string(5) "21063"

Обнадеживающие результаты, доказывающие обратимость хронических заболеваний почек, были получены экспериментально на животных моделях, где применялась терапия супрессорами ренин–ан­гио­тензиновой системы (РАС) [1,2] (рис. 1). Эти результаты, однако, отличаются от выводов широкомасштабных исследований на людях, в которых выявлена более медленная скорость снижения почечных функций [3–5]. Возможно, причиной является тот факт, что развитие заболеваний по­чек у людей – гораздо более сложный процесс, чем у жи­вотных. Таким образом, для того чтобы достигнуть ре­гресса фиброзных изменений и обратимости почечной дисфункции, необходимо четко определять мишени для терапии, помимо ре­цепторов к ангиотензину.
В этой статье мы описываем современные подходы, предложенные для лечения хронической болезни почек (ХБП). Поскольку лишь небольшое количество ис­сле­до­ва­ний [6,7] проводилось по протоколам, позволяющим мониторировать почечную функцию (протоколы, в которых лечение начиналось после установления ренальных повреждений), мы об­суж­даем наиболее важные исследования, в которых определены мишени для предупреждения развития по­чеч­ных заболеваний (в этих протоколах лечение сопровождалось индукцией патологического процесса).
Противовоспалительные агенты
Считается, что воспаление играет важную роль в запуске болезней почек. Прогрессирование стрептомицин–индуцированной диабетической нефропатии на мышах было замедлено из–за недостатка экспрессии хемоаттрактантных моноцитов протеина–1 [8]. Эффек­ты противовоспалительной терапии были изу­че­ны на моделях серповидного гломерулонефрита на крысах. Когда лечение начиналось при дебюте заболевания, течение гломерулосклероза и интерстициального склероза было заметно лучше, а проте­ину­рия зна­чительно снижена. Однако улучшения не на­сту­пало при начале лечения в позднюю фазу, после по­яв­ления гломерулярной патологии [9]. Рапамицин, используемый в основном как иммуносупрессор, способствовал уменьшению тубулярной дилатации, интерстициального объема и отложению коллагена при односторонней мочеточниковой обструкции (ОМО) [10]. Подобные результаты также наблюдались при введении ингибиторов нуклеарного фактора (NF) – kappaВ, или куркумина, на тех же экспериментальных моделях [11]. Таким образом, подавление воспаления возможно на ранних стадиях раз­вития ХБП, но его эф­фективность довольно ограничена.
Антагонисты трансформирующего фактора роста–b
Полагают, что трансформирующий фактор роста–b (transforming growth factor–beta, TGFb) является главным активатором синтеза экстрацелюлярного матрикса. Предлагаемые ранее методы (использование декарина – очистителя TGFb или растворимых рецепторов) его изучения были значительно ограничены в практическом применении и не позволяли исследовать его на людях (повышалась концентрация декарина, что приводило к недостатку анти–TGFb специфичности; к тому же стоимость и метод доставки растворимых рецепторов делали столь длительную терапию практически невозможной).
Позже было предложено блокировать фиброгенную активность TGFb с помощью агентов, ингибирующих TGFb или являющихся его антагонистами. Использо­вали костный морфогенный протеин 7 (bone morphogenic protein 7 – BMP7) и фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor, HGF). В двух исследованиях при диабетической нефропатии был изучен эффект BMP7. В первом эксперименте в течение 1 года изучались трансгенные мыши, экспрессирующие фосфоенолпируват карбоксикиназу, которая активизирует трансген BMP7. Трансгенная экспрессия BMP7 в подоцитах клубочка и проксимальных канальцах предупреждала уменьшение числа подоцитов. Экспрессия BMP7 также сопровождалась уменьшением гломерулярного фиброза, накоплением интерстициального коллагена, коллагена I и экспрессией фибронектина [12]. В другом исследовании введение экзогенного BMP7 подавляло развитие ренальных повреждений, таких как гломерулярная гипертрофия, диффузный гломерулосклероз, тубулярная атрофия и интерстициальный фиброз [13].
