В нашей стране блокаторы опиоидных рецепторов традиционно применяются для лечения опиоидной зависимости, опыт их использования при алкогольной зависимости значительно меньше. Важно отметить, что фармакокинетические характеристики Вивитрола су­ще­ственно отличаются от таковых пероральной формы блокаторов. Новый препарат не имеет ежедневных пиков концентрации и в меньшей степени сопровождается синтезом производных. Это позволяет предполагать значительное улучшение комплайнса, лучшую эф­фективность и переносимость препарата, в том числе отсутствие гепатотоксичности. Все эти факторы явля­ют­ся ведущими и наиболее важными, направленными на достижение стабильных терапевтических результатов.
Отличительной особенностью исследования являлось то, что для включения не требовалось полного воздержания от приема алкоголя и активный прием алкоголя не был критерием исключения. Исследование показало эффективность Вивитрола у пациентов, которые активно употребляли алкоголь, однако хотели снизить его потребление. Инъекции Вивитрола хорошо переносились и приводили к существенному снижению частоты злоупотребления алкоголем в течение 6 месяцев, начиная с первого месяца исследования. В то же время пациенты, которые воздерживались от приема алкоголя до начала лечения, получили больший эффект от лечения по сравнению с пациентами, которые продолжали пить в момент первой инъекции. Таким образом, длительное действие Вивитрола позволяет улучшить результаты лечения алкогольной зависимости за счет достижения стабильного фармакологического воздействия.
Налтрексон был одобрен Food and Drug Administration (FDA) США для лечения алкогольной зависимости в 1994 году, после того, как было показано, что прием данного препарата снижает частоту приема алкоголя и вероятность рецидива при тяжело протекающей алкогольной зависимости [10,11]. Налтрексон относится к антагонистам опиоидных рецепторов и считается, что он снижает выраженность субъективных и поведенческих эффектов алкоголя [12,13]. По данным, полученным примерно на 3200 пациентах, включенных в 19 опубликованных исследований, налтрексон оказался более эффективным по сравнению с плацебо в лечении алкогольной зависимости, хотя в некоторых исследованиях эффект был минимальным или вовсе отсутствовал [14–19]. Несмотря на существование достаточного количества данных о его эффективности, клиническое применение налтрексона было ограниченным, что было, в частности, связано с непредсказуемостью его эффекта [20].
Одной из причин непредсказуемости эффекта налтрексона является несоблюдение пациентами режима приема препарата, который необходимо употреблять ежедневно [21–24]. Данная проблема характерна и для других препаратов, принимаемых по подобной схеме [8]. Следует отметить, что для больных алкогольной зависимостью подобные сложности особенно характерны, что связано с нарушением когнитивных функций, недостаточной мотивацией к лечению, определенного рода негативизмом к проводимому лечению [25]. Это объясняется тем, что при алкогольной зависимости происходит патологическое изменение ряда функ­ций головного мозга, что приводит к нарушению контроля желаний и мотивации [26]. Кроме того, лечение может непосредственно противоречить желаниям больного [27].
Новая форма налтрексона основана на применении полилактидеко–гликолида (ПЛГ) и представляет собой пролонгированную форму, высвобождающую налтрексон в течение месяца после одной инъекции (торговое название – Вивитрол) [31]. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование эффективности и безопасности двух дозировок длительнодействующего налтрексона в сочетании с сеансами стандартной психосоциальной поддержки продолжительностью 6 месяцев, продемонстрировало эффективность в лечении алкогольной зависимости [1].
Скрининг, критерии включения
и исключения
В исследование включались мужчины или женщины (не беременные и не кормящие грудью) в возрасте старше 18 лет, которым были установлен диагноз алкогольной зависимости согласно критериям Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM–IV) [32]. Критерием включения также было злоупотребление алкоголем (5 и более стандартных доз алкоголя1 в день для мужчин или 4 и более стандартных доз в день для женщин) в течение 30 дней не менее двух раз в неделю до начала исследования. Важной особенностью исследования являлось то, что для включения не требовалось воздерживаться от приема алкоголя, и активный прием алкоголя не был критерием исключения. К подгруппе лиц, исходно воздерживавшихся от приема алкоголя, относили тех, кто сообщал о воздержании в течение 7 дней до получения первой дозы препарата.
