string(5) "21091"

Применяемое в настоящее время лечение болезни Альцгеймера наиболее результативно на максимально ранних стадиях заболевания. Однако именно на ранней стадии диагностика болезни Альцгеймера и других деменций чрезвычайно затруднительна.

Клиника

Ядром клинической картины БА являются:

1.Синдром прогрессирующей деменции.

2.Множественный когнитивный (познавательный) дефицит, который определяется сочетанием расстройств памяти (ухудшение запоминания новой и/или воспроизведения ранее усвоенной информации) и присутствием признаков, по крайней мере, одного из следующих когнитивных нарушений:

–афазии (сенсорной или амнестической), но речевые расстройства могут отсутствовать;

– апраксии;

– агнозии;

–нарушение интеллектуальной деятельности (планирования, программирования, абстрагирования, установления причинно–следственных связей);

–нарушения как памяти, так и когнитивных функций должны быть выражены в степени, вызывающей снижение социальной или профессиональной адаптации больного по сравнению с прежним уровнем;

–течение характеризуется постепенным малозаметным началом и неуклонным прогрессированием слабоумия;

–данные клинических или специальных параклинических исследований должны указывать на то, что расстройства памяти и когнитивных функций не обусловлены каким–либо другим заболеванием или повреждением ЦНС;

–признаки когнитивных нарушений выявляются у больных вне состояний помрачнения сознания;

–расстройства когнитивных функций не вызваны каким–либо другим психическим заболеванием [3].

Критерии диагностики

В соответствии с критериями МКБ–10 [4], для диагностики болезни Альцгеймера необходимо подтвердить наличие деменции и исключить все иные причины деменции – по данным анамнеза, физикального ос­мотра и инструментального исследования.

В настоящее время, помимо критериев МКБ–10, для диагностики болезни Альцгеймера широко используются критерии NINCDS–ADRDA (the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) [5], предложенные одноименными исследовательскими учреждениями в 1984 году. Согласно данным критериям выделяют 4 степени достоверности клинического диагноза:

1. Клинически достоверный диагноз характеризуется критериями предполагаемого диагноза и подразумевает наличие гистологического подтверждения болезни, полученного при выполнении биопсии или аутопсии.

2. Предполагаемый диагноз характеризуется клинически и нейропсихологически подтвержденной деменцией, прогрессированием расстройств не менее двух когнитивных функций, началом заболевания в возрасте от 40 до 90 лет и отсутствием других заболеваний, которые могли бы привести к развитию данного синдрома.

3. Вероятным диагноз считается в случаях прогрессирования деменции, но нетипичного начала заболевания и отсутствия другой предполагаемой причины.

4. Маловероятным диагноз является, если у пациента обнаружены либо симптомы очагового поражения головного мозга, либо экстрапирамидные расстройства, либо из анамнеза устанавливается внезапное начало заболевания.

Авторами критериев NINCDS–ADRDA выделено 8 когнитивных функций, которые могут быть нарушены при болезни Альцгеймера: память, речь, восприятие, внимание, способность созидать, ориентация, способность принимать решение и способность выполнять какую–либо работу/задание.

Наравне с NINCDS–ADRDA используются критерии DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), впервые опубликованные Американской психиатрической ассоциацией в 1952 году. С тех пор DSM неоднократно пересматривались. В настоящее время используются критерии DSM–IV [6]. Согласно данному четвертому изданию DSM при болезни Альцгеймера обязательно наблюдается постепенно возникающее и прогредиентно нарастающее нарушение памяти, а также нарушение, по крайней мере, одной из следующих когнитивных функций: речи, праксиса, гнозиса и исполнительных функций. У больных не должно быть нарушения уровня сознания и признаков других неврологических или соматических заболеваний, которые могут привести к когнитивным расстройствам.

Применение перечисленных диагностических критериев позволило повысить точность клинической диагностики болезни Альцгеймера до 90–95% [7], однако определенный диагноз может быть поставлен только при его подтверждении данными аутопсийного нейроморфологического исследования мозга. Не решают критерии и проблему диагностики на раннем этапе заболевания, так как становятся информативны только при развитии когнитивных нарушений степени деменции.

