные частицы из плазмы исчезают и концентрация ТГ возвращается к исходному уровню.
Диагностика
О возможности семейной гипертриглицеридемии следует думать при умеренном повышении уровня ТГ в плазме на фоне нормального содержания ХС. У большинства больных плазма на вид прозрачна или слегка мутновата. После стояния в холодильнике в течение ночи ХМ обычно не образуют верхнего слоя. При электрофорезе плазмы обнаруживается увеличение пре-бета-фракции (липопротеинемия, тип 4). Как уже упоминалось ранее, у некоторых пациентов может быть резко выражена гипертриглицеридемия на фоне увеличенного количества ХМ и ЛПОНП. В этих случаях при хранении плазмы в холодильнике в течение ночи в ней образуется верхний сметанообразный слой (ХМ) над мутным (ЛПОНП) содержимым пробирки (липопротеинемия, тип 5).
В каждом отдельном случае повышения уровня ЛПОНП, независимо от сопутствующего повышения уровня ХМ, довольно трудно решить, страдает ли больной семейной гипертриглицеридемией или гипертриглицеридемия у него обусловлена каким-то другим генетическим или приобретенным дефектом, например гиперлипидемией смешанного типа или спорадической гипертриглицеридемией. В типичных случаях семейной гипертриглицеридемии у половины родственников первой степени родства выявляют гипертриглицеридемию, но не с изолированной гиперхолестеринемией [4].
Лечение
Рекомендуется уменьшить эффект всех осложняющих состояний. При ожирении ограничивают калорийность потребляемой пищи, снижают содержание в ней насыщенных жиров, исключают алкоголь и пероральные контрацептивы. При СД требуется соответствующее интенсивное лечение. Кроме того, необходимо исследование функции щитовидной железы и при обнаружении гипотиреоза – назначение заместительной терапии. При неэффективности всех этих методов можно рекомендовать никотиновую кислоту или гемфиброзил (гиполипидемическое средство, производное фиброевой кислоты), основным механизмом действия которого является активация липопротеинлипазы. У больных с резко выраженной гипертриглицеридемией часто эффективной оказывается диета, в которую включен рыбий жир [1, 2, 12].
Стандартная терапия этого заболевания включает низкожировую диету, прием препаратов групп фибратов или статинов, а в случае развития панкреатита – инфузионную терапию и полный переход на парентеральное питание. Учитывая, что прием фибратов и статинов противопоказан при беременности ввиду их выраженной тератогенности, а риск развития панкреатита при данной патологии возрастает в несколько раз, возможным и безопасным вариантом медикаментозного лечения во время беременности является прием омега-3 жирных кислот, которые имеют умеренный эффект снижения уровня ТГ [2, 12]. Однако рациональным решением данной проблемы является применение в качестве первой линии терапии эфферентных методов [3, 5, 6].
В обновленных рекомендациях American Society for Apheresis опубликовано руководство по использованию терапевтического афереза, основанное на положениях доказательной медицины, в котором в качестве методов выбора для лечения гиперлипидемии рекомендуются терапевтический плазмаферез (ПА), каскадная плазмофильтрация, иммуносорбция ЛПНП либо последовательная комбинация этих методов [9].
Литературные данные достаточно скудно освещают проблему гиперлипидемии во время беременности и возможных методов ее коррекции. Данные метаанализа убедительно показали, что гипертриглицеридемия во время беременности связана с возникновением преэклампсии и предшествует ее развитию. Дальнейшие исследования должны быть направлены на определение прогностической точности уровня гипертриглицеридемии с целью выявления женщин с риском развития преэклампсии и оценки влияния терапии, снижающей концентрацию ТГ во время беременности [7]. Данные популяционного исследования 1869 женщин с семейной гиперхолестеринемией выявили, что беременные с гиперхолестеринемией имеют не более высокий риск преждевременных родов или рождения детей с низкой массой тела при рождении, а также врожденных пороков развития, чем женщины в общей популяции. Однако результаты данного исследования подвергаются сомнению в связи с возможным влиянием различных конфаундерных факторов [13].
В большинстве случаев гиперлипидемии у беременных, описанных в литературе, ПА не проводился до развития панкреатита, несмотря на его потенциальную опасность для жизни матери и плода.
Группа авторов сообщила о положительном эффекте применения методов афереза у 2-х беременных женщин: в первом случае 32-летней пациентке с историей гипертриглицеридемии и развившимся острым панкреатитом во время беременности был проведен двойной фильтрационный ПА, во втором случае 30-летней пациентке со значительным уровнем ТГ (12 000 мг/дл) и синдромом хиломикронемии проведены двойной фильтрационный и терапевтический ПА. Также обе пациентки получали диетическое питание и омега-3 жирные кислоты. При подсчете уровня ТГ после проведенного двойного фильтрационного ПА было показано, что в первом случае ТГ уменьшились на 46,3%, в то время как во втором случае – на 37,3%, однако после проведения дополнительного терапевтического ПА у второй пациентки снижение уровня ТГ составило 72,0%. Родоразрешение у беременных прошло успешно, после чего уровень ТГ снизился до практически нормативных значений. Авторы делают вывод о том, что при беременности наиболее эффективным методом лечения гипертриглицеридемии и снижения потенциально опасных для жизни осложнений является терапевтический ПА [3].
