Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия (ДПН) – самый частый вариант диабетической невропатии, который выявляется более чем у 50% больных СД 1-го и 2-го типа. Клинически ДПН проявляется позитивной и негативной невропатической симптоматикой. К позитивной симптоматике при ДПН относятся разнообразные сенсорные феномены, беспокоящие больных и локализованные в дистальных отделах ног (преимущественно) и рук: стреляющая, ноющая боль, болезненное жжение, онемение, ощущения покалывания иголками и «ползания мурашек», зуда, стягивания. К негативной симптоматике относятся проявления неврологического дефицита: снижение поверхностной (чаще) и реже глубокой чувствительности, снижение или отсутствие рефлексов, в первую очередь ахилловых, снижение силы с затруднением вставания и ходьбы на пятках. Позитивная и негативная симптоматика количественно тестируется с помощью различных шкал и позволяет при динамическом наблюдении оценить эффективность лечения ДПН [4].
Согласно классификации стадий ДПН, предложенной американским неврологом из клиники Mayo Питером Диком, существуют не только симптомные, но и доклиническая (бессимптомная) стадия ДПН, когда поражение соматических и автономных нервов выявляется только при обследовании больного (ЭМГ, количественное сенсорное и автономное тестирование). Последнее крайне важно, т. к. в этом случае уже есть необходимость проведения патогенетического лечения ДПН [5].
Наиболее распространенный тип диабетической невропатии – ДПН показывает сильную корреляцию между прогрессирующим поражением как соматических, так и вегетативных волокон. Диабетическая автономная невропатия (ДАН) – разновидность диабетической периферической полиневропатии. Распространенность ДАН постепенно увеличивается с возрастом пациента, длительностью течения СД и при плохом гликемическом контроле. ДАН может затрагивать все органы и системы, либо только некоторые из них (например, ССС, ЖКТ, мочеполовую систему), проявляться клинически или протекать субклинически. Несмотря на потенциальное негативное влияние ДАН на качество жизни пациентов, это заболевание относится к числу наименее изученных и наименее часто диагностируемых осложнений СД, хотя ДАН можно обнаружить у 25% пациентов с СД 1-го типа и 34% больных СД 2-го типа [6].
В настоящее время ДАН может рассматриваться с позиции коморбидности, особенно у пациентов среднего и пожилого возраста при СД. Особенно это важно у больных кардиологического профиля, у которых наиболее часто диагностируемой формой ДАН является кардиальная автономная полиневропатия (КАН). Известно, что 50% больных СД с ДПН имеет бессимптомную КАН – разновидность ДАН, в то время как 100% больных с симптоматикой КАН имеют классическую ДПН [7].
Часто при СД течение ИБС осложняется сочетанием АГ, специфического поражения почек, сосудов глаз и нижних конечностей. Метаболические изменения в миокарде сочетаются с ранним коронарным атеросклерозом. Весь комплекс изменений обозначают термином «диабетическая кардиомиопатия» [8, 9].
Для клинициста очень важно знать, что дисбаланс в вегетативной нервной системе происходит в самом начале развития СД, на том этапе, когда активное вмешательство в процесс может замедлить прогрессирование ДПН [10]. При СД 1-го типа автономная нейропатия возникает в среднем через 2 года после начала заболевания, в то время как при первичной диагностике СД 2-го типа ее признаки часто уже присутствуют, что объясняется длительной доклинической фазой данного типа диабета. ДАН развивается главным образом при недостаточном уровне контроля метаболизма. На основании решения Торонтского консенсуса группы экспертов по диабетической невропатии (подкомитет кардиальной автономной невропатии) (CAN Subcommittee of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy) КАН определяется как ухудшение вегетативного контроля ССС у пациентов с установленным диагнозом СД после исключения других причин [11].
КАН у больных СД 2-го типа характеризуется поражением нервных волокон симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, плохо диагностируется, может сопровождаться тяжелой ортостатической гипотензией (ОГ), снижением толерантности к физическим нагрузкам, а также привести к аритмии, ишемии сердца, молчащим инфарктам миокарда, синдрому внезапной смерти [12, 13].
КАН у больных СД 2-го типа является одной из ведущих причин аритмий и независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности [6].