Лучевые методы диагностики

Особенностью болезни Альцгеймера является преимущественное поражение височно–теменных полушарий головного мозга и холинергических нейронов базального ядра Мейнерта. В первую очередь при болезни Альцгеймера поражаются медиальные отделы височной доли. Атрофия гиппокампа – ранний, хотя не абсолютно специфичный маркер заболевания. Наличие единичных мелких сосудистых очагов или ограниченного перивентрикулярного лейкоареоза не исключает диагноз болезни Альцгеймера [8].

Проведенное исследование показало, что когнитивные расстройства, приводящие к социальной дезадаптации пациентов с болезнью Альцгеймера, связаны не столько с диффузной церебральной атрофией, сколько с более локальной атрофией височных долей и гиппокампа. При этом более выраженные нарушения высших мозговых функций отмечаются у пациентов, у которых церебральная атрофия сопровождается лейкоареозом. Имеет значение его локализация – для больных с лейкоареозом в лобных отделах характерны нейродинамические расстройства. Нарастание выраженности лейкоареоза сопровождается клинически расстройствами равновесия, а по данным МРТ – более значительным расширением желудочков. На постуральные функции при болезни Альцгеймера значительное влияние оказывает возраст, при этом динамические характеристики (ходьба) также связаны с размерами желудочковой системы, а нарушения поддержания равновесия — с наличием и выраженностью перивентрикулярного лейкоареоза [9].

В Швеции ученые изучали риск развития болезни Альцгеймера среди пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. С помощью перфузионной МРТ было обнаружено, что у пациентов со снижением кортикального кровотока теменных долей риск развития болезни Альцгеймера в 3 раза больше [10].

Важной нейропатологической особенностью болезни Альцгеймера являются отложения β–амилоидного белка. Новые достижения в области позитрон­но–эмис­сионной томографии позволяют увидеть β–амилоид в головном мозге [11].

Маркеры болезни Альцгеймера

Уже упоминавшееся выше исследование риска развития болезни Альцгеймера среди пациентов с умеренными когнитивными нарушениями включало также исследование уровня β–амилоида и тау–протеина в спинномозговой жидкости. Учеными было обнаружено, что повышение уровня данных белков в спинномозговой жидкости свидетельствует об увеличении риска развития заболевания в 13 раз. В случаях, когда повышение концентрации маркеров в спинномозговой жидкости сопровождалось снижением кортикального кровотока, был отмечен еще более высокий риск развития болезни Альцгеймера. Интересно, что из трех исследованных параметров (кортикальный кровоток, уровень β–ами­лоида, уровень тау–протеина) о более скором развитии заболевания достоверно свидетельствует уровень кровотока в коре затылочных долей головного мозга [10].

Не раз появлялись сообщения об обнаружении достоверных маркеров болезни Альцгеймера в крови. В последних работах на эту тему авторы среди вероятных маркеров заболевания упоминают р53 измененной конфигурации [12], циркулирующие в плазме рецепторы к продуктам гликирования [13], антитела к полиаденозиндифосфатрибозе, антитела к гистону Н1 [14].

В 2008 году американская компания Power3 Medical Products заявила на страницах журнала Chemistry & Industry о планируемом на 2009 год начале продаж теста для ранней диагностики болезни Альцгеймера. Тест под названием NuroPro основан на определении уровня 59 белков–биомаркеров в образце крови. Согласно ре­зультатам клинических испытаний тест имеет высокую чувствительность и специфичность – более 90%, позволяет диагностировать болезнь Альц­геймера на ранней стадии – примерно за 6 лет до появления симптомов. Таким образом, врачи смогут раньше выявлять пациентов из группы риска и назначать лечение, замедляющее развитие болезни. Кроме того, как полагают специалисты, метод может быть полезен для контроля эффективности лечения. Ведутся исследования применения NuroPro в диагностике болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза.

Лечение

При болезни Альцгеймера в настоящее время ис­поль­зуются препараты нескольких фармацевтических групп. Например, центральные ингибиторы ацетилхолинестеразы (амиридин, донепезил, галантамин), антагонисты NMDA–рецепторов (мемантин). Есть указания на способность замедлять прогрессирование этого заболевания заместительной терапии эстрогенами у женщин в постменопаузальном периоде, нестероидных про­тивовоспалительных препаратов, витамина Е и се­ле­гилина [15].

