Атеротромбоз – не только генерализованное, но и постоянно прогрессирующее заболевание. Пока сохранены покрышка и монослой эндотелия, покрывающие атеросклеротическую бляшку, проявления атеросклероза носят стабильный характер. При появлении трещины или разрыва фиброзной покрышки дефект «прикрывается» тромбом, состоящим из тромбоцитов и сети фибрина, заполненной эритроцитами. Появление на поверхности атеромы тромба, размеры которого могут то увеличиваться, то уменьшаться, создает условия для нестабильности кровообращения органа. При драматическом нарастании тромба развивается окклюзия артерии, что может завершиться развитием ИМ, ишемического инсульта, гангрены нижних конечностей. Тромбообразование на поверхности поврежденной атеромы происходит за счет активации тромбоцитов и каскада коагуляции. Оба процесса происходят одновременно, и мембрана тромбоцитов служит фосфолипидной поверхностью, на которой происходит активация каскада. Следовательно, препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, представляются наиболее обоснованными для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбоза [3].
Имеющиеся в настоящее время антиагрегантные препараты существенно различаются по своим основным механизмам. Так, ацетилсалициловая кислота (АСК) блокирует циклооксигеназу (ЦОГ), предотвращая образование тромбоксана А2. Дипиридамол увеличивает концентрацию циклических нуклеотидов и блокирует захват аденозина со стимуляцией аденилатциклазного механизма. Тиенопиридины (клопидогрел и тиклопидин) селективно ингибируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов путем блокирования аденозиновых рецепторов тромбоцитов.
Исторически пользующаяся наибольшей популярностью, в т.ч. в силу ее экономических характеристик, АСК была впервые получена в 1899 г. АСК необратимо ингибирует ЦОГ-1 вблизи ее каталитического центра, препятствуя тем самым образованию метаболитов арахидоновой кислоты и, прежде всего, такого мощного активатора агрегации тромбоцитов, как тромбоксан А2.
Тромбоциты – безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность ее ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также лишь 10% ежедневное обновление пула тромбоцитов приводят к тому, что блокада синтеза тромбоксана во время терапии АСК сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов (в течение 7–10 дней).
Угнетение ЦОГ приводит к уменьшению образования циклических эндоперекисей, из которых в дальнейшем образуется не только тромбоксан, но и простациклин – важнейший антиагрегант и вазодилататор. Угнетение образования простациклина увеличивает риск тромбоза. Блокада тромбоксана осуществляется преимущественно вследствие воздействия АСК на ЦОГ-1 в тромбоцитах, в то время как эффекты АСК на образование простациклина осуществляются за счет ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в эндотелиальных клетках. Малые и даже средние дозы АСК при достаточном подавлении образования тромбоксана минимально угнетают синтез простациклина – как за счет возможности ресинтеза ЦОГ-1 в клетках эндотелия, так и вследствие более низкой чувствительности ЦОГ-2 к АСК. АСК быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, период ее полувыведения в кровотоке составляет всего 15–20 мин. Концентрация АСК в плазме достигает пика через 30–40 мин., а подавление функции тромбоцитов – через 1 ч после приема [3].
Впервые сообщения о высокой корреляции между применением АСК и снижением частоты транзиторных ишемических атак (ТИА) и инсульта появились в 70-х годах прошлого столетия. Впоследствии был проведен целый ряд проспективных контролируемых исследований в разных странах Европы и Северной Америки, доказавших терапевтическую и профилактическую эффективность АСК у пациентов с различными проявлениями предшествующего ССЗ. Эффективность, доступность и экономическая польза от применения АСК с учетом широкой распространенности болезней системы кровообращения сделали этот препарат популярным и широко используемым в целях лечения и профилактики ССЗ.
АСК в первичной профилактике
ишемического инсульта
АСК относится к антитромбоцитарным средствам, наиболее широко изученным в рамках первичной профилактики инсульта в 6 крупных рандомизированных испытаниях – PHS [4], BDT [5], TPT [6], HOT [7], PPP [8], WHS [9] – и ряде метаанализов, включая обширный ATC [10].
