string(5) "19469"

Лечение ишемического инсульта
При поступлении больного в стационар в сроки до 3–6 часов с момента заболевания и подтверждения ишемического характера инсульта при компьютерной или магнитно–резонансной томографии головы обсуждается вопрос о проведении тромболитической терапии с целью лизиса тромба или эмбола и восстановления кровотока в ишемизированной ткани мозга. Для тромболитической терапии чаще используют тканевой активатор плазминогена в/в в дозе 0,9 мг/кг однократно (10% препарата струйно, а остальная часть капельно в течение часа). Возможно также в/а введение препарата при ангиографии (локальный тромболизис). При ишемическом инсульте, вызванном окклюзией средней мозговой артерии, лизису образовавшегося тромба может способствовать ультразвуковое воздействие (сонотромболизис) на кровоток в средней мозговой артерии изолированно или в комбинации с введением тканевого активатора плазминогена. Тромболизис представляет наиболее эффективное средство лечения ишемического инсульта (атеротромботического и кардиоэмболического), но в настоящее время в нашей стране используется в единичных случаях в связи с поздними сроками (более 6 часов) госпитализации больного в стационар, сложностью быстрого проведения компьютерной томографиии головы и по многим другим причинам [1,6].
Для предупреждения дальнейшего тромбообразования и эмболии при кардиоэмболическом типе инсульта или при нарастании неврологических нарушений (прогрессирующем течении) у больных с атеротромботическим инсультом используются прямые антикоагулянты – гепарин или низкомолекулярные гепарины (например, фраксипарин). Гепарин вводят под кожу живота по 5000 ЕД каждые 4–6 часов или в/в первоначально в дозе 5000 ЕД, а затем по 1000 ЕД/ч, корректируя дозу в зависимости от показателей свертываемости крови в течение 7–14 дней. Фраксипарин используют в дозе 0,5–1,0 под кожу живота два раза в сутки. В тех случаях, когда планируется длительная антикоагулянтная терапия, например, при кардиоэмболическом инсульте, в последние 2 дня применения гепарина назначают непрямые антикоагулянты (варфарин).
У большинства больных ишемическим инсультом ведущее направление лекарственной терапии занимает антитромбоцитарная терапия. Эффективность терапии ацетилсалициловой кислотой (АСК) у больных ишемическим инсультом изучалась в двух крупных рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях [7,13], в которые в общей сложности было включено около 40 тыс. больных в первые 48 часов с момента развития заболевания. АСК использовалась в дозе 300 мг [13] и 160 мг [7]. Результаты проведенных исследований показали, что лечение АСК в течение первого месяца предотвращало возникновение повторного ишемического инсульта и других серьезных сосудистых событий в среднем у 9 из 1000 пролеченных больных при незначительном увеличении частоты геморрагического инсульта (в среднем 2 на 1000 пролеченных больных). На основании проведенных исследований АСК назначают по 150–300 мг в сутки в течение первого месяца ишемического инсульта.
Большое значение имеет поддержание оптимального уровня артериального давления (АД) в остром периоде ишемического инсульта. При повышении АД в первые дни ишемического инсульта новые гипотензивные средства назначают только в случаях очень высокого АД (систолическое АД – 180–200 мм рт.ст. и более, диастолическое АД – 110–120 мм рт.ст. и более), а также при сочетанном инфаркте миокарда, острой левожелудочковой недостаточности, расслоении грудной аорты. Если до развития инсульта больной постоянно принимал гипотензивные средства, их обычно дополняют к терапии и после развития инсульта. В тех случаях, когда назначают новые гипотензивные средства, стараются постепенно и умеренно снизить АД до уровня, превышающего обычные значения АД у больного, или до 160–170/95–100 мм рт.ст. в случае впервые выявленной артериальной гипертонии. Спустя 3–7 дней с момента развития ишемического инсульта уменьшается риск осложнений от гипотензивной терапии и показано длительное (в большинстве случаев постоянное) лечение артериальной гипертензии для вторичной профилактики инсульта и других сердечно–сосудистых заболеваний.