Также предполагается, что помимо ацетилхолинэстеразы регуляция уровня ацетилхолина в головном мозге осуществляется еще одним ферментом – бутирил­холинестеразой [16]. Поэтому следует ожидать боль­шего эффекта от препаратов, обладающих двойным действием (ривастигмин), т.е. способных ингибировать и ацетилхолинестеразу, и бутирилхолинестеразу.

В основе патогенеза болезни Альцгеймера лежит ней­родегенерация, поэтому логично было предположить эффективность нейротрофической терапии, однако применение непосредственно нейротрофических факторов затруднено их большим разнообразием и многофункциональностью. В ряде исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина [17–20]. Этот препарат используется для лечения деменций различного генеза и инсульта в нашей стране и за рубежом уже более 40 лет [21–32]. В 2007 году были опубликованы данные, демонстрирующие эффективность курсов 4–недельной [33] и пролонгированной двухлетней курсовой терапии церебролизином при болезни Альцгеймера [34].

Во многих работах представлены доказательства значительной роли окислительного стресса в патогенезе болезни Альцгеймера. Окислению при данном заболевании подвергнуты как протеины и липиды, так и ДНК [35]. Существует теория, что первопричиной экстрацеллюлярного накопления субстратов является именно их перекисное окисление [36]. Учеными предприняты неоднократные по­пытки воздействовать на это звено патогенеза заболевания. На настоящий мо­мент доказано, что примене­ние витаминов, обладающих антиоксидантной активностью, снижает риск развития болезни Альц­гей­ме­ра [37]. Установлена связь между интенсивно­стью перекисного окисления липидов и клинической картиной болезни Альц­гей­мера. Некоторые эффекты препаратов–ингибиторов антихолинестеразы могут быть связаны с влиянием на процессы перекисного окисления липидов мембран. Отечественным антиоксидантным препаратом, зарекомендовавшим себя и при многих других патологиях, является Мекси­дол. Мексидол® – антиок­сидант и антигипоксант прямого энергезирующего действия, что определяет его механизм и спектр фармакологических эф­фек­тов. Он является ингибитором свободно–ра­ди­кальных процессов, перекисного окисления липидов, активирует суперок­сиддисмутазу, оказывает влияние на физико–хи­ми­ческие свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов в мембране, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке и, таким образом, защищает аппарат клеток и структуру их мембран. Таким образом, механизм действия Мексидола определяют прежде всего его антиоксидантные свойства, способность стабилизировать биомембраны клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга. Благодаря этому механизму действия, Мексидол оказывает влияние на ключевые базисные звенья патогенеза различных заболеваний, имеет большой спектр эффектов. Существенным преимуществом Мексидола является то, что он имеет незначительные побочные эффекты и низкую токсичность. Препарат обладает высокой биодоступностью. Может использоваться внутривенно (струйно или капельно), внутримышечно и внутрь, что делает его применение более удобным и доступным для пациентов в амбулаторных условиях. Препарат сочетается практически со всеми лекарственными средствами, что очень важно для пациентов с болезнью Альцгеймера, как правило, соматически отягощенных. Мексидол также оказывает влияние на сопутствующую цереброваскулярную причину деменции, что улучшает мнестические процессы и повышает качество жизни данной группы больных.

В настоящее время разрабатываются лекарственные препараты, которые позволят непосредственно влиять на первичную проблему болезни Альцгеймера – процесс концентрации амилоидов. Речь идет о так называемой антиамилоидной терапии. Антиамилоид­ная те­ра­пия основана на введении антител, препятствующих синтезу амилоида или же приводящих к его разрушению. Это могут быть как антитела непосредственно к амилоиду [11,35,36], так и антитела к ферментам, участвующим в его синтезе [37]. В предварительном клиническом испытании был показан положительный эффект внутривенного введения очищенного донорского иммуноглобулина [38]. Следует, однако, подчеркнуть, что попытки лечения данного заболевания с помощью иммуноглобулинов сопряжены с большим риском развития тяжелых осложнений аллергического генеза.