В первом крупном проспективном плацебо-контролируемом исследовании [4], включившем здоровых мужчин, показано статистически значимое уменьшение риска развития ИМ у мужчин старше 50 лет, в то время как существенного влияния на частоту развития ишемического инсульта АСК не оказывала. В дальнейшем целесообразность первичной профилактики с помощью АСК стали изучать у пациентов с факторами риска ССЗ. В итоге, по данным метаанализа первых пяти исследований, включивших в общей сложности 55 580 человек, в основном мужчин, продемонстрировано достоверное снижение на 32% относительного риска (ОР) ИМ. При этом не наблюдалось существенного влияния на частоту сосудистой смерти, риск возникновения несмертельного инсульта и ишемического инсульта (ОР 0,97; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77–1,22), но отмечена тенденция к увеличению частоты геморрагического инсульта (ОР 1,56; 95% ДИ 0,99–2,46) (рис. 1). Однако представленные данные были получены в основном у мужчин; только 7% всех сосудистых событий произошли у женщин (180 из 2402 человек), что было явно недостаточно для дополнительной статистической обработки.
Крупнейшим клиническим исследованием, призванным восполнить этот пробел, стало WHS «Исследование здоровья женщин» [9], в которое были включены 39 876 женщин в возрасте 45 лет и старше, не имевших в анамнезе коронарного или цереброваскулярного заболевания, онкологической и другой серьезной патологии. Через 10 лет после ежедневного приема АСК (100 мг/сут.) не было отмечено снижения риска ИМ, но ОР инсульта уменьшился на 17%. Это произошло за счет уменьшения на 24% риска ишемического инсульта (ОР 0,75; 95% ДИ 0,63–0,93) на фоне аналогичного статистически значимого возрастания на 24% риска геморрагического инсульта. При анализе подгрупп оказалось, что профилактическое действие АСК в отношении риска ишемического инсульта проявляется у женщин в возрасте 65 лет и старше при наличии артериальной гипертонии, гиперлипидемии, сахарного диабета, а также при 10-летнем риске коронарной смерти и ИМ как минимум 10%. Причина различной гендерной эффективности АСК, заключающейся в способности предупреждать ИМ у мужчин (но не у женщин) и инфаркт мозга у женщин (но не у мужчин), неизвестна и не может быть объяснена различной реактивностью тромбоцитов в зависимости от пола [11, 12].
Повторный анализ исследований, посвященных использованию АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений с учетом WHS, был проведен в 2006 г. [13]. В него вошли 6 проспективных контролируемых исследований, включивших в совокупности 95 456 человек. Применение АСК у 51 342 женщин сопровождалось достоверным уменьшением риска суммы сердечно-сосудистых осложнений на 12% и инсульта – на 17% (ОР 0,83; 95% ДИ 0,70–0,97) за счет меньшей частоты ишемических инсультов при отсутствии существенного влияния на частоту геморрагического инсульта (рис. 2). Частота ИМ, общая и сердечно-сосудистая смертность в группе активного лечения существенно не изменились. В то же время, прием АСК у 44 114 мужчин сопровождался достоверным уменьшением риска суммы сердечно-сосудистых событий на 14% и ИМ – на 32%. При этом риск геморрагического инсульта у мужчин, принимавших АСК, оказался выше на 69% (ОР 1,69; 95% ДИ 1,04–2,73). Частота ишемического инсульта, общая и сердечная смертность в группе АСК существенно не изменились.
Итак, в абсолютном выражении профилактический эффект АСК был невелик: за 6,4 года удалось предотвратить 3 сердечно-сосудистых осложнения на каждую 1000 женщин и 4 – на каждую 1000 мужчин. При этом польза существенно нивелировалась повышенным риском серьезных кровотечений: около 3 событий на 1000 пролеченных [14]. Однако необходимо отметить, что в представленных исследованиях наблюдали больных с низким риском неблагоприятных исходов, у которых целесообразность использования АСК для первичной профилактики может подвергаться сомнению. Кроме того, низкая частота неблагоприятных исходов не позволяет надежно оценить влияние вмешательства на отдельные события, входящие в состав комбинированной конечной точки, и с уверенностью судить о различном воздействии АСК на отдельные сердечно-сосудистые осложнения у мужчин и женщин. В целом, следует учитывать, что данные о возможных различиях эффектов АСК в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от пола касаются больных с низким риском, без клинически выраженного атеросклероза [14].