При обширном ишемическом инсульте с развитием отека мозга для его лечения поднимают головной конец кровати, ограничивают введение жидкости (до 1 л на квадратный метр поверхности тела больного в сутки), проводят гипервентиляцию легких, применяют глицерол (внутрь 10% раствор в дозе 0,25–1,0 г/кг каждые 4–6 часов или в/в капельно 10% на физиологическом растворе из расчета 1–2 мл/кг за 2 часа), маннитол (в/в 20% раствор в первоначальной дозе 1 г/кг, а затем в дозе 0,25–1.0 каждые 2–6 часов) или дексазон (в/в в первоначальной дозе 10 мг, а затем в дозе 4 мг каждые 6 часов).
Длительность постельного режима при удовлетворительном общем состоянии, стабильных неврологических нарушениях и гемодинамике может ограничиваться 3–5 днями. При активизации больного необходимо постепенное увеличение физических нагрузок. Большое значение имеют лечебная гимнастика (при наличии двигательных расстройств) и логопедические занятия (у больных с речевыми нарушениями). Ранняя активизация больного целесообразна не только для улучшения двигательных функций конечностей, но и для предупреждения тромбоза глубоких вен. Если после лечения в стационаре сохраняются неврологические нарушения (гемипарез, афазия и другие), показана реабилитация в условиях специализированного центра. Наиболее значительное восстановление утраченных неврологических функций наблюдается в первые три месяца с момента развития инсульта.
В настоящее время убедительно доказана целесообразность пребывания больного с ишемическим инсультом в специализированном отделении (отделении инсульта). Анализ результатов 29 клинических исследований, включивших 6368 больных инсультом, показал, что в специализированных отделениях смертность снижается преимущественно в период между первой и четвертой неделями с момента развития инсульта [14]. Абсолютное снижение смертности (количество предотвращенных смертельных исходов на 100 леченных больных) составляет 1% при легкой степени неврологического дефицита, 3% при его умеренной степени и 7% при его выраженной степени. В специализированных отделениях снижается частота летальных исходов, связанных с сердечно–сосудистыми и другими осложнениями, но существенно не уменьшается частота церебральных причин смертности.
Профилактика повторного
ишемического инсульта
Профилактика повторного ишемического инсульта должна начинаться как можно скорее после развития первого инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА). Она основывается на коррекции факторов его риска и включает как лекарственные, так и нелекарственные методы профилактики. К наиболее значимым корригируемым факторам риска ишемического инсульта относят курение, злоупотребление алкоголем, артериальную гипертензию, атеросклеротический стеноз сонных артерий, повышение уровня холестерина в крови, заболевания сердца и сахарный диабет. Пожилые пациенты максимально выигрывают от проведения профилактической терапии, потому что они имеют больше факторов риска развития инсульта, чем пациенты молодого и среднего возраста. Вместе с тем риск осложнений у пожилых пациентов выше, чем у пациентов среднего и пожилого возраста, поэтому профилактическая терапия у пожилых должна проводиться с особой осторожностью, с учетом имеющихся у них соматических заболеваний.
Отказ от курения сопровождается постепенным существенным снижением риска развития ишемического инсульта, и после 5 лет воздержания от курения риск возникновения инсульта у бывшего курильщика мало отличается от его риска у никогда не курившего человека. Даже у пожилых людей, имеющих очень большой стаж курения, доказана эффективность прекращения курения или уменьшения числа выкуриваемых сигарет, как средства предупреждения повторного инфаркта миокарда и церебрального инфаркта.
Прекращение злоупотребления алкоголем постепенно снижает риск развития инсульта у бывших алкоголиков. Умеренное употребление алкоголя (не более бутылки пива, стакана вина или 30–60 мл крепких напитков в сутки) несколько снижает риск развития ишемического инсульта, что может быть связано со снижением агрегации тромбоцитов, уменьшением содержания холестерина и фибриногена в сыворотке крови [17].