Критериями исключения являлись признаки печеночной недостаточности; повышение AЛТ и/или АСT более 3–х нормальных значений; наличие каких–либо существенных заболеваний, которые, по мнению исследователя, могли оказать влияние на безопасность больного при участии в исследовании; депрессия с суицидальными наклонностями; психоз или маниакально–депрессивное состояние (пациентов, получавших лечение по поводу депрессии, которое было стабильным в течение последних 8 недель, из исследования не исключали); зависимость от бензодиазепинов, опиатов или кокаина в течение последнего года; стационарное лечение более 7 дней по поводу наркотической зависимости в течение месяца до включения в исследование и применение опиатов, налтрексона или дисульфирама в течение двух недель до начала исследования. В день рандомизации все пациенты сдавали анализ мочи на наличие опиатов и метадона. Детоксикацию перед рандомизацией проводили только при наличии показаний. Применение бензодиазепинов было запрещено в течение недели до получения первой дозы исследовавшегося препарата.
Рандомизация
Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп: получавших Вивитрол в дозе 380 мг (4 мл), в дозе 190 мг (2 мл) или плацебо (половина пациентов из этой группы получала инъекции микросфер без налтрексона в объеме 4 мл, половина – в объеме 2 мл). В исследовании применялся метод динамической рандомизации [33], при этом стремились оптимальным образом распределить пациентов с учетом четырех основных характеристик – пол, наличие желания полностью отказаться от приема алкоголя, воздержание от приема алкоголя в течение 7 дней до начала исследования, а также место проведения исследования.
Ход исследования и основные
оценивавшиеся показатели
В течение 24 недель пациенты с 4–недельными ин­тер­валами получали внутримышечные инъекции исследуемого препарата. Растворы приготовляли в затемненных шприцах для того, чтобы скрыть небольшое цветовое различие между активным веществом и плацебо. Инъекции выполняли лица, которые не располагали ин­формацией об эффективности и безопасности лечения, а также не участвовали в сеансах стандартной психосоциальной поддержки. Все другие исследователи не зна­ли, какое лечение проводится тому или иному пациенту.
Все пациенты получали также 12 сеансов стандартной психосоциальной поддержки [34], состоявшей из 6 этапов и нацеленной на объяснение последствий злоупотребления алкоголем. Психосоциальную поддерживающую терапию проводили психологи, медсестры, психотерапевты и лечащие врачи в местах, где проходило исследование. При каждом посещении пациентов спрашивали о том, отмечали ли они какие–либо нежелательные явления, а также осматривали область инъекций.
Для учета объема потребления алкоголя использовали специальные календари, а также опрос больных [35]. Для повышения точности подобных данных их собирали только в том случае, если уровень алкоголя в выдыхаемом воздухе составлял 0,02 г/дл и меньше. Пациенты, которые преждевременно прекращали при­ем препарата, могли продолжить участие в исследовании и получать психосоциальную терапию. По окончании исследования пациентов направляли на дальнейшее лечение по поводу алкогольной зависимости.
Характеристика исследуемого препарата
Вивитрол (налтрексон длительного действия), который использовали в данном исследовании, состоял из микросфер (диаметром примерно 100 мкм), в состав которых входили налтрексон и полимерная ПЛГ матрица. ПЛГ является широко применяемым в медицине полимером, в частности, он входит в состав рассасывающихся нитей и препаратов с длительным высвобождением. После введения налтрексон выделяется из микросфер, достигая пиковых концентраций в течение 3 дней. В дальнейшем вследствие диффузии и рассасывания полимерной матрицы налтрексон выделяется в течение более чем 30 дней [31,36].