Таким образом, основываясь на данных перечисленных исследований, использование АСК в широких рамках первичной профилактики у здоровых лиц является дискутабельным [15]. Низкие дозы АСК могут быть полезными у мужчин старше 55 лет и у женщин старше 75 лет в случае умеренного и высокого (10% и выше) 10-летнего риска смерти от ССЗ, рассчитанного по шкале SCORE [16, 17].
По-иному представляется очевидность назначения АСК у больных с инструментальными или клиническими проявлениями атеротромбоза, но не имеющих сосудистого церебрального поражения. К этой категории можно отнести пациентов с асимптомным стенозом сонных артерий, коронарной патологией, ишемией нижних конечностей без дополнительных факторов риска.
Контролируемых исследований целесообразности использования АСК при асимптомном каротидном атеросклерозе в рамках профилактики инсульта специально спланировано не было. Однако использование АСК в сравнительной оценке эффективности хирургического и консервативного лечения сопровождалось отчетливым снижением риска ИМ по сравнению с больными, не получавшими антиагрегантную терапию, что позволило рекомендовать АСК при бессимптомном атеросклеротическом поражении брахиоцефальных артерий [18].
Наличие коронарного или периферического атеросклероза также сопряжено с повышенным риском инсульта, что требует адекватной медикаментозной профилактики. По данным метаанализа, применение АСК в 1-й месяц после ИМ способно предотвратить 3 ишемических инсульта на 1000 пролеченных, а при продолжении профилактики до 2 лет – до 5 инсультов [19]. У больных со стабильной стенокардией использование АСК также ассоциируется со снижением частоты инсультов. Более того, у больных с клиническими проявлениями атеросклероза любой локализации тромбоцитарные антиагреганты (в основном АСК) способствуют снижению суммарного риска сосудистых осложнений (сосудистая смерть, несмертельный ИМ и инсульт), и эта польза превосходит риск кровотечений.
АСК в лечении ишемического инсульта
Результаты двух больших рандомизированных слепых плацебо-контролируемых исследований [20, 21] и последующий их метаанализ, охвативший около 40 тыс. пациентов с острым инсультом [22], продемонстрировали эффективность и безопасность АСК при назначении в первые 48 ч после развития инсульта (рис. 3). По данным метаанализа, было выявлено достоверное уменьшение риска повторного ишемического инсульта в группе больных, получавших АСК (1,6% против 2,3%, p<0,0001). Также, хотя и несколько меньше, отмечалось снижение смертельных исходов, не обусловленных инсультом (5,0% против 5,4%, p=0,05). В противовес очевидной пользе при назначении АСК зарегистрировано небольшое, статистически не значимое увеличение риска геморрагического инсульта или геморрагической трансформации инфаркта мозга (1,0% против 0,8%, p=0,07). Тем не менее, в общем итоге с учетом риска повторного инсульта и госпитальной летальности при лечении АСК суммарные события зарегистрированы у 8,2% больных против 9,1% пациентов, получавших плацебо (p=0,001).
В абсолютных цифрах это означало дополнительно 13 выживших и независимых пациентов на каждую 1000 пролеченных больных. Более того, лечение увеличивало отношение шансов благоприятного исхода (ОР 1,06; 95% ДИ 1,01–1,11): полное восстановление наблюдалось у дополнительных 10 на каждую 1000 пролеченных пациентов. Антиагрегантная терапия приводила к небольшому, но достоверному увеличению количества симптомных внутримозговых кровоизлияний (у дополнительных 2 пациентов на 1000 пролеченных).