Не так давно был описан потенциал HGF, как антифибротического агента [14]. Генная терапия человеческим HGF (внутримышечный генный электротрансфер) снизила уровень почечных заболеваний и смертности, частоту интерстициальных тубулярных повреждений, стимулировала клеточную регенерацию, снизила воспаление, активацию NF–kappaB, сократила экспрессию маркеров фиброза и предупредила развитие позднего интерстициального фиброза и гломерулосклероза на моделях хронической аллотрансплантатной нефропатии. Лечение с помощью HGF оказалось гораздо более эффективным в задержке развития почечного фиброза [15]. Другие ученые исследовали ингибитор ALK5–опо­средованного Smad3, предупреждающий каскад действий TGFb (IN–1130) при ОМО на крысах. Характерные морфологические изменения, присущие ОМО, такие как интерстициальный фиброз, атрофия и расширение канальцев, воспалительная клеточная инфильтрация и фибробластная пролиферация, были преотвращены при терапии IN–1130. Это сопровождалось снижением уровня TGFb, коллагена I типа, pSmad2 и фибронектина [16].
Траниласт является антифибротическим агентом, ингибирующим TGFb; высвобождается из различных клеток, включая фибробласты и макрофаги. На моделях субтотальной нефрэктомии введение траниласта ослаб­ляло степень травматизации почки. Интересно, что одномоментное введение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в дальнейшем увеличивало клиренс креатинина, снижало протеинурию и гломерулосклероз, что указывает на приемлемость такой двойной терапии при почечных заболеваниях [17]. Кроме того, у небольшого количества пациентов с ранними стадиями диабетической нефропатии лечение траниластом в течение 1 года наблюдалась тенденция к сни­жению экскреции обоих типов почечного коллагена IV и альбумина [18]. Прежде чем делать выводы об эффективности траниласта при нефропатии, необходимо проведение крупных исследований с более длительным периодом наблюдения. При использовании на моделях ОМО двойной терапии, состоящей из моноклональных антител против TGFb (1D11) и иАПФ, были получены противоречивые результаты. Введение обоих 1D11 или иАПФ индивидуально уменьшало фиброзные изменения, макрофагальную инфильтрацию, апоптоз и экспрессию TGFb. Комбинированная терапия не обеспечивала усиление эффекта, показывая тем самым, что ангиотензин II и TGFb являются звеньями одной цепи [19]. Подавление экспрессии TGFb, применяемой при siRNA методике, предупреждало раннюю экспрессию коллагена I типа и замедляло развитие фиброзных повреждений на моделях ОМО [20].
Ингибиторы рецепторов к фактору роста тирозинкиназы
По недавним наблюдениям, рецепторы к тиразинкиназному фактору роста могут быть активированы с помощью ангиотензина или эндотелина. Это открывает новые возможности, так как блокаторы этих факторов роста могут быть использованы со временем в лечении почечного фиброза. Выявлено, что блокада EGF–ре­цептора предупреждает развитие ре­наль­ного фиброза, сопровождающего гипертензивную нефропатию [21]. Иссле­до­ва­ния рецепторов к тромбоцитарному фактору роста (platelet–derived growth factor, PDGF), проведенные в прош­лом году, показали, что иматиниб (ингиби­тор PDGF–Rbeta) улучшал функцию и снижал почечные микроваскулярные по­вреждения независимо от уровня артериального давления у трансгенных крыс с повышенной выработкой ре­нина [22]. Раннее или позднее введение PDGF–D–ней­трализующих антител улучшало явления фо­кального сегментарного гломерулосклероза, повреждений подоцитов и интерстиция канальцев, а также накопление почечного интерстициального матрикса (коллаген III типа и фибронектин), уменьшало кортикальную инфильтрацию макрофагами и протеинурию на моделях крыс гломерулонефрита (односторонняя нефрэктомия плюс анти–Thy–1.1 антитела). Данные результаты говорят о важной роли PDGF–D в патогенезе сморщивания почки и выделяют новый терапевтический подход к лечению мезангиопролиферативных заболеваний почек [23,24].
Таким образом, использование антагонистов ре­цепторов к факторам роста представляет собой интересный подход к антифибротической терапии. Однако опыт с длительной блокадой фактора роста, проведенный на людях, выявил нежелательные эффекты. Так как ренальный фиброз нуждается в длительной терапии, наиболее правильной является комбинация коротких периодов ингибирования фактора роста с традиционной длительной нефропротективной терапией.
