Ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ) наряду с мемантином относятся к препаратам базисной терапии деменции. Несмотря на то, что в данный момент нет методов лечения, которые бы оказывали влияние на прогрессирование нейродегенеративного процесса и выживаемость пациентов с наиболее частыми формами деменции, базисная терапия позволяет отсрочить наступление беспомощности. Препараты базисной терапии деменции позволяют более длительно поддерживать бытовую независимость пациентов и снизить нагрузку на ухаживающих лиц. Во всем мире и в нашей стране наиболее часто применяется донепезил, который удобен в клинической практике, так как требует однократного применения в течение суток и характеризуется благоприятным соотношением пользы и риска. Для того чтобы базисная терапия была максимально эффективной, необходимо помнить о принципах рационального применения ИХЭ [1].

Принцип 1. Антидементные средства назначаются строго по показаниям

Первоначально эффективность ИХЭ была показана для пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) [2, 3]. В настоящее время убедительно доказан их эффект при сосудистой и смешанной деменции [4, 5], при таких нейродегенеративных заболеваниях, как деменция с тельцами Леви и болезнь Паркинсона с деменцией [6–8].

В открытых исследованиях также продемонстрирована эффективность ИХЭ при корсаковском психозе [9], посттравматической деменции [10, 11], когнитивных нарушениях при рассеянном склерозе [12]. Однако для подтверждения эффективности такой терапии при данных заболеваниях требуются контролируемые исследования.

Установления одного только синдромального диагноза деменции недостаточно для назначения ИХЭ. Предварительно у пациентов с когнитивными нарушениями необходимо исключить потенциально курабельные заболевания. Так, при нормотензивной гидроцефалии может быть эффективным шунтирование (вентрикулоперитонеальное или иное). При опухоли головного мозга проводится оперативное лечение, в ряде случаев в сочетании с лучевой и химиотерапией. Пациентам с нейросифилисом назначают антибиотикотерапию, с аутоиммунной энцефалопатией — иммунотропную терапию (кортикостероиды, иммуноглобулины, плазмаферез). При метаболических энцефалопатиях показана коррекция метаболического или гормонального дисбаланса.

Принцип 2. Необходимо как можно более раннее назначение ИХЭ после постановки диагноза «деменция»

Исследования с отсроченным стартом терапии БА показывают, что при назначении ИХЭ по прошествии 6 мес. после постановки диагноза не удается добиться такого же эффекта, какой достигается при безотлагательном начале лечения [13]. Позднее назначение ИХЭ лишает пациента возможности поддержания когнитивных функций и функциональных возможностей на более высоком уровне.

Вместе с тем длительные исследования по применению ИХЭ у пациентов с умеренным когнитивным расстройством (УКР) не показали их способности отдалять наступление деменции, что, по-видимому, связано с гетерогенностью додементных когнитивных расстройств. Однако менее масштабные исследования применения ИХЭ у пациентов с УКР с более высоким риском конверсии в деменцию показывают их эффективность [14]. С другой стороны, есть данные о более быстром когнитивном снижении на фоне применения ИХЭ у пациентов с УКР [15]. В связи с тем, что УКР прогрессирует до деменции далеко не у всех пациентов, необходимы надежные клинические маркеры для диагностики БА на додементной стадии. В качестве таких маркеров рассматриваются уровни β-амилоида и τ-протеина в цереброспинальной жидкости.

Ингибиторы холинэстеразы следует назначать пациентам с легкой и умеренной деменцией (менее 24, но более 10 баллов по шкале MMSE). Пациентам с умеренной и тяжелой деменцией (менее 20 баллов по шкале MMSE), а также при невозможности назначить ИХЭ может быть назначен мемантин. При тяжелой деменции показана эффективность ИХЭ как в монотерапии, так и в комбинации с мемантином [16].

Принцип 3. Необходимо исключить абсолютные и относительные противопоказания к применению ИХЭ

Для ИХЭ второго поколения характерен схожий спектр побочных эффектов, обусловленных холиномиметическим действием этих препаратов [17, 18].

При наличии в анамнезе данных за синдром слабости синусового узла или нарушения атриовентрикулярной проводимости, синкопальные состояния необходимо проведение предварительного обследования (ЭКГ, холтеровское мониторирование) для оценки риска усугубления брадикардии на фоне приема ИХЭ. Необходимо учитывать наличие в листе назначений пациента других препаратов, способных замедлять сердечный ритм, прежде всего β-адреноблокаторов и дигоксина. Для своевременного выявления брадикардии на фоне приема ИХЭ требуется контроль пульса в период титрования дозы препарата [19].