В Американском журнале «Journal of Clinical Apheresis» представлена статья об использовании ПА с его высокой эффективностью в плановой терапии гиперлипидемии, позволившем предотвратить развитие панкреатита и получить доношенного ребенка у пациентки с двумя эпизодами тяжелого панкреатита в анамнезе. Пациентке было проведено 12 сеансов ПА с 19-ю по 36-ю нед. гестации, в ходе каждого сеанса беременной удаляли по 3500 мл плазмы, что составляло 100% объема циркулирующей плазмы. На сроке 38 нед. беременности данная пациентка была родоразрешена с началом родовой деятельности через естественные родовые пути без осложнений [11].
Учитывая низкую частоту данной патологии в целом, в т. ч. у беременных, представляется затруднительным проведение рандомизированных исследований эффективности эфферентных методов. В связи с этим необходимы детальный анализ и публикации в международной научной литературе каждого случая терапии гиперлипидемии у беременных методами афереза.
В ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России была успешно пролечена и родоразрешена пациентка Л., 19 лет, поступившая в экстренном порядке с диагнозом: Беременность 34 нед. Угрожающие преждевременные роды. Хроническая плацентарная недостаточность. Сахарный диабет 1-го типа, тяжелое течение, декомпенсация. Диабетическая микро- и макроангиопатия. Стеатоз печени. Гиперлипидемия. Хронический пиелонефрит, обострение. Гидронефроз обеих почек. Хроническая герпетическая инфекция (стадия ремиссии).
Больная страдала СД с 2001 г., с октября 2008 г. находилась на инсулинотерапии, которую отменила самостоятельно, узнав о беременности. Диету не соблюдала, самоконтроль гликемии проводила нерегулярно. В 31-ю нед. гестации в связи с гипергликемией до 17 ммоль/л больная была госпитализирована в акушерский стационар, где была возобновлена инсулинотерапия. В 32 нед. впервые выявлена гиперлипидемия – общий ХС сыворотки составил 1858 мг/дл (21 ммоль/л). В 33 нед. с приступом удушья, диабетическим кетоацидозом и полинейропатией госпитализирована в отделение реанимации областной больницы по месту жительства, после чего переведена в наш Центр.
При поступлении уровень ХС сыворотки составил 21 ммоль/л (1858 мг/дл), ТГ – 17,6 ммоль/л (1558 мг/дл), диагностирована гипертриглицеридемия, в связи с чем был начат курс ПА. Всего проведено 3 процедуры прерывистого ПА с удалением 30% объема циркулирующей плазмы за каждую процедуру, плазмовозмещение проводили при помощи 0,9% раствора натрия хлорида, 6% гидроксиэтилированного крахмала и 20% альбумина в соотношении к удаленной плазме 1,5:1,0. По окончании курса лечения уровень ХС снизился до 17,15 ммоль/л (1517 мг/дл), ТГ – до 9,17 ммоль/л (811 мг/дл), ЛПНП – до 7,66 ммоль/л (677 мг/дл). Учитывая положительную динамику уровней ТГ на фоне выраженной гипопротеинемии, было решено провести процедуру каскадной плазмофильтрации на аппарате «Cobe Spectra» c фильтром Evaflux 5А. После данной процедуры уровень ХС составил 13,2 ммоль/л, (1168 ммоль/дл), ТГ – 7,3 ммоль/л (646 мг/дл), ЛПНП – 0,53 ммоль/л (47 мг/дл).
На следующий день после проведения каскадной плазмофильтрации, на сроке 35–36 нед. беременности, пациентка была родоразрешена в связи с развитием регулярной родовой деятельности путем операции кесарева сечения. Родился живой мальчик массой 2359 г, длиной 47 см с оценкой состояния по шкале Апгар 7/8 баллов.
С целью дальнейшей стабилизации показателей липидного спектра, а также учитывая невозможность оказания высокотехнологичной медицинской помощи данной пациентке по месту жительства, проводилась повторная процедура каскадной плазмофильтрации на 5-е сут после родоразрешения. В результате проведенного лечения показатели липидного спектра перед выпиской практически нормализовались (ХС– 5,83 ммоль/л (516 мг/дл), ТГ – 2,56 ммоль/л, ЛПНП – 2,35 ммоль/л).
Таким образом, вышеприведенные данные подтверждают целесообразность мультидисциплинарного ведения пациенток с редкой экстрагенитальной патологией, их своевременного и тщательного обследования для уточнения клинической формы и степени тяжести патологического процесса с последующим консультативным решением вопроса о целесообразности пролонгирования беременности. Данным пациенткам показана комплексная терапия с применением ПА – как изолированно, так и в сочетании с каскадной плазмофильтрацией для предотвращения развития панкреатита. Кроме того, вышеизложенное диктует необходимость дальнейшей оптимизации методов эфферентной терапии для этой группы больных.
