Актовегин рекомендуется для широкого использования в самых различных областях медицины. В отделениях интенсивной терапии Актовегин в дозе 800–1200 мг до 2,0–4,0 г/сут. применяется для профилактики синдрома реперфузии у больных с острыми инфарктами миокарда, после проведения тромболитической терапии и баллонной ангиопластики, при лечении различных видов шоков, после остановки кровообращения и асфиксии, при тяжелой сердечной недостаточности [3]. Рассматривается перспективность использования Актовегина на ранних стадиях формирования персистирующих вегетативных состояний, обусловленных мозговой гипоксией [22]. Исходят при этом из представления о том, что ведущим фактором сохранения нейроглиальных структур в условиях гипоксии и ишемии является поддержание стабильного церебрального кровотока, оксигенации и создание условий активации утилизации кислорода и глюкозы с целью обеспечения функционирования цикла Кребса, что в полной мере может обеспечить Актовегин.
Актовегин широко используется в настоящее время для лечения сосудистых заболеваний головного мозга и когнитивных нарушений различной степени выраженности [10]. В исследовании эффективности влияния Актовегина на когнитивные функции у лиц пожилого и старческого возраста отмечено, что уже через 2 недели начала терапии препаратом отмечалось статистически достоверное улучшение мнестических функций, внимания и мышления. Клиническое улучшение состояния когнитивных функций, по данным нейропсихологического тестирования, сопровождалось нормализацией электроэнцефалограммы и увеличением амплитуды вызванного когнитивного потенциала Р300, причем даже разовое введение препарата приводило к улучшению электрофизиологических показателй функции головного мозга [4,5]. В нескольких контролируемых (двойных слепых плацебо–контролируемых рандомизированных) исследованиях проверялось действие Актовегина при применении в виде перорального или парентерального введения при легкой или умеренной деменции. У пациентов после перорального приема Актовегина в дозе 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 8 недель достоверно возрастала скорость психических процессов [6]. Исследование на 120 пациентах с цереброваскулярной недостаточностью и когнитивным дефицитом показало, что при длительной терапии дисциркуляторной энцефалопатии с синдромом когнитивных нарушений предпочтение следует отдать пероральному приему Актовегина [7]. При парентеральном введении Актовегина у этой группы больных показано улучшение когнитивных функций, в первую очередь памяти и внимания, уменьшение выраженности аффективных нарушений и улучшение социальной адаптации. Особо следует отметить, что эффективность препарата возрастала при увеличении времени курса инфузионной терапии, причем не только при сосудистой деменции, но и при болезни Альцгеймера [8,9]. Курс инфузионной терапии Актовегином приводит к более выраженному и более быстро наступающему улучшению состояния больных с когнитивными нарушениями, поэтому рекомендуется начинать лечение с парентеральной формы препарата, а затем переходить на прием таблеток [11]. Представляет большой интерес возможность использования Актовегина, учитывая его влияние на утилизацию глюкозы, у больных СД 2 типа с диабетической энцефалопатией для лечения когнитивных нарушений. При исследовании 60 больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, имеющих когнитивные нарушения различной степени выраженности, внутривенное введение в дозе 400 мг в течение 3 недель привело к улучшению суммы баллов по шкале MMSE (25,50±2,52 балла до лечения и 26,47±2,50 баллов после лечения, p<0,05), причем в наибольшей степени улучшалась память [13]. Улучшение когнитивных функций не сопровождалось достоверным уменьшением депрессии и тревожности, а также изменений церебральной гемодинамики по данным дуплексного сканирования. Таким образом, можно предполагать, что клиническая эффективность Актовегина у больных СД 2 типа с когнитивными нарушениями обусловлена улучшением в первую очередь церебрального метаболизма.
В пилотной работе, выполненной на 10 больных с тяжелой черепно–мозговой травмой, получены данные о положительном эффекте от применения Актовегина у данной группы больных, однако с учетом малого количества включенных в исследование пациентов, представляется целесообразным подтверждение его результатов в рамках двойных слепых плацебо–контролируемых рандомизированных исследований [12].