Оценивавшиеся показатели
Основным оценивавшимся показателем эффективности была частота эпизодов употребления алкоголя в больших количествах в течение 24 недель лечения (более 5 стандартных доз алкоголя в день для мужчин и более 4 стандартных доз в день для женщин), что аналогично критериям, применявшимся в предыдущих исследованиях эффективности перорального назначения налтрексона [10,11,14,37]. В целом интенсивность употребления алкоголя равнялась количеству дней чрезмерного употребления алкоголя, разделенному на количество дней, в течение которых подобное могло иметь место. Этот показатель среди пациентов, получавших препарат, сопоставляли с аналогичным показателем у пациентов, получавших плацебо. Таким образом рассчитывался индекс интенсивности. Данный метод анализа позволял оценить среднюю интенсивность употребления алкоголя с учетом отказа ряда пациентов от продолжения лечения.
Дополнительно оценивавшиеся показатели включали количество «опасных» дней (более 2 стандартных доз алкоголя в день для мужчин и более 1 стандартной дозы в день для женщин), определение которых было по­за­им­ствовано у National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism [38], и частоту любых дней, в течение которых больные употребляли алкоголь. Кроме этого, учитывались изменения уровня g–глута­мил­трансферразы и время прекращения участия в исследовании.
Методы статистического анализа
Первичный анализ основных и дополнительных оценивавшихся показателей был проведен среди пациентов, получавших лечение. Основной целью являлось выяснение того, приводило ли введение налтрексона к большему снижению количества эпизодов злоупотребления алкоголем по сравнению с плацебо. Ста­ти­сти­че­ские методы анализа эпизодов злоупотребления алкоголем в исследованиях, посвященных лечению алкоголизма, были ранее описаны Wang и соавт. [40].
Результаты
В период с февраля 2002 по сентябрь 2003 года 627 пациентов были случайным образом распределены в одну из групп лечения. Три пациента по решению ис­следователя не получили первой инъекции, таким образом в анализ пациентов, которые получали лечение, были включены данные о 624 больных. 423 пациента (68%) были мужчинами, 521 (83%) – представители белой расы. Сред­ний возраст составил 45 лет (от 19 до 74). Среднее количество (± стандартное отклонение) дней злоупотребления алкоголем в течение 30 дней до начала исследования составило 20 (±8). В общей сложности 52 (8,8%) пациента не принимали алкоголь в течение последних 7 дней перед началом лечения и 270 (43%) стремились к полному отказу от приема алкоголя. Исходные характеристики в целом не имели достоверных различий между тремя группами лечения, хотя женщины чаще принимали антидепрессанты и реже курили, чем мужчины.
В общей сложности 401 пациент (64%) получил 6 инъекций и 463 (74%) не менее 4 инъекций. Время прекращения лечения было схожим в разных группах. Среднее количество сеансов психосоциальной терапии, полученных больными, составило 92% (11 из 12 возможных); 267 пациентов (43%) посетили все сеансы. Количество пройденных сеансов лечения и процент пациентов, посетивших все сеансы, был сходным во всех группах.
Побочные эффекты имели место, как минимум, у 10% пациентов, получавших длительно действующий налтрексон. Наиболее частыми среди них были тошнота, головная боль и слабость. Примерно в 95% случаев тошнота была слабой, кроме того, подавляющее большинство подобных эпизодов были отмечены в течение первого месяца лечения. Тошнота и снижение аппетита чаще встречались у пациентов, которые получали лечение налтрексоном длительного действия в дозе 380 мг.
В месте инъекции часть пациентов отмечала болезненность. Среди пациентов, получавших налтрексон длительного действия в дозе 380 мг, это имело место в 15,9% случаев, а в дозе 190 мг – в 13,6% случаев. Среди пациентов, получавших плацебо в объеме 4 мл – в 17,6%, а 2 мл – в 9,2% случаев. 7 пациентов (около 1%) отказались продолжать лечение вследствие местных реакций, из них 4 пациента, получавшие налтрексон в дозе 380 мг, 2 пациента, получавших данный препарат в дозе 190 мг и 1 пациент, получавший плацебо в объеме 4 мл.