Ингибиторы внутриклеточных
сигнальных путей
Возникновение нетоксичных ингибиторов различных сигнальных внутриклеточных реакций потребовало проведения исследований их воздействия на почечную функцию. Так, было изучено действие р38 митоген–ак­тиви­ро­ван­ной протеинкиназы (р38МАРК) при хронической алло­трансплантатной нефропатии, выз­ванной в эксперименте на крысах. В добавление к стандартной терапии циклоспорином вводился специфический ингибитор р38МАРК. Данная терапия способствовала сохранению функции почек (снижением гломерулосклероза, артериальной облитерации, интерстициального фиброза и тубулярной атрофии), а также увеличила продолжительность жизни. Предпола­га­ется, что блокада р38МАРК фосфориляции может обеспечивать дополнительный терапевтический эффект в борьбе с хронической аллотрансплантатной нефропатией [25]. Однако данная тактика наиболее эффективна в отношении кардиопротекции, тогда как нефропротективный эффект незначителен.
Протеинкиназа С (РКС) – другой важный внутриклеточный сигнализатор реакций, который участвует в пролиферации, гипертрофии и апоптозе. Мыши с недостаточной экспрессией РКС–бета изоформы защищены от диабетической нефропатии, в то время как у мышей с нехваткой РКС–эпсилон изоформы развивается с возрастом почечный фиброз [27,28]. Эти результаты показывают, что реакции с РКС являются очень сложным регуляторным путем и нуждаются в дополнительном изучении, прежде чем применять в терапии их ингибиторы.
Антагонисты альдостерона
Неоспорима важная роль альдостерона как профиброгенного агента, стимулирующего миокардиальный фи­броз и сердечную недостаточность. Мало известно о его участии в развитии патологии почек и эф­фек­тив­но­сти блокаторов альдостерона в предотвращении фиброза почек. Введение спиронолактона уменьшает по­чеч­ное воспаление, активность фактора роста соединительной ткани и синтез коллагена, протеинурию, экскрецию альбумина, также подавляет развитие гломерулосклероза на крысиных моделях сахарного диабета 2 типа [29,30]. К тому же, спиронолактон уменьшает дилатацию артериол, апоптоз, прогрессирование почечной дисфункции и тубулоинтерстициального фиброза, что предшествует развитию хронической циклоспорин А-индуцированной нефротоксичности [31]. Блокада альдостероновых рецепторов не улучшает со­стояние при травме почек, это было выявлено на моделях хронической вызванной протеинурией ре­наль­ной дисфункцией (доксорубицин–индуциро­ванный фиброз). Также иАПФ были эффективны в предупреждении прогрессирования изменений, предшествующих фиброзу, интерстициального фиброза, фокального гломерулосклероза и протеинурии. Комбини­ро­ванная терапия блокаторами альдостерона и иАПФ не обеспечивает дополнительный протективный эффект, что говорит о довольно ограниченной роли альдостерона в развитии почечных заболеваний [32].
Активация кининовых рецепторов
Предполагается, что положительный эффект иАПФ опосредован активацией кининовых ре­цепторов. В подтверждение этому блокаторы b2–ре­цепторов снижают эффективность иАПФ при гломерулярном, периваскулярном и тубулоинтерстициальном фиброзе, что было выявлено на TGRen2 моделях крыс [33]. Наиболее ярко это прослеживается в исследованиях, в которых доставка человеческого тканевого калликреинового гена улучшила почечную функцию и снизила моноцитарно–ма­кро­­фагальную инфильтрацию, экспрессию хемоаттрактантных пептид–1 моноцитов и клеточный апоптоз при гентамицин–индуцированной нефротоксичности [34]. Аналогичным образом, доставка человеческого тканевого калликреинового гена или кининовая инфузия ослабляют повреждение почек на Dahl–мо­делях крыс. Оба подхода улучшают почечные структуру и функции, что проявляется в уменьшении отложения коллагена, интерстициального моноцитарно–макро­фа­галь­ного накопления, клеточного апоптоза в трубочках, снижении люминальной протеиновой формации, протеинурии с явным влиянием на АД. Предпо­ла­гае­мый механизм заключается в том, что инфузия кининов может напрямую защищать от инду­циро­ванного солью повреждения почек без снижения АД, с помощью ингибирования апоптоза, воспаления, фиброза через подавление окислительного стресса, TGFb- и МАРК-активации [7,35,36].
Статины
Последние исследования показывают, что статины препятствуют развитию хронической почечной недостаточности вне зависимости от их гиполипидемического действия. Показано, что различные статины ингибируют переход проксимальных тубулярных эпителиальных клеток в мезенхимальные, сохраняя экспрессию таких маркеров эпителиальных клеток, как Е–кадерин и цитокератин–19, и снижая экспрессию FnEDA. Действие маркера миофибробластного фенотипа [37]. Лечение статинами также было изучено на модели гипертензивной нефропатии (при солевой нагрузке). При этом у животных развились артериальная гипертензия, протеинурия, инфильтрация воспалительными клетками, произошло снижение числа подоцитов и появился выраженный фиброз. Эти изменения сопровождались дисбалансом в плазминоген–плазминовой и металлопротеазной сис­те­мах. Длительная терапия гидрофильным розувастатином оказывала нефропротективный эф­фект, предупреждала изменения активности плазмина и металлопротеиназного матрикса (ММР), независимо от артериального давления [38].