КАН, особенно на ранних стадиях, может протекать субклинически и по мере того, как болезнь прогрессирует, становится клинически явной. Осложняется течение КАН тем, что у большинства больных с длительным течением СД (в основном это пациенты с СД 2-го типа) диагностируют ИБС вследствие поражения коронарных сосудов атеросклерозом. Зачастую ИБС сочетается с АГ, специфическим поражением артерий почек, глаз и нижних конечностей.
Проблема эффективного лечения ДПН, и в частности КАН, остается актуальной. Учитывая, что основной патогенетический фактор развития ДАН – гипергликемия, нормализация уровня сахара в крови – основное условие стабилизации и регресса проявлений ДАН, а также ее профилактики. Наилучшим показателем, на который следует ориентироваться при проведении лечения СД, является уровень гликированного гемоглобина (HbA1c). Однако оптимизация контроля не решает всех проблем. В связи с этим сохраняется потребность в лекарственных препаратах, воздействующих на различные звенья патогенеза ДАН. Большое значение имеют симптоматическая терапия, прежде всего лечение болевого синдрома (трициклическими антидепрессантами или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, антиконвульсантами), а также правильный уход за стопами. Таким образом, лечение ДАН будет комплексным и обязательно включает в себя:
– сбалансированный рацион питания, физическую активность;
– оптимизацию контроля гликемии;
– лечение дислипопротеидемий;
– коррекцию метаболических нарушений в миокарде;
– профилактику и лечение тромбоза.
К фармакологическим методам лечения, по данным зарубежной литературы, относят применение ингибиторов альдозоредуктазы; γ-линоленовой кислоты, ацетил-L-карнитина, антиоксидантов, в первую очередь альфа-липоевой кислоты, использование длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, сосудорасширяющих средств, жирорастворимого витамина В1, аминогуанидина; заместительную терапию факторами роста и др. [14–17].
Очевидно также, что необходимо снижать ИР, корректировать гипергликемию, проводить симптоматическую терапию сопутствующих заболеваний и синдромов (АГ, ИБС, СН и нарушений сердечного ритма) [18].
Если говорить о коррекции образа жизни пациента, то его необходимо обучать правильному питанию и повышению уровня физической активности. В этой связи пациенту рекомендуют:
– снижать вес;
– ограничить потребление соли до 2–4 г/сут;
– ограничить курение, прием алкоголя, продуктов, содержащих кофеин.
Установлено, что соблюдение рекомендаций по изменению образа жизни (физические упражнения, потеря веса и т. д.) помогают улучшить уровень чувствительности к инсулину. Малоподвижный образ жизни сопровождается повышенным риском смертности в 3 раза по сравнению с активным образом жизни. Дозированная физическая активность не только уменьшает гиперинсулинемию, но и способствует нормализации липидного обмена в дополнение к снижению веса тела [19]. Традиционная средиземноморская диета (Греция и Южная Италия) ассоциируется с долголетием и/или низкой смертностью от ССЗ и осложнений, способна снизить частоту СД 2-го типа и других хронических заболеваний, включая ревматоидный артрит, болезнь Паркинсона и др. [20, 21].
Витамины группы В традиционно используются для лечения различных неврологических заболеваний, в т. ч. ДПН: сенсорных, моторных, автономных. Известно, что дефицит витаминов В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и В12 (цианокобаламин) приводит к развитию поражения периферических нервов, поэтому применение нейротропных витаминов при заболеваниях периферической нервной системы физиологически обоснованно [22].
Тиамин (витамин В1). Известно, что тиамин, локализующийся в мембранах нервных клеток, оказывает существенное влияние на процессы регенерации поврежденных нервных волокон, а также участвует в обеспечении энергетических процессов в нервных клетках, нормальной функции аксоплазматического тока [23].
При лечении ДПН используется нормализующее действие тиамина на биохимические процессы метаболизма глюкозы. Увеличение содержания глюкозы при СД приводит к значительному повышению уровня свободных радикалов в плазме крови, мембранах и цитоплазме клеток – оксидативному стрессу. Оксидативный стресс вызывает повреждение митохондриальной ДНК и активацию в ответ на повреждение ДНК специальных регенеративных полимераз (PARP). Активность PARP приводит к блокаде обмена глюкозы с накоплением промежуточных продуктов, запускающих основные механизмы, формирующие клеточную патологию, в первую очередь образование большого количества AGEs (Advanced glicated end products – конечных продуктов избыточного гликирования) [24].