Прекратили участие в исследовании вследствие развития побочных эффектов 29 пациентов (14,1%), получавших налтрексон длительного действия в дозе 380 мг, 14 пациентов (6,7%), получавших налтрексон длительного действия в дозе 190 мг и 14 пациентов (6,7%), получавших плацебо (р=0,01) При сравнении налтрексона 380 мг с налтрексоном 190 мг и плацебо, различия прежде всего проявлялись большей частотой тошноты, местных реакций и головных болей среди пациентов, получавших налтрексон 380 мг. Число пациентов, имевших серьезные нежелательные явления, было сходным в разных группах: 11 (5,4%) среди получавших налтрексон в дозе 380 мг, 10 (4,8%) среди получавших налтрексон 190 мг и 15 (7,2%) – среди получавших плацебо. Наиболее частым серьезным нежелательным явлением была госпитализация с целью алкогольной детоксикации. Два серьезных нежелательных явления (эозинофильная пневмония и интерстициальная пневмония) были расценены исследователями, как «возможно, связанные с исследуемым препаратом». Оба этих серьезных нежелательных явления имели место у пациентов, получавших налтрексон в дозе 380?мг, и благополучно исчезали после проведенной терапии. Эти осложнения ранее не отмечались при назначении налтрексона или ПЛГ микросфер.
На фоне лечения уровни АСТ и АЛТ не претерпевали существенных изменений. Более того, не обнаружено влияние препарата на соотношение количества пациентов с повышением уровня АСТ или АЛТ более 3–х нормальных значений в различных группах лечения.
Пациенты, получавшие лечение Вивитролом 380 мг, отмечали примерно на 25% более выраженное снижение количества эпизодов злоупотребления алкоголем по сравнению с получавшими плацебо. Пациенты, получавшие Вивитрол в дозе 190 мг, отмечали снижение подобных эпизодов на 17% по сравнению с группой, получавшей плацебо (р=0,07). Ни количество «опасных» дней, ни частота дней употребления алкоголя не снижались на фоне лечения. В соответствии с отмеченным снижением количества эпизодов злоупотребления ал­ко­голем было выявлено снижение уровней g–глу­тамил­трансферразы на 15%. Частота возникновения тошноты не была связана с количеством эпизодов зло­упо­треб­ле­ния алкоголем.
Обсуждение
Настоящее исследование показало, что Вивитрол в сочетании с сеансами стандартной психосоциальной поддержки значительно снижает частоту злоупотребления алкоголем в большой группе больных с различными клинико–динамическими и социально–демографи­че­ски­ми показателями. Эффективность лечения была вы­ше у пациентов, которые воздерживались от приема алкоголя до начала лечения. Эффективность Вивитрола в дозе 380 мг проявлялась уже в течение первого месяца лечения и сохранялась в течение всех 24 недель исследования. Инъекции Вивитрола хорошо переносились, было отмечено всего несколько серьезных нежелательных явлений, при этом не было отмечено признаков гепатотоксического действия.
Основной оценивавшийся в данном исследовании показатель – количество дней злоупотребления алкоголем, является наиболее важным критерием для оценки тяжести алкогольной зависимости и имеет как клиническое, так и социальное значение. Среди всех показателей он наиболее сильно коррелирует с неблагоприятными последствиями алкогольной зависимости, такими как нарушения правил дорожного движения, межличностными конфликтами и травматизмом [44]. Снижение злоупотребления алкоголем приводит к улучшению различных аспектов здоровья и качества жизни больных, хотя это еще предстоит объективно оценить. В исследовании было выявлено 25%–е снижение количества дней злоупотребления алкоголем при использовании 380 мг Вивитрола. Необходимо учитывать и то обстоятельство, что алкогольная зависимость является хроническим заболеванием, в связи с чем ни один вид лечения не позволяет полностью исключить риск злоупотребления алкоголем и рецидива. В связи с этим следует отметить важное клиническое преимущество Вивитрола: препарат может успешно применяться в комбинации с другими видами лечения, включая различные лекарственные средства и/или психотерапию.