Факторы деградации
экстрацеллюлярного матрикса
На экспериментальных моделях доказано, что активация ММР играет важную роль, поскольку блокируется развитие почечного фиброза при дефиците оксида азота [1]. С нашей точки зрения, регулируемая экспрессия ММР связана с компенсаторными механизмами, ограничивающими накопление матрикса. Другие исследования показывают, однако, что повышенная экспрессия активного ММР2 в проксимальных канальцах отражает тубулярную атрофию, фиброз и почечные повреждения [39].
Такой спор могут разрешить результаты исследований на животных моделях, имитирующих генетическую форму хронической почечной недостаточности – синдром Alport [40]. Фармаколо­ги­ческое ингибирование ферментной активности ММР до дебюта протеинурии и структурных дефектов клубочков привело к значительному улучшению течения болезни, что было связано с отсрочкой развития протеинурии, но главным образом – с повышением продолжительности жизни. В противоположность этому ингибирование ММР после начала протеинурии привело к ускорению течения заболевания, что, в свою очередь, было ассоциировано с прогрессированием интерстициального фиброза и ранней смертностью.
Таким образом, активация ММР может оказывать двойной эффект на функции почек, что зависит от стадии почечного заболевания. Очевидно проблема использования факторов, нацеленных на матрикс–де­гра­дирующие ферменты, в качестве терапевтического средства, что, в свою очередь, поможет лучше понять их активность в различных структурах почки.
Ингибирование рецепторов коллагена
Среди систем, взаимодействующих с экстрацеллюлярным матриксом и действующих как рецепторы коллагена, выделяют DDR1 (discoidin domain receptors 1). Эти рецепторы особенны тем, что при связывании с коллагеном они начинают действовать, как рецепторы факторов роста: они димеризуются, фосфорилируются тирозинкиназой и эта фосфориляция стимулирует реакции р38МАРК [41]. Дополнительные исследования in vitro показали, что DDR1 необходим для созревания и дифференцировки моноцитов и макрофагов и может быть промежуточным звеном в воспалительном ответе [42]. Мы исследовали развитие и выраженность повреждений сосудов и клубочков у DDR1–чистых мышей на экспериментальной модели нефропатии, индуцированной введением ангиотензина II. У мышей дикого типа развилась гипертензия, периваскулярное воспаление, гломерулярный склероз и протеинурия. Несмотря на сходное повышение АД у мышей с дефицитом DDR1, гистологические повреждения при гломерулярном фиброзе и воспалении были квази–отсут­ствую­щими, а протеинурия была в основном предупреждена. Окрашивание лимфоцитов, макрофагов и патологическое накопление коллагена I и IV типов было явно заметно в почечном кортексе у животных дикого типа и практически несущественно у DDR1–чистых мышей [43].
Мы предполагаем, что ангиотензин II активируется при синтезе коллагена (рис. 1). Коллаген связывается один раз в экстрацеллюлярном части DDR1, интрацеллюлярная часть рецептора приводит к индукции воспалительного ответа. Воспаление сопровождается повышением синтеза коллагена и связыванием, что, в свою очередь, усиливает воспаление и течение идет по замкнутому кругу, приводя к развитию фиброза. Ангиотензин II инициирует активацию DDR1, но сначала активация DDR1 происходит локально. Взаимодействие между DDR1, воспалением, коллагеном и фиброзом является самоподдерживающимся процессом и не нуждается в дополнительном действии ангиотензина II.
Заключение: взгляд из будущего
В таблице 1 обобщены экспериментальные исследования, в которых выявлен регресс почечной недостаточности. Совершенно ясно, что в большинстве испытаний наблюдаемый регресс был вызван блокадой ре­нин–ангио­тен­зиновой системы. В последующие года список медиаторов профиброгенного действия ангиотензина II (рис. 2) будет расти, будут исследованы новые мишени. Будущее за препаратами, способными ингибировать такие материалы, как DDR1, который является медиатором одновременно при пролиферации, фиброзе и воспалении. Неоспорима важность максимально раннего начала лечения, до необратимого ухудшения почечных функций. Таким образом, крайне важно изучать легко выделяемые маркеры (в моче или плазме), прогнозирующие развитие почечной дисфункции. Комбинирование данных подходов произведет революцию в лечении хронической почечной недостаточности, переведя эту патологию в разряд обратимых и полностью излечимых.

