Диагностика диабетической периферической нейропатии. Методы ее раннего выявления

     Во всем мире отмечается стремительное увеличение числа больных, страдающих сахарным диабетом (СД). По экспертной оценке IDF (International Diabetes Federation), в 2015 г. это число уже составило 415 млн человек, хотя, по более ранним предварительным прогнозам, только к 2030 г. ожидалась цифра в 520 млн. По современным уточненным прогнозам, к 2040 г. численность пациентов с диагностированным СД увеличится во всем мире до 642 млн [1]. В свою очередь, в 2015 г. количество больных с осложнениями СД, среди которых лидирующую позицию занимает симптомная дистальная симметричная диабетическая полинейропатия (ДПН) [2], оценивалось в 30–40 млн. Это означает, что к 2040 г. симптомная ДПН будет насчитывать 100 млн случаев. 
    Максимально точное определение ДПН было дано на согласительной конференции в Сан-Антонио (США) в 1988 г.: ДПН – специфическое для СД осложнение, сопровождающееся клинической симптоматикой или без нее, характеризующееся поражением как периферической, так и автономной нервной системы при исключении других причин [3]. 
    ДПН классифицируют по стадиям (табл. 1) [4].

Вследствие изменчивой клинической картины нейропатии ее диагностика является нелегкой задачей. Чаще всего диагноз ДПН может быть установлен на основании жалоб пациента и данных тщательного медицинского осмотра [5]. Проведения дальнейшего неврологического обследования в большинстве случаев не требуется, т. к. оно может лишь достоверно подтвердить наличие полинейропатии без выявления причин ее развития.

    NB!

    • Для подтверждения болевой формы ДПН не требуется выявление нарушений проводимости по толстым нервным волокнам, т. к. болевая ДПН не коррелирует со скоростью нервной проводимости [6]. Однако исследование проводимости рекомендовано, если при осмотре выявляются признаки моторной нейропатии.
    • У всех больных СД 1-го типа необходимо проводить скрининг на наличие ДПН при неудовлетворительном гликемическом контроле спустя 3 года от дебюта заболевания, у больных    СД 2-го типа – с момента установления диабета [7].
    Среди существующих диагностических методик наиболее признанной является диагностическая система P.J. Dyck (1988), согласно которой диагноз нейропатии выставляется по    4-м критериям:
    1) симптомы нейропатии; 
    2) неврологическое обследование;
    3) автономные моторные (сенсорные) функциональные тесты;
    4) скорость проведения импульса по моторным/сенсорным волокнам.

    Этапы диагностического поиска

    1. Сбор анамнеза и выявление жалоб больного.
    2. Осмотр и оценка внешнего вида (status localis) нижних конечностей.
    3. Оценка субъективных и объективных симптомов: 
    – использование шкал и опросников; 
    –  неврологическое обследование с определением порога различных видов поверхностной и глубокой чувствительности; 
    –  двусторонняя оценка сухожильных рефлексов (коленного, ахиллова); 
    – оценка силы в различных группах мышц рук и ног.
    4. Электрофизиологические методы обследования.
    5. Другие методы оценки:
    –  панч-биопсия кожи (прижизненное выявление на ранних стадиях поражения тонких немиелинизированых нервных волокон); 
    – биопсия нерва;
    –  неинвазивные методы (конфокальная микроскопия тонких нервов роговицы).

    1. Анамнез и жалобы 

    В беседе с пациентом, уточняя жалобы, необходимо задавать наводящие вопросы, т. к. больные нередко затрудняются в описании испытываемых ими ощущений.
    Типичная положительная неврологическая симптоматика: жжение, покалывание, парестезии (ощущение ползания «мурашек»), стреляющие боли в покое, аллодиния (ощущение боли при действии безболевого раздражителя).
    Необходимо уточнить: 1) с какого времени наблюдается такая симптоматика, как развивается, усиливается ли в вечернее и ночное время; 2) когда возникает боль – при ходьбе или в покое, усиливается ли при изменении положения ног (эти сведения помогут установить специфичность симптомов).