В отличие от большинства исследований эффективности перорального назначения налтрексона, в которых пациенты должны были воздерживаться от приема алкоголя до начала лечения, в настоящем исследовании такого условия не было. Более того, многие из пациентов принимали алкоголь в больших количествах. Таким образом, исследование показало эффективность Вивитрола у пациентов, которые не отказывались от употребления алкоголя, но хотели снизить его количество. Это также является важным свойством препарата, так как такие больные, к сожалению, достаточно часто встречаются в повседневной медицинской практике.
Вивитрол также может способствовать полному отказу от алкоголя. Пациенты, ставившие перед собой подобную цель, отмечали более выраженное снижение употребления алкоголя по сравнению с теми, кто просто хотел уменьшить употребление алкоголя, хотя в целом налтрексон превосходил плацебо в обеих этих группах. В то же время пациенты, которые воздерживались от приема алкоголя до начала лечения, получили больший эффект от лечения по сравнению с пациентами, которые продолжали употреблять алкоголь в момент первой инъекции.
Фармакокинетические характеристики Вивитрола (инъекционного налтрексона длительного действия) су­щественно отличаются от таковых для пероральной формы. Новый препарат не имеет ежедневных пиков кон­центрации и в меньшей степени сопровождается син­тезом производных, включая 6–b–налтрексол [31,49]. Значение этих различий для клинической эффективности и переносимости нуждается в дальнейшем изучении.
Таким образом, результаты данного исследования, включавшего одну из наибольших групп больных алкогольной зависимостью, которые когда–либо были обследованы и получали лечение в рамках одной работы, показывают, что Вивитрол хорошо переносится и при­водит к существенному снижению частоты злоупотребления алкоголем. Длительное действие данного препарата может позволить улучшить результаты лечения за счет достижения стабильного фармакологического воздействия.

1 Прим. переводчика. Одна стандартная доза (drink) равна
373 мл пива (4,5% чистого алкоголя), 150 мл вина (12,9%
чистого алкоголя) или 40 мл водки (40% чистого алкоголя).

Перевод статьи J.C. Garbutt,
H.R. Kranzler, S.S. O’Malley et al.
«Efficacy and Tolerability of Long–Acting Injectable Naltrexone for Alcohol Dependence, A?Randomized Controlled Trial».
JAMA 2005, 293: 1617–1625
подготовлен к.м.н. В.В. Иремашвили
при поддержке компании Янссен–Силаг

Литература
1. Garbutt J.C., Kranzler H.R., O’Malley S.S. et al. Efficacy and Tolerability of Long–Acting Injectable Naltrexone for Alcohol Dependence.A Randomized Controlled Trial 1625 JAMA, April 6, 2005—Vol 293, No. 13
2. Murray CJL, Lopez AD. The Global Burden of Disease. World Health Organization. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1996.
3. Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Du–four MC, Pickering RP. The 12–month prevalence and trends in DSM–IV alcohol abuse and dependence: United States, 1991–1992 and 2001–2002. Drug Alcohol Depend. 2004;74:223–234.
4. O’Connor PG, Schottenfeld RS. Patients with alcohol problems. N Engl J Med. 1998;338:592–602.
5. Fleming MF, Barry KL, Manwell LB, Johnson K, London R. Brief physician advice for problem alcohol drinkers: a randomized controlled trial in community–based primary care practices. JAMA. 1997;277:10391045.
6. McGinnis JM, Foege WH. Mortality and morbidity attributable to use of addictive substances in the United States. Proc Assoc Am Physicians. 1999;111: 109–118.
7. Swift RM. Medications and alcohol craving. Alcohol Res Health. 1999;23:207–213.
8. McLellan AT, Lewis DC, O’Brien CP, Kleber HD. Drug dependence, a chronic medical illness: implications for treatment, insurance, and outcomes evaluation. JAMA. 2000;284:1689–1695. 1624 JAMA, April 6, 2005—Vol 293, No. 13 (Reprinted) ©2005 American Medical Association. All rights reserved.