Реферат подготовлен Э.Р. Великовой
по материалам статьи Christos Chatziantoniou и Jean–Claude Dussaule «Is kidney injury a reversible process?», Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 2008, 17: 76–81







Литература
1. Boffa JJ, Ying L, Placier S, et al. Regression of renal vascular and glomerular fibrosis: Role of angiotensin II receptor antagonism and metalloproteinases. J Am Soc Nephrol 2003; 14:1132–1144.
2. Adamczak M, Gross ML, Krtil J, et al. Reversal of glomerulosclerosis after highdose enalapril treatment in subtotally nephrectomized rats. J Am Soc Nephrol 2003; 14:2833–2842.
3. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:851–860.
4. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:861–869.
5. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:870–878.
6. Placier S, Boffa JJ, Dussaule JC, Chatziantoniou C. Reversal of renal lesions following interruption of nitric oxide synthesis inhibition in transgenic mice. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:881–888.
7. Bledsoe G, Shen B, Yao Y, et al. Reversal of renal fibrosis, inflammation, and glomerular hypertrophy by kallikrein gene delivery. Hum Gene Ther 2006; 17:545–555.
8. Chow FY, Nikolic-Patzrson DJ, Ozols E, et al. Monocyte chemoattractant protein-1 promotes the development of diabetic renal injury in streptozotocintreated mice. Kidney Int 2006; 69:73–80.
9. Yamahana J, Wada T, Furuichi K, et al. TAK-603, an anti-inflammatory compound, reduces crescentic glomerulonephritis and preserves renal function in WKY rats. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2736–2744.
10. Wu MJ, Wen MC, Chiu YT, et al. Rapamycin attenuates unilateral ureteral obstruction-induced renal fibrosis. Kidney Int 2006; 69:2029–2036.
11. Kuwabara N, Tamada S, Iwai T, et al. Attenuation of renal fibrosis by curcumin in rat obstructive nephropathy. Urology 2006; 67:440–446.
12. Wang S, de Caestecker M, Kopp J, et al. Renal bone morphogenetic protein-7 protects against diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2006; 17:2504–2512.
13. Sugimoto H, Grahovac G, Zeisberg M, Kalhuri R. Renal fibrosis and glomerulosclerosis in a new mouse model of diabetic nephropathy and its regression by bone morphogenic protein-7 and advanced glycation end product inhibitors. Diabetes 2007; 56:1825–1833.
14. Liu Y, Yang J. Hepatocyte growth factor: new arsenal in the fights against renal fibrosis? Kidney Int 2006; 70:238–240.
15. Herrero-Fresneda I, Torras J, Franquesa M, et al. HGF gene therapy attenuates renal allograft scarring by preventing the profibrotic inflammatory-induced mechanisms. Kidney Int 2006; 70:265–274.
16. Moon JA, Kim HT, Cho IS, et al. IN-1130, a novel transforming growth factorbeta type I receptor kinase (ALK5) inhibitor, suppresses renal fibrosis in obstructive nephropathy. Kidney Int 2006; 70:1234–1243.
17. Kelly DJ, Zhang Y, Cox AJ, Gilbert RE. Combination therapy with tranilast and angiotensin-converting enzyme inhibition provides additional renoprotection in the remnant kidney model. Kidney Int 2006; 69:1954–1960.
18. Soma J, Sato K, Saito H, Tsuchiya Y. Effect of tranilast in early-stage diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2795–2799.
19. El Chaar M, Chen J, Seshan SV, et al. Effect of combination therapy with enalapril and the TGF-beta antagonist 1D11 in unilateral ureteral obstruction. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 292:F1291–1301.
20. Hwang M, Kim HJ, Noh HJ, et al. TGF-beta1 siRNA suppresses the tubulointerstitial fibrosis in the kidney of ureteral obstruction. Exp Mol Pathol 2006; 81:48–54.
21. Franc.ois H, Placier S, Flamant M, et al. Prevention of renal vascular and glomerular fibrosis by epidermal growth factor receptor inhibition. FASEB J 2004; 18:926–928.