В 1999 году впервые было заявлено о положительном эффекте вакцинации путем внутривенного введения амилоида. Тем не менее начатое клиническое испытание пришлось прервать, несмотря на положительные результаты, из–за развития у нескольких больных, входивших в группу исследования, менингоэнцефалита. В настоящее время разрабатывается ДНК–вакцина против болезни Альцгеймера. Ученые полагают, что такая вакцина будет проста в применении и безопасна. ДНК–вакцина уже была испытана на мышах, показаны ее способность предотвращать отложение амилоида в головном мозге мышей и отсутствие побочных эффектов [39].

 

Литература
1. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н.Яхно. –М., 2002, – С.85
2. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии.// В кн.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. М.: ММА, 1995, С.9–29
3. Волкова Л.И. Деменции.//Вестник областной клинической больницы №1 г. Екатеринбург.– 2002. №2
4. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (англ. ICD–10 International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems), десятый пересмотр, 1989г.
5. Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. McKhann G., Drachman D., Folstein M., Katzman R., Price D., Stadlan E.M.Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS–ADRDA.// Neurology.– 1984.– Vol.7, N.34 –P.939–944
6. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Text Revision 2000
7. Litvan I., Hauw J.J., Bartko J.J., Lantos P.L., Daniel S.E., Horoupian D.S., McKee A., Dickson D., Bancher C., Tabaton M., Jellinger K., Anderson D.W. Validity and reliability of the preliminary NINDS neuropathologic criteria for progressive supranuclear palsy and related disorders.// Journal of neuropathology and experimental neurology.– 1996.– Vol. 1,N.55 –P.97–105
8. Штульман Д.Р., Левин О.С. Неврология. Справочник практического врача.– М.: МЕДпресс–информ, 2007.–960с.
9. Яхно. Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ–данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения. // Неврол.журн. –2001. –Т.6. –№.3. –С. 10
10. Hansson O., Buchhave P., Zetterberg H., Blennow K., Minthon L., Warkentin S. Combined rCBF and CSF biomarkers predict progression from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease.// Neurobiology of aging.– 2009.– Vol.2.–N.30.–P.165–173
11. Scheltens Ph. Vroegdiagnostiek Alzheimer belangrijk.//Mednet Magazine.– 2008.– N.2.–P.19. (Перевод c нидерландского Можаевой Е.Г., Московский НИИ психиатрии)
12. Uberti D., Lanni C., Racchi M., Govoni S., Memo M. Conformationally altered p53: a putative peripheral marker for Alzheimer’s disease.// Neuro–degenerative diseases.– 2008.– Vol. 3–4.–N.5.–P.209–211
13. Geroldi D., Falcone C., Emanuele E. Soluble receptor for advanced glycation end products: from disease marker to potential therapeutic target.// Current medicinal chemistry.– 2006.–Vol.17.–N.13.–P.1971–1978
14. Kanai Y., Akatsu H., Iizuka H., Morimoto C. Could serum antibody to poly(ADP–ribose) and/or histone H1 be marker for senile dementia of Alzheimer type?// Annals of the New York Academy of Sciences.– 2007.–N.1109.–P.338–344
15. Forette F., Rockwood K. Therapeutic intervention in dementia.// In: Diagnosis and management of dementia. A manual for memory disorders team. Ed. by G.K.Wilcock et al. Oxford, New York: Oxford University Pressю– 1999ю– P.294–310
16. Bullock R. The clinical benefits of rivastigmine may reflect its dual inhibitory mode of action: a hypothesis.// International journal of clinical practice –2002.–Vol.3.–N.56.–P.206–214
17. Boado R.J. In vivo upregulation of the blood–brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain–derived peptides. //Europ. J. Neurol. –1999. –Vol.6, suppl.3. –P.37
18. Hartbauer M., Hutter–Paier B., Skofitsch G., Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons. //J. Neural. Transm. –2001. –Vol.108. –P.459–473