Интерес представляет анализ эффективности АСК в отношении риска повторного инсульта и смертельных исходов в различных подгруппах пациентов [22]. Учитывались сроки начала терапии, пол и возраст больных, уровень артериального давления (АД), подтип ишемического инсульта, наличие фибрилляции предсердий (ФП) и т.д. Выяснилось, что наименьший риск повторного инсульта отмечался при назначении АСК в первые 6 ч, что было объяснено быстрым антиагрегантным эффектом, наступающим в течение первых 30 мин. после однократного приема препарата. Наиболее эффективной терапия оказалась также у мужчин, при отсутствии ФП, уровне систолического АД 160–190 мм рт. ст. и нелакунарных инфарктах. Смертельные исходы вследствие всех причин реже регистрировались у женщин и при синусовом ритме. У пожилых больных и пациентов с высокими цифрами АД не было выявлено значимого повышения частоты повторного ишемического инсульта и, особенно обнадеживающе, – геморрагического инсульта.
Неожиданным явилось обнаружение факта относительной пользы раннего назначения АСК у больных (n≈9000) до проведения компьютерной томографии головного мозга, т.е. с еще неустановленным характером инсульта. Различий по частоте достижения конечных точек в зависимости от проведения предварительной нейровизуализации получено не было. Более того, ≈ у 800 больных впоследствии был диагностирован геморрагический инсульт. Однако даже в этой немногочисленной подгруппе назначение АСК не было сопряжено с негативными последствиями, а, напротив, имелась польза в отношении снижения риска ишемического инсульта.
АСК во вторичной профилактике
ишемического инсульта
Антитромботическая терапия является обязательной для всех пациентов, перенесших ишемический инсульт или ТИА [23, 24]. При назначении антитромботических средств выбор препарата необходимо осуществлять с учетом этиологических различий основных факторов внутрисосудистого или внутрисердечного тромбообразования. К ним можно отнести патологию экстра- и крупных интракраниальных артерий, эмбологенную кардиальную патологию и заболевания мелких артерий мозга [15]. При поражении артерий крупного калибра (около 25–30% всех ишемических инсультов) имеет место атеротромботический процесс на фоне активации тромбоцитарного звена гемостаза с формированием тромба на атеросклеротической бляшке. Поражение мелких артерий с формированием, как правило, лакунарных инфарктов головного мозга (25–30% всех случаев ишемического инсульта) также имеет в своей основе тромботический процесс.
Антитромбоцитарные препараты являются средством выбора в профилактике артериальных сосудистых событий. В метаанализе ATC [10], включившим 135 тыс. пациентов из 287 исследований, антитромбоцитарные препараты уменьшали комбинированный риск инсульта, ИМ и сосудистой смерти на 25%. В этих исследованиях были проанализированы четыре антитромбоцитарных препарата: АСК, клопидогрел, дипиридамол и антагонист гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.
АСК относится к наиболее изученным антитромбоцитарным средствам, используемым во вторичной профилактике некардиоэмболического инсульта. Прием АСК снижает риск сосудистых событий в широком диапазоне терапевтической дозы (50–1300 мг/сут.), хотя высокие дозы (более 150 мг) увеличивают риск побочных явлений (язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, кровотечения). Поэтому в рекомендациях указывается, что дозировки АСК для рутинного использования не должны превышать 75–150 мг, хотя в других источниках диапазон дозировок АСК представлен значительно шире и составляет 50–325 мг/сут. [25, 26]. Вероятно, нецелесообразно в качестве длительной базисной терапии использовать дозировки АСК свыше 150 мг, т.к. это не приносит дополнительной пользы, а риск геморрагических осложнений может увеличиться [24]. В повседневной практике для длительного регулярного приема оптимальной дозировкой АСК может считаться 50–100–150 мг, в т.