22. Schellings MW, Baumann M, van Leeuwen RE, et al. Imatinib attenuates end-organ damage in hypertensive homozygous TGR(mRen2)27 rats. Hypertension 2006; 47:467–474.
23. Ostendorf T, Rong S, Boor P, et al. Antagonism of PDGF-D by human antibody CR002 prevents renal scarring in experimental glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1054–1062.
24. Boor P, Konieczny A, Villa L, et al. PDGF-D inhibition by CR002 ameliorates tubulointerstitial fibrosis following experimental glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:1323–1331.
25. Wada T, Azuma H, Furiuchi K, et al. Reduction in chronic allograft nephropathy by inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase. Am J Nephrol 2006; 26:319–325.
26. Park JK, Fischer R, Dechend R, et al. p38 mitogen-activated protein kinase inhibition ameliorates angiotensin II-induced target organ damage. Hypertension 2007; 49:481–489.
27. Meier M, Park JK,Overhau D, et al. Deletion of protein kinase C-beta isoform in vivo reduces renal hypertrophy but not albuminuria in the streptozotocininduced diabetic mouse model. Diabetes 2007; 56:346–354.
28. Meier M, Menne J, Park JK, et al. Deletion of protein kinase C-epsilon signaling pathway induces glomerulosclerosis and tubulointerstitial fibrosis in vivo. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1190–1198.
29. Han KH, Kang YS, Han SY, et al. Spironolactone ameliorates renal injury and connective tissue growth factor expression in type II diabetic rats. Kidney Int 2006; 70:111–120.
30. Han SY, Kim CH, Kim HS, et al. Spironolactone prevents diabetic nephropathy through an anti-inflammatory mechanism in type 2 diabetic rats. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1362–1372.
31. Perez-Rojas J, Blanco JA, Cruz C, et al. Mineralocorticoid receptor blockade confers renoprotection in preexisting chronic cyclosporine nephrotoxicity. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 292:F131–139.
32. Kramer AB, van der Meulen EF, Hamming I, et al. Effect of combining ACE inhibition with aldosterone blockade on proteinuria and renal damage in experimental nephrosis. Kidney Int 2007; 71:417–424.
33. Sceccia TM, Belloni AS, Guidolin D, et al. The renal antifibrotic effect of angiotensin-converting enzyme inhibition involve bradykinin B2 receptor activation in angiotensin II-dependent hypertension. J Hypertens 2006; 24:1419–1427.
34. Bledsoe G, Crickman S, Mao J, et al. Kallikrein/kinin protects against gentamicin-induced nephrotoxicity by inhibition of inflammation and apoptosis. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:624–633.
35. Chao J, Li HJ, Yao YY, et al. Kinin infusion prevents renal inflammation, apoptosis, and fibrosis via inhibition of oxidative stress and mitogen-activated protein kinase activity. Hypertension 2007; 49:490–497.
36. Chao J, Bledsoe G, Yin H, Chao L. The tissue kallikrein-kinin system protects against cardiovascular and renal diseases and ischemic stroke independently of blood pressure reduction. Biol Chem 2006; 387:665–675.
37. Patel S, Mason R, Suzuki J, et al. Inhibitory effect of statins on renal epithelial to mesenchymal transition. Am J Nephrol 2006; 26:381–387.
38. Gianella A, Nobili E, Abbate M, et al. Rosuvastatin treatment prevents progressive kidney inflammation and fibrosis in stroke-prone rats. Am J Pathol 2007; 170:1165–1177.
39. Cheng S, Pollock AS, Mahimkar R, et al. Matrix metalloproteinase 2 and basement membrane integrity: a unifying mechanism for progressive renal injury. FASEB J 2006; 20:1898–1900.
40. Zeisberg M, Khurana M, Rao VH, et al. Stage-specific action of matrix metalloproteinases influences progressive hereditary kidney disease. PLoS Med 2006; 3:e100.
41. Vogel W, Gish GD, Alves F, Pawson T. The discoidin domain receptor tyrosine kinases are activated by collagen. Mol Cell 1997; 1:13–23.
42. Matsuyama W, Kamohara H, Galligan C, et al. Interaction of discoidin domain receptor 1 isoform b (DDR1b) with collagen activates p38 mitogen-activated protein kinase and promotes differentiation of macrophages. FASEB J 2003; 17:1286–1288.
43. Flamant M, Placier S, Rodenas A, et al. Discoidin domain receptor 1 null mice are protected against hypertension-induced renal disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17:3374–3381.