Гораздо меньше данных о возможности применения лечения Актовегином при заболеваниях периферической нервной системы. Вместе с тем, сосудистый компонент присутствует при многих мононевропатиях, включая радикулопатии, множественных мононевропатиях и полиневропатиях. Предпринималась попытка лечения Актовегином в сочетании с лорноксикамом и индометацином пожилых больных с дискогенными радикулопатиями, имеющих интенсивный болевой синдром. При применении Актовегина у пациентов наступал более быстрый регресс болевого синдрома в сравнении с группами больных, получавших только лорноксикам или индометацин [14]. Кроме того, как показало катамнестическое исследование, у пациентов группы больных, получавших комбинированную терапию с Актовегином, на 43% реже возникала необходимость повторной госпитализации в связи с рецидивом болевого синдрома. Выраженность неврологического дефицита была значительно ниже в группе больных, получавших Актовегин, чем в других группах. Кроме того, в группе больных, лечившихся Актовегином, отмечено достоверное улучшение самочувствия, двигательной активности и сна. Сделан вывод о том, что включение Актовегина в комплекс терапии пожилых пациентов с дискогенной радикулопатией позволяет быстрее купировать болевой синдром, ускорить регресс неврологических нарушений и улучшить самочувствие больных.
Существенно больше исследований по оценке эффективности Актовегина проведено при диабетическом поражении периферических нервов – диабетической дистальной симметричной сенсорно–моторной полиневропатии (ДПН) [15,16,17], что предопределено механизмами фармакологического действия препарата. Снижение кровотока в эндоневральных сосудах, обусловленное микроангиопатией, лежит в основе формирования ДПН. Можно согласиться с точкой зрения о том, что «начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается как сосудистая патология» [20]. По современной точке зрения, развитие ДПН связано с оксидантным стрессом, возникающим в результате нарушений метаболизма глюкозы, а также слабостью собственных антиоксидантных систем [21]. Метаболические нарушения, вызывая изменение содержания в цитоплазме клеток фосфатных энергетических субстратов, приводят к развитию феномена «псевдогипоксии». Утолщение сосудистой стенки эндоневральных сосудов и изменение реологических свойств крови при СД приводят к развитию истинной гипоксии. Такое представление о метаболических и сосудистых процессах, лежащих в основе развития ДПН, делает целесообразным применение Актовегина, обладающего действием на процессы гипоксии и обмен глюкозы, для лечения ДПН.
W. Jansen и E. Beck изучили действие перорального приема Актовегина на больных с ДПН в рамках контролируемого исследования: одна группа из 35 больных получала плацебо, другая группа из 35 больных – таблетки Актовегина (по 600 мг 3 раза в сутки) в течение 24 недель [16]. Критериями оценки эффективности препарата служили клинические характеристики полиневропатии (сухожильные рефлексы, поверхностная и глубокая чувствительность, интенсивность болевого синдрома) и ЭМГ–показатели функции периферических нервов (скорость распространения возбуждения (СРВ), а также расстояние, которое больные могли пройти без боли. Улучшение состояния больных в группе лечения Актовегином отмечено у большинства пациентов через 8 недель после начала лечения, а оптимальный эффект достигался через 16 недель лечения. Показано достоверное улучшение на фоне лечения Актовегином по сравнению с группой плацебо практически всех клинических показателей: расстояния ходьбы без боли, сухожильных рефлексов, поверхностной и глубокой чувствительности (р<0,01). СРВ достоверно (p<0,001) увеличивалась в группе лечения по сравнению с группой плацебо. Пациенты группы лечения чувствовали себя лучше и предъявляли меньше жалоб на нарушение психоэмоционального состояния, что коррелировало с улучшением их физического состояния.
В работе Яворской В.А. с соавт. [17] в рамках открытого исследования Актовегин применяли для лечения ДПН у 24 больных с СД 1 и 2 типов в виде ежедневных инфузий в течение 20 дней. Критериями эффективности служили клинические показатели, данные исследования периферического кровотока и результаты ЭМГ–обследования. Отмечено улучшение клинического состояния больных в виде уменьшения болевого синдрома, улучшения чувствительности и сухожильных рефлексов, увеличения силы мышц. Реовазография показала улучшение кровотока в ногах, а ЭМГ–обследование – увеличение амплитуды М–ответа и СРВ при стимуляции нервов ног.
Применение Актовегина в комплексном лечении 33 больных с синдромом диабетической стопы различной тяжести по классификации Вагнера показало, что подключение препарата к традиционному лечению способствовало быстрому купированию болевого синдрома и ускорению процессов грануляции и эпителизации язвенных дефектов с их заживлением [19].