Низкая физическая активность повышает риск развития инсульта, а регулярные физические нагрузки снижают риск его возникновения. Эффект регулярных физических упражнений связывается с их благоприятным влиянием на массу тела, уровень АД, содержание холестерина в сыворотке крови и толерантность к глюкозе. Лицам, перенесшим инсульт, рекомендуется воздерживаться от значительных физических нагрузок, однако умеренные нагрузки, регулярные пешие прогулки на свежем воздухе не противопоказаны и, по–видимому, могут оказать положительный эффект в отношении профилактики повторного ишемического инсульта.
Рациональное питание имеет большое значение в профилактике повторного ишемического инсульта. Больному, перенесшему инсульт или ТИА, целесообразно употребление в достаточном количестве фруктов и овощей, растительного масла, ограничение потребления продуктов, богатых холестерином. При сахарном диабете необходимы строгий контроль уровня глюкозы в крови, диета, использование препаратов сульфонилмочевины или инсулина.
При выявлении стеноза внутренней сонной артерии у больного, перенесшего ТИА или ишемический инсульт с незначительной степенью инвалидности либо без нее, обсуждаются хирургические методы лечения – каротидная эндартерэктомия или стентирование. В настоящее время каротидная эндартерэктомия показана при выраженном стенозе (сужении 70–99% диаметра) внутренней сонной артерии на стороне перенесенных ТИА или ишемического инсульта, сопровождающегося незначительной инвалидностью или без нее [8]. Каротидная эндартерэктомия может быть проведена и при умеренной степени (сужении 50–69% диаметра) стеноза внутренней сонной артерии при наличии дополнительных факторов риска развития атеротромботического инсульта [8]. Каротидную эндартерэктомию следует проводить только в специализированной клинике, в которой уровень осложнений при этой операции не превышает 6%. В тех случаях стеноза внутренней сонной артерии, когда каротидная эндартерэктомия противопоказана или стеноз расположен в недоступном для этой операции месте, можно использовать ангиопластику и установку стента.
Нормализация АД представляет одно из наиболее эффективных направлений вторичной профилактики ишемического инсульта [1,3,9]. В качестве нелекарственных методов снижения АД рекомендуется уменьшение потребления соли с пищей, а при избыточном весе – достижение и поддержание идеальной массы тела, что требует снижения общей калорийности пищи и регулярных физических нагрузок (занятия лечебной гимнастикой, пешие прогулки), интенсивность которых индивидуальна.
У больных с II–III степенью (умеренной или выраженной) артериальной гипертензии могут быть эффективны различные антигипертензивные средства с учетом индивидуальных показаний к их назначению. У больных с I степенью (мягкой) артериальной гипертензии доказана эффективность только некоторых лекарственных средств: диуретика индапамида, комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и индапамида [16], блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана [20].
В настоящее время ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к АТ–II рассматриваются как наиболее эффективные средства вторичной профилактики ишемического инсульта [19]. Вероятно, что механизмы, посредством которых ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к АТ–II предупреждают развитие инсульта, не ограничиваются их способностью снижать АД. Большое значение имеют их антиатерогенные эффекты, опосредованные их воздействием на ренин–ангиотензин–альдостероновую систему [19,20].
При проведении антигипертензивной терапии требуется осторожность у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт и имеющих выраженный стеноз или окклюзию хотя бы одной сонной артерии. В тех случаях, когда выявляется значительный стеноз внутренней сонной артерии, необходима консультация сосудистого хирурга для решения вопроса о хирургическом лечении. Если же хирургическое лечение не проводится и у больного остаются значительные стенозы или закупорки сонных и позвоночных артерий, не следует стремиться к значительному снижению АД (ниже уровня 140/90 мм рт.ст), поскольку это связано с риском ишемических осложнений [19].
В настоящее время убедительно доказана эффективность статинов у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт [4]. Ранее не вызывало сомнений, что если больной, перенесший ишемический инсульт или ТИА, страдает ишемической болезнью сердца (инфаркт миокарда, стенокардия) и (или) сахарным диабетом, лечение статинами показано с целью предупреждения инфаркта миокарда и смертности от сердечно–сосудистых заболеваний [19]. В одном из последних исследований показано, что назначение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки эффективно и безопасно даже у больных, перенесших ТИА или инсульт и не имеющих ни ишемической болезни сердца, ни высокого уровня холестерина в сыворотке крови [4].