Для ИХЭ показан дозозависимый кардиопротективный эффект, который проявляется в снижении риска развития инсульта и инфаркта. Таким образом, наличие у пациента сердечно-сосудистых заболеваний не ограничивает применение ИХЭ [20].

Препараты из группы ИХЭ противопоказаны пациентам с тяжелым течением бронхиальной астмы. Само по себе наличие бронхиальной астмы в анамнезе не является абсолютным противопоказанием для назначения ИХЭ, но требуется оценка частоты применения ингалятора и оценка риска ухудшения течения астмы на фоне применения холиномиметической терапии [21].

Самыми частыми побочными эффектами ИХЭ являются гастроинтестинальные (тошнота, редко рвота и понос) [22]. Избежать их развития помогает медленное титрование дозы и прием препарата в вечернее время, чтобы пик концентрации приходился на время сна. Также рекомендован прием ИХЭ после еды Из-за способности усиливать секрецию желудочного сока необходимо учитывать риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов с язвенной болезнью желудка и принимающих нестероидные противовоспалительные препараты [23].

Следует соблюдать осторожность при применении ИХЭ у пациентов с тяжелой печеночной и почечной недостаточностью в связи с опасностью их кумуляции.

Показано, что пациенты с деменцией получают в среднем большее количество препаратов, чем пациенты без деменции. Полипрагмазия у пожилых пациентов с деменцией увеличивает риск нежелательных взаимодействий и развития побочных эффектов [24, 25]. Перед назначением ИХЭ необходимо ознакомиться с полным листом назначений, чтобы учесть возможные лекарственные взаимодействия и отменить препараты, в которых нет необходимости.

Принцип 4. При применении ИХЭ необходимо медленное титрование дозы

Начало терапии с низких доз ИХЭ (донепезил) и медленное постепенное наращивание позволяют улучшить переносимость препаратов. Медленное титрование дозы позволяет своевременно выявить потенциально опасные побочные эффекты (брадикардию, обострение бронхиальной астмы или язвенной болезни желудка), которые, как правило, развиваются в начале лечения или при повышении дозы. Также постепенное увеличение дозы позволяет снизить риск развития тошноты в начале лечения и избежать неоправданного отказа от эффективной терапии [26].

Принцип 5. Для улучшения переносимости противодементных средств в период титрования дозы возможно применение корректоров

Улучшить переносимость ИХЭ, особенно в начале лечения, можно посредством назначения корректоров. В случае тошноты и рвоты назначают метоклопрамид (пациентам без признаков паркинсонизма) и домперидон за 15 мин до еды. При развитии возбуждения и нарушений сна рекомендуется перенести прием препарата с вечернего времени на утро. В некоторых случаях возможно добавление к терапии атипичных нейролептиков (рисперидон, кветиапин, клозапин). При развитии ортостатической гипотензии рекомендовано корректировать дегидратацию (прием жидкости не менее 1,5 л в сутки, подсаливание пищи). При тяжелой ортостатической гипотензии назначают флудрокортизон вместе с препаратами калия.

Через несколько недель приема корректор обычно отменяют. При непереносимости какого-либо ИХЭ его следует заменить на другой препарат этой группы либо на мемантин.

Принцип 6. Дозу ИХЭ необходимо довести до адекватного уровня

Терапию ИХЭ (донепезил) начинают с малых доз для лучшей переносимости. Однако для достижения желаемого эффекта необходимо доводить дозировку до средней терапевтической или даже максимальной. Превышение максимальной дозы редко сопровождается повышением эффективности, но сопряжено с повышением риска развития побочных эффектов.

Принцип 7. В процессе лечения необходима адекватная оценка эффективности препарата

В связи с вариабельностью эффекта ИХЭ необходим контроль эффективности их применения. В случае хорошего эффекта и хорошей переносимости показана длительная, многолетняя терапия. До начала терапии необходимо количественно оценить когнитивный статус пациента, выраженность поведенческих и психотических нарушений, их влияние на функциональную активность. Контроль эффективности должен проводиться каждые 3–6 мес. Об эффективности препарата может свидетельствовать не только улучшение, но и стабилизация состояния пациента или даже замедление прогрессирования. Оценка эффективности проводится по результатам расспроса родственников и ухаживающих лиц об изменении поведения и функциональной активности пациента на фоне проводимой терапии. Формальная оценка по данным нейропсихологического тестирования позволяет подтвердить или поставить под сомнение суждение ухаживающих лиц об эффективности проводимой терапии.

При оценке эффективности целесообразно учитывать приверженность пациентов лечению. Кажущаяся неэффективность ИХЭ может быть связана с частым пропуском приема препарата или несоблюдением иных рекомендаций врача.