9. O’Malley SS, Rounsaville BJ, Farren C, et al. Initial and maintenance naltrexone treatment for alcohol dependence using primary care vs specialty care: a nested sequence of 3 randomized trials. Arch Intern Med. 2003;163:1695–1704.
10. O’Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: a controlled study. Arch Gen Psychiatry. 1992;49:881–887.
11. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O’Brien CP. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry. 1992;49:876–880.
12. Davidson D, Palfai T, Bird C, Swift R. Effects of naltrexone on alcohol self–administration in heavy drinkers. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23:195–203.
13. McCaul ME, Wand GS, Stauffer R, Lee SM, Rohde CA. Naltrexone dampens ethanol–induced cardiovascular and hypothalamic–pituitary–adrenal axis activation. Neuropsychopharmacology. 2001;25: 537–547.
14. Kranzler HR, Modesto–Lowe V, Van KJ. Naltrexone vs nefazodone for treatment of alcohol dependence: a placebo–controlled trial. Neuropsychopharmacology. 2000;22:493–503.
15. Krystal JH, Cramer JA, Krol WF, Kirk GF, Rosen–heck RA. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. N Engl J Med. 2001;345:1734–1739.
16. Kranzler HR, Van KJ. Efficacy of naltrexone and acamprosate for alcoholism treatment: a meta–analysis. Alcohol Clin Exp Res. 2001;25:1335–1341.
17. Streeton C, Whelan G. Naltrexone, a relapse prevention maintenance treatment of alcohol dependence: a meta–analysis of randomized controlled trials. Alcohol Alcohol. 2001;36: 544–552.
18. Srisurapanont M, Jarusuraisin N. Opioid antagonists for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev. 2002;2:CD001867.
19. Bouza C, Magro A, Munoz A, Amate J. Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addiction. 2004;99:811–828.
20. Mark TL, Kranzler HR, Song X. Understanding US addiction physicians’ low rate of naltrexone prescription. Drug Alcohol Depend. 2003;71:219–228.
21. Pettinati HM, Volpicelli JR, Pierce JD Jr, O’Brien CP. Improvingnaltrexoneresponse: aninterventionformedical practitioners to enhance medication compliance in alcohol dependent patients. J Addict Dis. 2000;19:71–83.
22. Volpicelli JR, Rhines KC, Rhines JS, Volpicelli LA, Alterman AI, O’Brien CP. Naltrexone and alcohol dependence: role of subject compliance. Arch Gen Psychiatry. 1997;54:737–742.
23. Chick J, Anton R, Checinski K, et al. A multicentre, randomized, double–blind, placebo–controlled trial of naltrexone in the treatment of alcohol dependence or abuse. Alcohol Alcohol. 2000;35:587–593.
24. Monti PM, Rohsenow DJ, Swift RM, et al. Naltrexone and cue exposure with coping and communication skills training for alcoholics: treatment process and 1–year outcomes. Alcohol Clin Exp Res. 2001; 25:1634–1647.
25. Rinn W, Desai N, Rosenblatt H, Gastfriend DR. Addiction denial and cognitive dysfunction: a preliminary investigation. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2002;14:52–57.
26. Koob GF. Alcoholism: allostasis and beyond. Alcohol Clin Exp Res. 2003;27:232–243.
27. Littleton J, Zieglgansberger W. Pharmacological mechanisms of naltrexone and acamprosate in the prevention of relapse in alcohol dependence. Am J Addict. 2003;12(suppl 1):S3–S11.
28. Chiang CN, Hollister LE, Gillespie HK, Foltz RL. Сlinical evaluation of a naltrexone sustained–release preparation. Drug Alcohol Depend. 1985;16:1–8.
29. Kranzler HR, Modesto–Lowe V, Nuwayser ES. Sustained–release naltrexone for alcoholism treatment: a preliminary study. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22:10741079.