ч. в специально созданной кишечно-растворимой лекарственной форме (Тромбо АСС®). После перорального приема препарата абсорбция АСК происходит в верхних отделах тонкого кишечника. За счет кишечнорастворимой оболочки АСК не взаимодействует со слизистой оболочкой желудка и двенадцатиперстной кишки. Пик концентрации активного вещества в плазме крови отмечается спустя 3–4 ч после перорального применения. В связи с малыми дозами АСК и преимущественно антиагрегантным действием без выраженного противовоспалительного и анальгетического эффектов препарат Тромбо АСС® давно и успешно применяется для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Известно, что антитромбоцитарные средства имеют преимущества в профилактике повторного инсульта, обусловленного атеротромботическими осложнениями. При кардиоэмболическом инсульте (КЭИ), развившемся на фоне неклапанной ФП, применяются пероральные антикоагулянты, к которым относятся антагонист витамина К (АВК) варфарин, прямой ингибитор тромбина (дабигатрана этексилат) либо ингибиторы Ха-фактора свертывания крови (ривароксабан и апиксабан) [27]. В то же время атеротромбоз и кардиальная патология могут сочетаться, особенно у пожилых больных, что обосновывает одновременное применение двух антитромботических средств. Однако до настоящего момента исследований, оценивающих соотношение риск–польза от подобных комбинаций, не проводилось. С другой стороны, имеются сведения об увеличении в 2–3 и более раза ОР геморрагических осложнений, особенно гастроинтестинальных кровотечений, при одновременном использовании АСК и пероральных антикоагулянтов [28–30]. Поэтому при атеротромботических нарушениях в рутинной практике назначение длительной антиагрегантной терапии нецелесообразно пациентам, находящимся на лечении пероральными антикоагулянтами [31], за исключением операций стентирования или в случае развития острого коронарного синдрома [24, 25]. Однако полагают, что комбинированная терапия может оказаться полезной в случае развития атеротромботического ишемического инсульта у пациентов, получающих адекватную терапию пероральными антикоагулянтами [15].
Еще у одной категории пациентов, перенесших КЭИ на фоне изолированного поражения аортального клапана, пролапса митрального клапана, кальцификации митрального кольца (без выраженной регургитации), дилатационной кардиомиопатии, открытого овального окна без признаков коагулопатии, предпочтительным является использование АСК [23]. Комбинированное назначение варфарина и АСК допускается при остром ИМ, а также при повторных эмболических событиях на фоне адекватной терапии АВК при ревматическом поражении митрального клапана и искусственных клапанах сердца [23].
Таким образом, АСК является универсальным тромбоцитарным антиагрегантом, использующимся в профилактике и лечении ишемического инсульта, имеющим давнюю историю применения и обширную доказательную базу [14]. Изучение действия этого препарата в первичной профилактике инсульта продемонстрировало обязательное выделение категории лиц с повышенным риском ишемических церебральных осложнений (ТИА, инсульт), у которых назначение АСК может быть полезным. К данной категории можно отнести женщин старше 70–75 лет, лиц с асимптомным каротидным атеросклерозом, а также больных с коронарной патологией. Раннее начало лечения АСК в острейшей фазе ишемического инсульта (в первые 48 ч) приводит к достоверному уменьшению смертности, риска повторного инсульта и улучшению неврологического восстановления. При этом данные доказательной медицины в отношении пользы от применения других тромбоцитарных антиагрегантов в рамках первичной профилактики и лечения в остром периоде инсульта на сегодняшний день отсутствуют. Во вторичной профилактике некардиоэмболического инсульта АСК относится к наиболее изученным антитромбоцитарным средствам, дополнительно уменьшающим частоту повторного инсульта или смерти у 7 на каждую 1000 пролеченных больных. АСК также необходимо назначать при КЭИ, развившемся на фоне кардиальной патологии, не требующей терапии пероральными антикоагулянтами. Во всех случаях оптимальной дозировкой АСК для длительного ежедневного приема является 50–100 мг/сут., т.к. дальнейшее увеличение дозировки не сопровождается дополнительной пользой, а, напротив, повышает риск геморрагических осложнений.
Литература
1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Клинические рекомендации ВНОК // Кардиоваск. терапия и профилактика. 2009. № 8 (6). Прил. 3.