Уменьшить содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы может фермент транскетолаза, переводящий их в пентозно-эритрозный шунт, активность которой зависит только от тиамина. С другой стороны, в некоторых экспериментальных работах получены данные, свидетельствующие о возможном прямом антиоксидантном эффекте бенфотиамина [25].
В эксперименте продемонстрирована способность тиамина уменьшать гипоперфузию и улучшать оксигенацию тканей, восстанавливать эндотелий-зависимую вазодилатацию и ингибировать апоптоз [26].
В эксперименте с культурой эндотелиальных клеток сосудов человека показана способность тиамина и бенфотиамина предотвращать увеличение апоптоза, связанного с высоким уровнем глюкозы [27].
Понятно, что коррекция дефицита тиамина должна быть выполнена с использованием экзогенного витамина В1. Результаты экспериментальных и клинических исследований показывают положительный эффект тиамина, направленный на профилактику прогрессирования диабетических осложнений [28].
Пиридоксин (витамин В6) поддерживает синтез транспортных белков в осевых цилиндрах, кроме того, в последние годы доказано, что витамин В6 имеет антиоксидантное действие [23]. В эксперименте на животных витамеры пиридоксина (пиридоксаль и пиридоксаль фосфат) предотвращали цитотоксичность, вызванную оксидативным стрессом и перекисным окислением липидов [29].
В рамках двойного слепого контролируемого исследования изучили влияние витамина В6 на эндотелиальную дисфункцию у 124 детей с СД 1-го типа. Введение 100 мг пиридоксина уже через 2 ч уменьшало эндотелиальную дисфункцию, улучшение сохранялось в период 8-недельной терапии витамином В6 [30].
Показано, что пиридоксаль–5’–фосфат – активная форма пиридоксина препятствует прогрессированию поздних осложнений СД, ингибируя образование AGEs [31].
Цианокобаламин (витамин В12) влияет на мембранные липиды и участвует в биохимических процессах, обеспечивающих нормальный синтез миелина. Витамин В12 также способен вызвать уменьшение проявлений ДПН. Анализ 7 клинических контролируемых исследований, проведенных с 1954 по 2004 г., в которых изучалась эффективность витамина В12 при ДПН, показывает, что его применение способно уменьшить боль и парестезии, симптомы поражения автономной системы [32, 33].
Эффекты витамина В12 (рис. 1):
– во взаимодействии с другими веществами приводит в действие основной жизненный процесс – синтез РНК и ДНК;
– необходим для превращения пропионовой и метилмалоновой кислот в янтарную, которая входит в состав липидной части миелина. Длительный дефицит В12 может привести к дегенерации нервных волокон и необратимому повреждению нервной системы;
– облегчает боль, связанную с повреждением нервов при диабетической невропатии;
– стимулирует антителогенез, способствует повышению фагоцитарной активности лейкоцитов;
– играет роль в снижении содержания холестерина в крови.
В настоящее время препараты комплекса витаминов группы В не менее широко, чем антиоксиданты, используются для лечения ДПН, в т. ч. КАН. В основном применяются препараты комплексов тиамина, пиридоксина, цианокобаламина, содержащие большие дозы лекарственных веществ (препарат Нейробион). Препарат способен улучшать структурное и функциональное состояние периферических нервов при ДПН за счет активного воздействия на состояние нервных волокон (рис. 2).
Нейробион содержит в 1 ампуле 3 мл для в/м введения: тиамина гидрохлорид (100 мг), пиридоксина гидрохлорид (100 мг), цианокобаламин (1 мг), в 1 таблетке содержится тиамина дисульфид 100 мг, пиридоксина гидрохлорид 200 мг, цианокобаламин 240 мкг.
В настоящее время показание для ДПН зарегистрировано для раствора Нейробиона, но прием таблетированной формы, несомненно, будет крайне полезен для пациентов с СД.
Назначают Нейробион в/м глубоко по 3 мл ежедневно в течение 3–6 дней с переходом в дальнейшем на таблетки Нейробиона по следующей схеме: 3 табл./сут 1–1,5 мес.
Таким образом, диабетическая невропатия и одна из ее разновидностей – КАН – тяжелое осложнение СД, которое зачастую остается незамеченным врачом, что, в свою очередь, резко снижает качество жизни пациентов и ухудшает прогноз для жизни больного [34]. Комплексный подход к лечению КАН – залог успеха терапии и продления пациенту качественной жизни.