19. Satou T., Imano M., Akai F. et al. Morphological observation of effects of Cerebrolysin on cultured neural cells. //Adv. Biosci. –1993. –Vol.87. –P.195–196
20. Windisch M., Gschanes A., Hutter–Paier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with brain derived peptide preparation. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.289–298
21. Верещагин Н.В., Лебедева Н.В. Легкие формы мультиинфарктной деменции: эффективность Церебролизина. //Сов. мед. –1991. –N.11. –С.6–8
22. Виленский Б.С. Инсульт. –СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995. – 288 с.
23. Виленский Б.С., Семенова Г.М., Широков Е.А. Применение Церебролизина при ишемическом инсульте. //Журн. невролог. и психиатр. –1999. –Т.99, №.4. –С.65–69
24. Виндиш М. Церебролизин – новейшие результаты, подтверждающие разностороннее действие лекарства. //В кн.: Третий Международный Симпозиум по Церебролизину. –М., 1991. –С. 81–106
25. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы. //Невролог. журн. –2001. –Т.6, №.3. –С.4–9
26. Duma S., Mutz N. Wirsamkeit einer Peptid – Dextran – Kombination in der Behandlung von Schadel–Hirn–Verletzten. //Neuropsychiatrie. –1990. –B.4. –S.69–72
27. Gauthier S. Results of a 6–month randomized placebo–controlled study with Cerebrolysin in Alzheimer’s disease. //Europ. J. Neurol. –1999. –Vol.6, suppl.3. –P.28
28. Jelasic F. Klinische Erfahrungen mit Cerebrolysin bei schweren hirnorganischen Prozessen. //Zeitschrift fur Allgemeinmedizin. –1976. –B.52. –S.1829–1831
29. Koppi S., Barolin G.S. Hamodilutionstherapie mit nervenzellstoffwechsel–aktiver Therapie beim ischamischen Insult: ermutigende Resultate einer Vergleichsstudie. //Wien. Med. Wochenschr. –1996. –B.146, N.3. –S.41–48
30. Ruther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Efficacy of peptidergic nootropic drug cerebrolysin in senile dementia of the Alzheimer’s type. //Pharmacopsychiat. –1994. –Vol.27. –P.32–40
31. Ruther E., Moessler H., Windisch M. The MAD–B Study: A randomized, double–blind, placebo–controlled trial with a Cerebrolysin in Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S28
32. Windisch M., Albrecht E., Eggenreich U, Paier B. Neurotrophic effects of the nootropic drug cerebrolysin – a summary. //In: Third Int. Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders. –Padova, 1992. –P.4–5
33. Wei Z.H., He Q.B., Wang H., Su B.H., Chen H.Z. Meta–analysis: the efficacy of nootropic agent Cerebrolysin in the treatment of Alzheimer’s disease// Journal of neural transmission.– 2007.–Vol.5.– N.114.–P.629–34
34. Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Колыхалов И.В., Одинак М.М., Емелин А.Ю., Кашин А.В., Селезнева Н.Д., Калын Я.Б., Рощина И.Ф. Терапевтический потенциал Церебролизина в превентивной терапии болезни Альцгеймера// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.– 2008.–№8
35. Kellner A., Matschke J., Bernreuther C., Moch H., Ferrer I., Glatzel M. Autoantibodies against beta–amyloid are common in Alzheimer’s disease and help control plaque burden// Annals of neurology.–2009.– Vol.1.– N.65.– P.24–31
36. Kumar A. Alzheimer’s disease: amyloid beta–peptide antibody vaccine as plaque remover.// Journal of biosciences.– 2000.– Vol.4.– N.25.– P.315–316
37. Thomas R.S., Liddell J.E., Murphy L.S., Pache D.M., Kidd E.J. An antibody to the beta–secretase cleavage site on amyloid–beta–protein precursor inhibits amyloid–beta production.// Journal of Alzheimer’s disease.– 2006.– Vol.4.– N.10.– P. 379–390
38. Solomon B. Intravenous immunoglobulin and Alzheimer’s disease immunotherapy// Current opinion in molecular therapeutics.– 2007.– Vol.1.– N.9.– P.79–85
39. Okura Y., Matsumoto Y. Recent advance in immunotherapies for Alzheimer’s disease: With special reference to DNA vaccination// Human vaccines.– 2009.– Vol.6.– N.5