    NB! При ДПН болевые ощущения возникают в покое.

    Наиболее часто встречающаяся форма ДПН – симметричная сенсомоторная нейропатия дистального типа. Речь идет о симметричных симптомах, затрагивающих в одинаковой мере левые и правые конечности (нижние конечности больше подвержены изменениям). 
    Типичная отрицательная неврологическая симптоматика (неврологический дефицит): онемение, одеревенение, покалывание, неустойчивость при ходьбе. 

    NB! Легкоузнаваемыми диагностическими сигналами являются ощущение надетых чулок (перчаток), а также отсутствие чувствительности на конечностях.

    2.  Осмотр и оценка внешнего вида  нижних конечностей

    Осмотр стоп и кожных покровов пациента важен для обнаружения характерных для нейропатии проявлений: сухости, участков гиперкератоза (мозолей) в зонах избыточного давления, язвенных дефектов на подошвенной поверхности стоп, деформаций, мышечной атрофии (рис. 1).   

    3. Оценка субъективных и объективных симптомов

    Опросники и шкалы. В настоящее время существует большое количество алгоритмов, рекомендаций и шкал для диагностики и оценки степени выраженности нейропатии. 
    Одной из лучших признана шкала невропатических нарушений NIS (Neuropathy Impairment Score). Существует ее модификация – «NIS (LL-Low Limbs) + 7», которая представляет собой методику комплексной оценки неврологического статуса для нижних конечностей, дополненную 7 неврологическими тестами [8]. Данная методика хоть и обладает высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике ДПН, однако редко применяется в клинической практике ввиду сложности. Чаще всего она используется в клинических исследованиях. В клинической практике для оценки степени ДПН по интенсивности наиболее часто встречающихся жалоб эффективно применяется шкала TSS.
    На сегодняшний день предложено множество скрининговых опросников по симптомам нейропатии, их количественной оценке и выраженности, которые просты в использовании: NSS – опросник, применяемый в большинстве европейских исследований [9, 10]; MNSI (The Michigan Neuropathy Screening Instrument) [11].
    Немецкие неврологи P. Dyck et al. [12, 13] разработали и впервые применили шкалу для оценки клинических симптомов NDS, а затем NIS. В настоящее время для определения риска возникновения синдрома диабетической стопы (СДС) лучшей считается шкала NDS (чем больше показано баллов, тем выше риск возникновения СДС) [14].

    NB! Необходимо помнить, что вне зависимости от того, какую оценочную шкалу в своей практике использует врач, неврологический осмотр нижних конечностей является важным и неотъемлемым методом диагностики ДПН [15].

    Неврологическое обследование (методы клинического скрининга ДПН). Нередко единственным ранним диагностическим критерием, на основании которого можно выставить ранний диагноз, когда прочие неврологические симптомы еще отсутствуют, является вибрационная чувствительность. 
    Порог вибрационной чувствительности оценивается при помощи неврологического градуированного камертона с частотой 128 Гц (Rydel-Seiffer) (рис. 2). 

    Определение тактильной чувствительности. Определение тактильной чувствительности проводится с помощью монофиламента 10 г (Thio-Feel, Германия) (рис. 3). 

    Было проведено множество исследований по применению монофиламента для оценки риска развития СДС, чувствительность метода варьирует от 86 до 100% [16–18]. 
    Определение болевой чувствительности. Болевую чувствительность исследуют с помощью укола тупой неврологической иглы на тыльной поверхности стоп и в области концевой фаланги I пальца стопы. 
    Определение температурной чувствительности. Температурная чувствительность оценивается при помощи специального инструмента – «тип-терма» (Thip-Term, Германия), представляющего собой термический цилиндр, один конец у которого сделан из металла, другой – из пластика (рис. 4). В норме прикосновение различных материалов ощущается по-разному. 
    Сухожильные рефлексы исследуют по классической методике, в первую очередь оцениваются ахилловы рефлексы, реже – коленные. 