Использование непрямых антикоагулянтов показано больным с мерцательной аритмией, внутрижелудочковым тромбом, недавно (до трех месяцев) перенесенным инфарктом миокарда, с ревматическим поражением митрального клапана, искусственным клапаном сердца и другой патологией, опасной повторением кардиоэмболического ишемического инсульта. Дозу варфарина подбирают постепенно, ориентируясь на международное нормализующее отношение (МНО), которое сохраняют на уровне 2,5 (2–3). У больных, перенесших инсульт на фоне мерцательной аритмии, при приеме варфарина и поддержании МНО на уровне 2–3 ишемические события ежегодно развиваются только в 8% случаев при относительно низкой частоте обильных кровотечений (2,8% в год).
Антитромбоцитарная терапия занимает одно из ведущих направлений во вторичной профилактике ишемического инсульта [1,3,15]. В настоящее время общепризнана тромбогенная теория осложнений атеросклероза, согласно которой в развитии ишемического инсульта и других сердечно–сосудистых заболеваний большую роль играет повышенная агрегационная способность тромбоцитов. Тромбоциты, фиксируясь на атеросклеротической бляшке или измененном эндотелии сосудов, высвобождают многие вещества (тромбоцитарный фактор роста и др.), способствуя развитию тромбоза, что и обосновывает применение антитромобоцитарных средств для профилактики различных клинических проявлений атеросклероза [15].
Мета–анализ исследований, посвященных оценке эффективности антитромбоцитарных средств у больных, перенесших церебральный инфаркт или транзиторную ишемическую атаку, показал, что длительный (в течение трех лет) прием антитромбоцитарных средств снижает риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти в среднем на 20% [8].
Наиболее известным и широко применяемым из антитромбоцитарных средств является АСК [2,15]. Основной механизм антитромбоцитарного действия АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей (PGH2 и PGD2), являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов – тромбоксана А2. Помимо снижения синтеза тромбоксана, прием АСК приводит к уменьшению образования простациклина.
АСК для вторичной профилактики ишемического инсульта в настоящее время рекомендуется в дозе от 75 до 325 мг в сутки [19]. Мета–анализ нескольких рандомизированных исследований показал: регулярный прием АСК снижает риск развития инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти в среднем на 13% [8]. При использовании малых (75–160 мг), средних (160–325 мг) и высоких (500–1500 мг) доз АСК не отмечено существенных различий в частоте развития инсульта, но при использовании малых доз реже встречались осложнения со стороны желудочно–кишечного тракта.
Сравнительно новую группу антитромбоцитарных средств представляют производные тиенопиридина – тиклопидин и клопидогрел. Они подавляют агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ и другими индукторами их склеивания, оказывая тем самым сильное антиагрегационное действие.
Тиклопидин применяется по 250 мг 2 раза в сутки. Применение тиклопидина снижает риск повторного церебрального инфаркта на 35,5% [11]. По данным исследования TASS [12], которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и АСК (1300 мг в сутки) у больных, перенесших ишемический инсульт, ТИА или ишемию сетчатки глаза, эффективность тиклопидина была значительно выше: риск развития фатального инсульта или смерти в группе тиклопидина был на 12% меньше, риск развития инсульта (фатального и нефатального) был на 21% меньше по сравнению с группой пациентов, принимавших только АСК в указанной дозе (в течение в среднем трех лет наблюдения).
Сопоставление побочных эффектов этих препаратов установило, что прием АСК чаще осложняется желудочно–кишечным дискомфортом и кровотечением, использование тиклопидина – угнетением функции костного мозга (кроветворения), сыпью и диареей. Поскольку лечение тиклопидином часто осложняется лейкопенией, при его приеме требуется регулярный контроль общего анализа крови (каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения) и отмена препарата при развитии осложнений.