2. Моисеев В.С., Сумароков А.В. Болезни сердца. Руководство для врачей. М.: Универсум паблишинг, 2001. 464 с.
3. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Российские рекомендации // Кардиоваск. терапия и профилактика. 2009. № 8 (прил. 6). 20 с.
4. Steering Committee of the Physicians Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing physicians’ health study // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321. P. 129–135.
5. Peto R., Gray R., Collins R. et al. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors // BMJ. 1988. Vol. 296. P. 313–316.
6. The Medical Research Council`s General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomized trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischemic heart disease in men at increased risk // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 233–241.
7. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomized trial // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 1755–1763.
8. Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP). Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomized trial in general practice // Lancet. 2001. Vol. 357. P. 89–95.
9. Ridker P.M., Cook N.R., Lee I.M. et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1293–1304.
10. Antithrombotic Tralists` Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients // BMJ. 2002. Vol. 324. P. 71–86.
11. Levin R.I. The puzzle of aspirin and sex // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1366–1368.
12. Becker D.M., Segal J., Vaidya D. et al. Sex differences in platelet reactivity and response to low-dose aspirin therapy // JAMA. 2006. Vol. 295. P. 1420–1427.
13. Berger J.C., Roncaglioni M.C., Avanzini F. et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men. A sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. 2006. Vol. 295. P. 306–313.
14. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. 224 с.
15. Bousser M.-G. Antithrombotic agents in the prevention of ischemic stroke // Cerebrovasc. Dis. 2009. Vol. 27 (Suppl. 3). P. 12–19.
16. Campbell C.L., Smyth S., Montalescot G., Steinhubl S. Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease. A systematic review // JAMA. 2007. Vol. 297. P. 2018–2024.
17. Greving J.P., Buskens E., Koffijberg H., Algra A. Cost effectiveness of aspirin treatment in the primary prevention of cardiovascular disease events in subgroups based on age, gender and varying cardiovascular risk // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 2875–2883.
18. Goldstein L.B., Bushnell Ch.D., Adams R.J. et al. Guidelines for the primary prevention of stroke. A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2011. Vol. 42. P. 517–584.
19. Conroy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P. et al. SCORE project group. Estimation of ten year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project // Eur. Heart J. 2003. Vol. 24. P. 987–1003.
20. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomized placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischemic stroke // Lancet. 1997. Vol. 349. P. 1641–1649.
21. IST (International Stroke Trial) Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischemic stroke // Lancet. 1997. Vol. 349. P. 1569–1581.
22. Chen Z.M., Sandercock P., Pan H.C. et al. Indication for early aspirin use in acute ischemic stroke. A combined analysis of 40 000 randomized patients from the Chines Acute Stroke Trial and the International Stroke Trial // Stroke. 2000. Vol. 31. P. 1240–1249.
23. Furie K.L., Kasner S.E., Adams R.J. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2011. Vol. 42. P. 227–276.
24. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee: Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attacks 2008 // Cerebrovasc. Dis. 2008. Vol. 25. P. 457–507.
25. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians. Evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2012. Vol. 141 (2) (Suppl.). 7S–801S.
26. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S. et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 1894–1909.
27. Furie K.L., Goldstein L. B., Albers G.W. et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2012. Vol. 43. P. 3442–3453.
28. Shireman T.I., Howard P.A., Kresowik T.F., Ellebeck E.F. Combined anticoagulant-antiplatelet use and major bleeding events in elderly atrial fibrillation patients // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 2362–2367.
29. Hallas J., Dall M., Andries A. et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding: population-based case-control study // BMJ. 2006. Vol. 333. P. 726–728.
30. Toyoda K., Yasaka M., Iwade K. et al. Dual antithrombotic therapy increases severe bleeding events in patients with stroke and cardiovascular disease. A prospective, multicenter, observational study // Stroke. 2008. Vol. 39. P. 1740–1745.
31. Lip G.Y. Don’t add aspirin for associated stable vascular disease in a patient with atrial fibrillation receiving anticoagulation // BMJ. 2008. Vol. 336. P. 614–615.