    4. Электрофизиологические методы диагностики

    Электрофизиологические методы оценки периферических нервов, в частности стимуляционная электронейромиография, являются важнейшим дополнением клинического обследования. 
    Характеристика электрофизиологических методов:
    • неинвазивные, объективные и достаточно надежные методы диагностики ДПН;
    • позволяют оценить степень тяжести, динамику и прогрессирование болезни, включая ДПН 1-й стадии (субклиническую) [19];
    • несут информацию не только о функции нервного волокна, но и о его структуре, на основании чего можно установить, имеет болезнь моторную или сенсорную доминанту, а также оценить характер поражения нерва: аксональный или демиелинизирующий;
    • основная роль электрофизиологических методов заключается в дифференциальной диагностике нейропатий (мононейропатии, радикулопатии и др.).
     Электронейромиография (ЭНМГ) является общим названием 2-х дополняющих друг друга анализов: миография регистрирует электрические сигналы, возникающие в спокойном и функционирующем состоянии мышечных волокон, при помощи электродных игл; нейрография регистрирует данные проводимости нервных волокон (рис. 5). Нейрография и миография представляют собой не замещающие, а дополняющие друг друга методики обследования. 
    Ограничения в применении ЭНМГ: исследование сопровождается электрическим раздражением, электродные иглы могут причинять боль. 

    NB! 

    • Данный вид исследования выявляет поражение лишь толстых миелинизированных нервных волокон. Например, при некоторых патологических изменениях, встречающихся при ДПН, максимальная скорость распространения возбуждения (СРВ) по нерву может оставаться неизменной. 
    • Снижение СРВ является чувствительным, но неспецифическим показателем начальной ДПН и может указать на субклинические изменения [20, 21].
    • СРВ свидетельствует о прогрессировании ДПН, ее тяжести [22].
    • Доказано, что изменения СРВ коррелируют со степенью гликемического контроля [23]: изменение уровня HbA1c на 1% связано с изменением максимальной СРВ по нервному волокну на 1,3 м/с [24].
    • Для подтверждения болевой формы ДПН не требуется выявление нарушений проводимости по толстым нервным волокнам, т. к. болевая ДПН не коррелирует со скоростью нервной проводимости [25]. Однако исследование проводимости рекомендовано, если при осмотре выявляются признаки моторной нейропатии.
    • Электрофизиологические методы исследования чаще всего должны применяться при дифференциально-диагностическом поиске, в случаях атипичного течения и быстрого прогрессирования ДПН.

    5. Другие методы оценки

    В последние годы во всем мире активно развиваются методы очень ранней диагностики поражения тонких немиелинизированных нервных волокон, которые страдают в первую очередь при СД. К инвазивным методам относится панч-биопсия кожи стоп с последующим иммуногистохимическим анализом плотности нервных волокон с использованием маркера нервной ткани PGP 9,5, а к неинвазивным методам – исследование плотности тонких нервных волокон в роговице с помощью конфокального микроскопа [26]. Целесообразность столь детального исследования состояния тонких нервных волокон диктуется в первую очередь необходимостью начать лечение на самых ранних стадиях поражения нервов. 
    Панч-биопсия кожи. Для раннего обнаружения сенсорной нейропатии и выявления поражений тонких немиелинизированных нервных волокон все чаще применяется морфологическая оценка ДПН путем прямой визуализации эпидермальных нервов, выполняемой при помощи специального инструмента – панча (рис. 6) [27]. Иммуногистохимический количественный анализ кожных нервов выполняется с применением панаксонального маркера – генного продукта белка PGP 9,5. 

    Интерпретация результатов: выявление поражения нервных волокон осуществляется посредством иммуногистохимических методик. Оцениваются количество интра-эпидермальных тонких нервных волокон в препарате, их толщина и длина (рис. 7). Важно правильно выбрать участок тела для выполнения биопсии, поскольку, как показано во многих исследованиях, плотность интраэпидермальных нервных волокон имеет значительно большую диагностическую ценность на дистальных участках, нежели в проксимальных отделах [27, 28]. Высокая диагностическая и прогностическая ценность методики заключается в точном определении поражения тонких волокон и степени его тяжести [28]. 