Клопидогрел представляет производное тиенопиридина, химически сходное с тиклопидином, но имеющее меньше побочных эффектов. Показано, что прием 75 мг клопидрогела более значительно, чем прием 325 мг АСК, снижает частоту инсульта, инфаркта миокарда или острой сосудистой смерти [6]. Проспективное наблюдение почти 20 тысяч больных, перенесших ишемический инсульт, инфаркт миокарда или имеющих заболевание периферических артерий, показало, что в группе больных, получавших 75 мг клопидогрела в сутки, инсульт, инфаркт миокарда или острая сосудистая смерть возникают достоверно реже (5,32% в год), чем в группе больных, получавших 325 мг АСК (5,83%). Анализ показывает, что при лечении 1000 пациентов в течение трех лет прием АСК предупреждает 19 новых событий, а клопидогрел – 24 новых событий (снижение на 26%). Клопидогрел сравнительно безопасен при длительном приеме и хорошо переносится больными. В частности, нейтропения, представляющая частое осложнение от приема тиклопидина, наблюдалась только в 0,10% случаев при приеме клопидогрела и в 0,17% случаев при приеме АСК [6].
Дипиридамол представляет еще одно антитромбоцитарное средство, используемое для вторичной профилактики ишемического инсульта. Результаты исследования ESPS2 показали, что комбинация АСК по 50 мг/сут. и дипиридамола по 400 мг/сут. снижает риск развития инсульта на 22,1%, что достоверно превышает эффективность изолированного приема 50 мг ацетилсалициловой кислоты [10].
АСК наиболее часто рекомендуется для длительного приема у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА [19]. Однако у многих больных при использовании АСК возникает диспепсия, которая приводит к отказу от приема лекарственного средства. Одним из наиболее существенных побочных эффектов АСК при ее длительном приеме является образование язв в желудочно–кишечном тракте, риск развития которых возрастает при увеличении дозы АСК. Одним из возможных путей снижения риска развития язв становится использование АСК в минимально эффективной дозе – 75–100 мг в сутки.
Эффективным способом, уменьшающим риск развития поражения слизистой оболочки желудка, является комбинирование АСК с невсасывающимся антацидом. Самым перспективным в этом отношении является препарат Кардиомагнил®, выпускаемый в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток, содержащих АСК и неабсорбируемый антацид – гидроксид магния [2]. Имеются две формы Кардиомагнила, содержащие 75 и 150 мг АСК с в комбинации с гидроокисью магния, которая адсорбирует соляную кислоту и образует с ней буферные соединения, а также обладает обволакивающим действием, нейтрализует лизолейцин и желчные кислоты, что снижает неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно–кишечного тракта. Важно отметить, что гидроокись магния не оказывает влияния на всасываемость ацетилсалициловой кислоты. В целом использование Кардиомагнила позволяет снизить частоту диспепсии, образования язв в желудочно–кишечном тракте и вследствие этого повысить приверженность пациентов к длительному лечению [2].
К сожалению, эффективная профилактика повторного ишемического инсульта проводится в настоящее время только у небольшой части больных в нашей стране. Хирургические методы лечения и прием статинов осуществляются в единичных случаях. Среди пациентов с артериальной гипертонией, перенесших ТИА или ишемический инсульт, преобладает нерегулярный прием антигипертензивных средств в зависимости от самочувствия, зачастую без строгого контроля АД. Даже антитромбоцитарные средства, включая АСК, постоянно принимает только часть больных.
Многие больные, перенесшие ишемический инсульт или ТИА, не проводят профилактику повторного инсульта и других сердечно–сосудистых заболеваний, потому что недостаточно информированы об эффективных средствах лечения. Сравнительно часто пациенты, перенесшие ишемический инсульт, наблюдаются неврологами в поликлиниках по месту жительства или вообще не обращаются за консультацией в поликлинику после выписки из больницы. Относительно небольшая часть больных наблюдается в специализированных центрах по реабилитации больных после инсульта. Большинство пациентов регулярно (или курсами) принимают только препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, при этом не используются антитромбоцитарные средства и другие эффективные методы вторичной профилактики инсульта.