В наиболее тщательно проведенной работе Моргоевой Ф.Э. с соавт. изучена эффективность внутривенной монотерапии Актовегином больных с СД 2 типа [15]. В группу из 30 больных, получавших Актовегин один раз в сутки внутривенно капельно в дозе 400 мг, разведенном в 200,0 мл физиологического раствора, в течение 3 недель (15 инфузий), вошли пациенты с длительностью СД не менее 10 лет в возрасте 58,94±1,29 лет (9 мужчин и 21 женщина). Наличие ДПН устанавливалось на основании неврологического осмотра, результатов ЭМГ, количественного сенсорного и автономного тестирования. В группу включались больные, имевшие 2а и 2b стадии ДПН по классификации P.J. Dyck и уровень HbA1C не более 10%. Оценка позитивной невропатической симптоматики проводилась с помощью шкалы TSS (Total Symptom Score – общий счет симптомов невропатии) с анализом выраженности боли, жжения, онемения и парестезий. Негативная невропатическая симптоматика (неврологический дефицит) оценивали по шкале NISLL (Neuropathy Impairment Score – счет невропатических нарушений для ног) с тестированием силы мышц, состояния рефлексов и чувствительности различной модальности. Исследование функционального состояния периферических нервов ног проводилось методом стимуляционной ЭМГ с тестированием двигательного (n. peroneus) и чувствительного (n. suralis) нервов. Количественную оценку поверхностной и глубокой чувствительности, а также автономной кардиоиннервации проводили на приборе CASE–IV (Medical Electronics, США) с определением холодового, болевого и вибрационного порогов. Об уровне оксидантного стресса судили по содержанию малонового диальдегида в сыворотке крови и гемолизате эритроцитов. Состояние микроциркуляции изучали в ногтевом ложе 2 пальца кисти на компьютерном капилляроскопе GY–0,04 фирмы «Центр анализа веществ» (Россия). Цифровой анализ изображения позволял определить скорость кровотока, количество «сладж–феноменов», величину периваскулярного отека. Обследование больных проводилось до и после курса лечения.
До лечения в группе больных СД с ДПН отмечено достоверное повышение уровня перикисного окисления липидов в плазме и мембранах эритроцитов по сравнению с группой из 15 здоровых добровольцев того же возраста, что свидетельствовало о выраженности оксидантного стресса. Лечение Актовегином привело к снижению уровня малонового диальдегида (МДА) в плазме и мембранах эритроцитов с его нормализацией (табл. 1). Таким образом, Актовегин оказывал несомненный антиоксидантный эффект, действуя на патогенетические механизмы развития ДПН.
Состояние реологических свойств крови оценивалось методом компьютерной капилляроскопии до и после лечения Актовегином (табл. 2). После лечения Актовегином отмечено достоверное улучшение основных характеристик капиллярного кровотока, причем не только отражающих реологические свойства крови, но и состояние проницаемости стенки капилляра.
До лечения выраженность позитивной невропатической симптоматики по шкале TSS была значительной (7,79 балла). После лечения отмечено достоверное уменьшение как суммы баллов по шкале TSS, так и баллов каждого из сенсорных симптомов в отдельности (p<0,001). При оценке до начала лечения выраженность негативной невропатической симптоматики была незначительной (сумма баллов по шкале NISLL – 2,27 балла), причем в основном выявлялись нарушения чувствительности и рефлексов. После лечения Актовегином отмечено достоверное уменьшение выраженности неврологического дефицита (p<0,05), но не отдельных групп симптомов (сила мышц, рефлексы, чувствительность).
При исследовании функционального состояния двигательного нерва не выявлено достоверных изменений основных электрофизиологических характеристик после лечения Актовегином. При исследовании функционального состояния чувствительного нерва выявлено достоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа (3,87±2,43 мкВ до лечения и 6,19±3,16 мкВ после лечения, p<0,05) при неизменности СРВ. Исследование порогов температурной и болевой чувствительности показало, что после лечения Актовегином происходит уменьшение порогов чувствительности, связанной с состоянием тонких нервных волокон (р<0,05). Не выявлено достоверного увеличения порога вибрационной чувствительности (толстые волокна), хотя при ЭМГ обследовании получено достоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа. Вариабельность сердечного ритма, по данным исследования R–R интервалов в покое и при пробе с глубоким дыханием, достоверно не изменилась после лечения Актовегином, хотя отмечена тенденция к ее нормализации.
Таким образом, проведенное исследование показало, что лечение Актовегином, уменьшая выраженность оксидативного стресса и улучшая состояние системы микроциркуляции, приводит у больных СД 2 типа к уменьшению клинических проявлений ДПН (позитивной и негативной невропатической симптоматики), что подтверждается улучшением объективных показателей функционального состояния периферических нервов (ЭМГ и количественное сенсорное тестирование). Несмотря на то, что все исследования эффективности Актовегина при ДПН показали целесообразность его использования, имеется необходимость проведения масштабного контролируемого исследования с большим числом больных в группе лечения и группе плацебо. В настоящее время под патронажем компания «Никомед» проводится многоцентровое двойное слепое плацебо–контролируемое рандомизированное исследование с большим количеством включенных больных, результаты которого окончательно решат вопрос об эффективности и безопасности применения Актовегина для лечения ДПН.