Принцип 8. Формирование адекватного уровня ожиданий у пациента и его родственников

Назначая ИХЭ (донепезил), врачу следует обсудить с родственниками пациента диагноз и цель лечения, ожидаемый эффект и объективные возможности будущей терапии, а также предупредить о невозможности полного избавления от болезни. Вместе с тем необходимо подчеркнуть способность ИХЭ отдалять наступление беспомощности, их роль в облегчении ухода за пациентом и в более длительном сохранении продуктивного контакта. Понимание цели проводимой терапии позволяет родственникам и ухаживающим лицам более адекватно оценивать эффективность проводимой терапии и корректировать ее в случае отсутствия эффекта.

Принцип 9. Необходимо длительное применение противодементных средств

Эффективность ИХЭ показана не только в коротких клинических исследованиях с периодом наблюдения 3, 6 и 12 мес. Более медленное когнитивное снижение, а также положительное влияние ИХЭ на психотическую симптоматику и функциональное состояние даже на фоне прогрессирования когнитивных нарушений показано и в более продолжительных исследованиях, в которых период наблюдения составил: для ривастигмина 5 лет (n=83), для донепезила 4,9 года (n=18), для галантамина 4 года (n=185) [27, 28].

При подсчете соотношения длительности приема ИХЭ и общей продолжительности болезни у 641 пациента с БА было показано, что более высокий индекс соответствовал более медленному нарастанию симптоматики. Так, применение ИХЭ привело в среднем к снижению темпа прогрессирования по шкале MMSE на 1 балл в год, по шкале PSMS на 0,4 балла в год, по шкале IADL на 1,4 балла в год, по шкале CDR-SB на 0,6 балла в год [29].

Исследования с большим периодом наблюдения являются открытыми, так как длительное применение плацебо неэтично в связи с доказанностью эффективности ИХЭ. Результаты этих исследований свидетельствуют как минимум о безопасности долгосрочной терапии ИХЭ [30].

Принцип 10. Если адекватные дозы препарата не оказывают необходимого эффекта, препарат следует заменить на другой ИХЭ либо на лекарственное средство с иным механизмом действия

Длительный прием ИХЭ должен быть обоснован. Если на фоне приема отмечается быстрое нарастание когнитивного дефицита и снижение функционального статуса в течение последних 6 мес. или за меньший промежуток времени, то необходимо заменить препарат на другой ИХЭ либо на мемантин. Также нет оснований для длительного приема ИХЭ, если не было отмечено его действия на любом этапе применения. ИХЭ должны быть отменены у пациентов с терминальной стадией заболевания, на которой применение ИХЭ не приводит к улучшению функционального статуса пациента.

Есть ситуации, когда ИХЭ следует отменить даже при наличии некоторого положительного действия:

нежелание самого пациента продолжать прием препарата;

невозможность приема препарата, например при нарушении глотания и непереносимости трансдермальной терапевтической системы;

при низкой комплаентности и невозможности ее улучшить;

прием других необходимых лекарственных средств, которые плохо сочетаются с ИХЭ.

При наличии тяжелого сопутствующего заболевания и небольшой ожидаемой продолжительности жизни применение ИХЭ считается нецелесообразным.

Если принято решение отменить ИХЭ, отмена должна проводиться постепенно. Доза препарата снижается в 2 раза каждые 4 нед. с обязательной оценкой когнитивного статуса и функциональных возможностей перед каждым последующим снижением дозы препарата. Если же на фоне снижения дозы препарата отмечается значимое прогрессирование когнитивных нарушений, необходимо вернуться к приему ИХЭ в прежней дозе [31].

В целом грамотный взвешенный подход к ведению пациентов с деменцией с соблюдением принципов назначения и оценки эффективности препаратов базисной терапии обеспечивает оптимальные результаты лечения с точки зрения и врача, и пациента, и ухаживающих лиц.

Сведения об авторах:

Чеботарева Анна Дмитриевна — к.м.н., ассистент кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0003-3763-0586.

Левин Олег Семенович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0003-3872-5923.

Контактная информация: Левин Олег Семенович, e-mail: oslevin@list.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 22.05.2022.

Поступила после рецензирования 15.06.2022.

Принята в печать 08.07.2022.

About the authors:

Anna D. Chebotareva — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Department of Neurology with Course of Reflexology and Manual Therapy, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3763-0586.

Oleg S. Levin — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Neurology with Course of Reflexology and Manual Therapy, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3872-5923.

Contact information: Oleg S. Levin, e-mail: oslevin@list.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 22.05.2022.

Revised 15.06.2022.

Accepted 08.07.2022.