Таким образом, в настоящее время доказана эффективность лечения больного ишемическим инсультом в условиях специализированного отделения и разработаны эффективные средства его вторичной профилактики. В остром периоде ишемического инсульта доказана эффективность тромболитической терапии (в первые 3–6 часов с момента инсульта), приема АСК, профилактики соматических осложнений и ранней реабилитации больных. Для вторичной профилактики ишемического инсульта рекомендуются отказ от курения и злоупотребления алкоголем, нормализация АД, длительный прием антитромбоцитарных средств или варфарина (при мерцательной аритмии), каротидная эндартерэктомия (при выраженном стенозе внутренней сонной артерии) и прием статинов. К сожалению, в России эффективные средства лечения и профилактики ишемического инсульта используются еще не у всех больных. Их широкое внедрение в повседневную клиническую практику способно привести к существенному снижению заболеваемости повторным ишемическим инсультом и смертности от него в нашей стране.

Литература
1. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей» / Под ред. Н.Н. Яхно. – М. Медицина, 2005. – Т.1. – С. 231–302.
2. Комаров А.Л., Панченко Е.П. Ацетилсалициловая кислота – основа антитромботической терапии у больных атеротромбозом // РМЖ. – 2006. – № 4. – С. 201–207.
3. Фейгин В., Виберс Д., Браун Р. Инсульт: Клиническое руководство. М.: Бином; СПб.: Диалект, 2005.
4. Amarenco P., Bogousslavsky J., Amarenco P. et al. High– dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack // N Engl J Med. 2006; 355: 549–559.
5. Barnett H., Taylor D., Eliasziw M. et al. Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis. // N. Engl. J. Med. 1998; 339:1415 – 1425.
6. CAPRIE Streering Commitee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). // Lancet 1996; 348: 1329–1339.
7. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo–controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischemic stroke. // Lancet 1997; 349:1641–1649.
8. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. // BMJ – 2002. – 324:71–86.
9. Chalmers J., MacMahon S., Anderson C. et al. Clinician’s Manual on Blood Pressure & Stroke Prevention., Second edition – London: Science Press, 2000. – P. 78
10. ESPS Group: The European Stroke Prevention Study. // Lancet, 1987; 326: 1351–1354.
11. Gent M., Blakely J.A., Easton J.D. et al. The Canadian American ticlopedine study (CATS) in thromboembolic stroke. // Lancet 1989; 334: 1215–1220.
12. Haas W.K., Easton J.D., Adams H.p. et al. A randomised trial comparing ticlopedine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high risk patients. // N.Engl.J.Med. 1989; 329: 501–507.
13. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischemic stroke. // Lancet 1997; 349:1569–1581.
14. Langhorne P. The effect of organised inpatient (stroke unit) care on death after stroke. An updated systematic review and meta–analysis. Cerebrovascular Diseases – 2005; 19 (suppl2): Abstracts 14th European Stroke Conference. – P. 16.
15. Patrono C, Bachmann F, Baigent C, et al. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology. // Eur Heart J. – 2004. – 25: 166–181.
16. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril–based blood–pressure–lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient schaemic attack. // Lancet 2001; 358: 1033 – 1041.
17. Reynolds K., Lewis B., Nolen J.D. et al.. Alcohol consumption and risk of stroke: a meta–analysis. // JAMA. 2003; 289: 579–588.
18. Rothwell P.M., Howard S.C., Spence J.D., for the Carotide Endarterectomy Trialist`s Collaboration. Relationship between Blood Pressure and Stroke Risk in Patients With Symptomatic Carotid Occlusive Disease. // Stroke 2003; 34: 2583–2592.
19. Sacco R. L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co–Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline // Stroke. 2006; 37: 577 – 617.
20. Schrander J., Luders S., Kulschewski A. et al. Morbidity and mortality after stroke, eprosaran compared with netrendipine for secondary prevention (MOSES study)//Stroke. – 2005. – 36. – P.1218–1226.