30. Kranzler HR, Wesson DR, Billot L. Naltrexone depot for treatment of alcohol dependence: a multicenter, randomized, placebo–controlled clinical trial. Alcohol Clin Exp Res. 2004;28:1051–1059.
31. Bartus RT, Emerich DF, Hotz J, et al. Vivitrex, an injectable, extended–release formulation of naltrexone, provides pharmacokinetic and pharmacodynamic evidence of efficacy for 1 month in rats. Neuropsychopharmacology. 2003;28:1973–1982.
32. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.
33. Pocock SJ, Simon R. Sequential treatment assignment with balancing for prognostic factors in the controlled clinical trial. Biometrics. 1975;31:103–115.
34. Volpicelli JR, Pettinati HM, McLellan AT, O’Brien CP. Combining Medication and Psychosocial Treatments for Addictions: The BRENDA Approach. New York, NY: The Guilford Press; 2001.
35. Sobell LC, Sobell MB. Timeline followback: a technique for assessing self–reported ethanol consumption. In: Allen J, Litten RZ, eds. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biological Methods. Totowa, NJ: Humana Press; 1992:41–72.
36. Johnson BA, Ait–Daoud N, Aubin HJ, et al. A pilot evaluation of the safety and tolerability of repeat dose administration of long–acting injectable naltrexone (Vivitrex) in patients with alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res. 2004;28:1356–1361.
37 Anton RF, Moak DH, Waid LR, Latham PK, Malcolm RJ, Dias JK. Naltrexone and cognitive behavioral therapy for the treatment of outpatient alcoholics: results of a placebo–controlled trial. Am J Psychiatry. 1999;156:1758–1764.
38. US Department of Agriculture. Nutrition and Your Health: Dietary Guidelines for Americans. 3rd ed. Washington, DC: US Government Printing Office; 1990. Home and Garden Bulletin No. 232.
39. Medical Dictionary for Regulatory Activies [subscription]. Los Angeles, Calif: Northrop Grunmman Corp; 2005. Available at: http://www.meddramsso.com/NewWeb2003/subscriptions/ index.htm. Accessibility verified March 11, 2005.
40. Wang SJ, Winchell CJ, McCormick CG, Nevius SE, O’Neill RT. Short of complete abstinence: an analysis exploration of multiple drinking episodes in alcoholism treatment trials. Alcohol Clin Exp Res. 2002;26: 1803–1809.
41. Lin DY, Wei LJ, Yang I, Ying Z. Semiparametric regression for the mean and rate functions of recurrent events. J Royal Stat Soc (B). 2000;62:711–730.
42. SAS/STAT User’s Guide. 8th ed. Cary, NC: STATS Publishing Inc; 1999.
43. Hogan JW, Roy J, Korkontzelou C. Handling dropout in longitudinal studies. Stat Med. 2004;23:14551497.
44. Dawson DA. Alternative measures and models of hazardous consumption. J Subst Abuse. 2000;12:7991.
45. Corrao G, Bagnardi V, Zambon A, La VC. A metaanalysis of alcohol consumption and the risk of 15 diseases. Prev Med. 2004;38:613–619.
46. McCrady BS, Rayteck H. Woman and substance abuse: treatment modalities and outcomes. In: Lisansky Gomberg ES, Nirenberg TS, eds. Women and Substance Abuse. Norwood, NJ: Ablex Publishing Corp; 1993:314–348.
47. Schneider KM, Kviz FJ, Isola ML, Filstead WJ. Evaluating multiple outcomes and gender differences in alcoholism treatment. Addict Behav. 1995;20:1–21.
48. Sanchez–Craig M, Leigh G, Spivak K, Lei H. Superior outcome of females over males after brief treatment for the reduction of heavy drinking. Br J Addict. 1989;84:395–404.
49. Verebey K, Volavka J, Mule SJ, Resnick RB. Naltrexone: disposition, metabolism, and effects after acute and chronic dosing. Clin Pharmacol Ther. 1976;20:315328. ©2005 American Medical Association. All rights reserved. (Reprinted) JAMA, April 6, 2005—Vol 293, No. 13 1625.