С патофизиологической точки зрения не вызывает сомнения, что обладающий антигипоксантным и антиоксидантным действием Актовегин может применяться при широком круге неврологических заболеваний центральной и периферической нервной системы, в патогенезе которых играет роль гипоксия, ишемия и оксидативный стресс. Препарат может использоваться при всех сосудистых заболеваниях головного мозга, при когнитивных нарушениях, обусловленных сосудистыми или смешанными сосудисто–дегенеративными факторами. Заболевания периферической нервной системы, например ишемические невропатии, тоннельные и радикулярные синдромы, в генезе которых сосудистый фактор может играть важную роль, также являются возможной целью для применения Актовегина.
Литература
1. Румянцева С.А. Фармакологические характеристики и механизм действия актовегина // В сб. «Актовегин. Новые аспекты клинического применения» – М. – 2002 – стр. 3–9.
2. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегин // В сб. «Актовегин. Новые аспекты клинического применения» – М. – 2002 – стр. 18–24.
3. Шилов А.М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике // Русс. мед. журн.– 2004 – №2 – стр.112–114.
4. Saletu B., Grunberger J., Linzmayer L. et al. EEG brain mapping and psychometry in age–associated memory impairment after acute and 2–week infusions with the hemoderivative Actovegin: double–blind, placebo–controlled trials // Neurophychobiol. – 1990/1991 – Vol.24 – P.135–148.
5. Semlitsch H.V., Anderer P., Saletu B. et al. Topographic mapping of cognitive event–related potentials in a double–blind, placebo–controlled study with the hemoderivative Actovegin in age–associated memory impairment // Neurophychobiol. – 1990/1991 – Vol.24 – P.49–56.
6. Oswald W.D., Steger W., Oswald B. et al. Die Verbesserung fluider kognitiver Leistungen als Indikator fur die klinische Wirksamkeit einer nootropen Substanz.Eine placebokontrollierte Doppelblind–Studie mit Actovegin // Z. Gerontopsychol.–psychiatrie. – 1991 – Vol.4 – P.209–220.
7. Янсен В., Брукнер Г.В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин форте (двойное слепое плацебо–контролируемое исследование) // Русс. мед.журн. – 2002 – №12–13 – стр.543–546.
8. Каммерер С. Раннее начало терапии у пациентов с деменцией // Русс.мед.журн. – 2003 – №10 – стр.583–585.
9. Kinzler E., Lehmann E., Groth J. et al. Actovegin in der Behandlung geriatrischer Patienten mit hirnorganischem psychosyndrom // Munch Med Wochenschr – 1988 – Vol. 130 – P.644–646.
10. Шмырев В.И., Остроумова О.Д., Боброва Т.А. Возможности препарата Актовегин в профилактике и лечении деменции // Русс.мед.журн. – 2003 – №4 – стр.216–220.
11. Кунц Г., Шуман Г. Использование актовегина при умеренно выраженной деменции: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо–контролируемого рандомизированного исследования // Неврологический журнал – 2004 – №1 – стр.40–44.
12. Михалович Н., Хак Дж. Антигипоксанты в неотложной терапии черепно–мозговых травм // Русс. мед. журн. – 2004 – №10 – стр.621–625.
13. Строков И.А., Моргоева Ф.Э., Строков К.И. и др. Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии Актовегином // Русс. мед.журн. – 2006 – №9 – стр.698–703.
14. Шмырев В.И., Боброва Т.А. Актовегин и ксефокам в комбинированной терапии вертеброгенных болевых синдромов у пожилых // Лечение нервных болезней – 2002 – №1 – стр.37–39.
15. Моргоева Ф.Э., Аметов А., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // Русс. мед.журн. – 2005 – № 6 – стр.302–304.
16. Jansen W., Beck E. Лечение диабетической полинейропатии. Контролируемое двойное слепое исследование // В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» – М., 2005 – стр.11–20.
17. Яворская В.А., Егоркина О.В., Машкин О.Н. и др. Клинический опыт применения Актовегина при диабетической полинейропатии // В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» – М. – 2005 – стр.27–30.
18. Румянцева С.А., Беневоленская Н.Г., Евсеев В.Н. Антигипоксанты в реаниматологии и неврологии // Русс. мед.журн. – 2004 – №22 – стр.302–304.
19. Оболенский В.Н. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы // В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» – М., 2005 – стр.39–46.
20.Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии // М. «Медицина» – 1989.
21. Brownly M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature – 2001 – Vol.414 – P.813–820.