    Биопсия нерва. Биопсия икроножного нерва на протяжении многих лет используется в диагностических исследованиях периферической нейропатии [29–31] и является полезной диагностической процедурой у пациентов с неизвестной причиной нейропатии или атипично протекающей ДПН [31]. Однако панч-биопсия представляет собой инвазию глубиной около 10 мм и нередко сопровождается осложнением [32, 33], кроме того, ее востребованность снижается благодаря широкому выбору неинвазивных методов.
    Неинвазивные методы. В настоящее время одним из перспективных неинвазивных и наиболее чувствительных методов оценки поражения тонких нервных волокон при ДПН является конфокальная микроскопия роговицы. Известно, что роговица – наиболее иннервируемая ткань в организме (на 1 мм2 роговицы приходится до 7000 ноцицепторов, в то время как в коже их плотность составляет 200 на 1 мм2) [34]. С помощью данной технологии можно определить процессы повреждения и репарации в корнеальном нерве, а сопоставляя эти данные с показателями ЭНМГ, установить взаимосвязь длины нервных волокон роговицы с длительностью СД [35]. Возможно, в ближайшем будущем корнеальная конфокальная микроскопия будет активно применяться в практической медицине для диагностики и динамической оценки ДПН [26].
    В собственном когортном исследовании, проведенном в 2012–2015 гг., при помощи шкал TSS и NIS LL, а также ЭНМГ (7 тестов) было обследовано 103 пациента с СД 2–го типа, госпитализированных в отделение диабетологии и общей эндокринологии Университетской клинической больницы № 2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (табл. 2).

    В исследуемой когорте больных выявлена значительная распространенность ДПН, которая составила 74,7% (n=77). При распределении больных с ДПН в исследованной когорте по стадиям отмечено, что наиболее часто выявляется симптомная ДПН (2-я стадия) – 41% случаев, частота выявления субклинической стадии составила 33%.
    Достаточно высокая частота выявления субклинической (1-я стадия) ДПН поднимает вопрос о необходимости более широкого использования ЭНМГ для обследования больных с СД, т. к. при отсутствии такого обследования огромное количество пациентов с уже имеющейся патологией периферических нервов не будут получать требуемого патогенетического лечения.
    Из общей когорты исследуемых больных были выделены 20 пациентов с субклинической стадией ДПН для сравнения с группой контроля из 10 условно здоровых добровольцев (все участники сопоставимы по полу и возрасту). В обеих группах проведена панч-биопсия кожи голени в области латеральной лодыжки. Основной группе был назначен депротеинизированный гемодериват (препарат Актовегин®) в течение 5 мес.: 10 инфузий 250 мл 20% раствора, с последующим приемом препарата Актовегин® в форме драже 200 мг 3 р./сут. Актовегин® – поликомпонентный препарат, обладающий множественными эффектами, среди которых антигипоксантный (усиление утилизации кислорода клетками), инсулиноподобный (увеличение транспорта глюкозы в клетки), а также улучшение микроциркуляции и нивелирование дисфункции эндотелия. Препарат доказал свою эффективность у пациентов с ДПН в рандомизированных исследованиях, показывая благоприятные терапевтические эффекты в отношении нейропатических симптомов и вибрационной чувствительности [36, 37]. По окончании лечения всем пациентам повторно выполнена панч-биопсия кожи голени. Количество нервных окончаний в коже оценивали путем подсчета положительно окрашенных волокон PGP 9,5 (иммунопероксидазная реакция) в 5 полях зрения при увеличении ×200. Отдельно оценивались волокна в базальном слое эпидермиса и в дерме.
    Отличий по количеству нервных волокон в базальной части эпидермиса в исследуемых группах не выявлено. В дерме пациентов основной группы до лечения выявлено небольшое количество волокон, окрашенных PGP 9,5, после лечения количество нервных окончаний увеличилось в 1,5 раза. В группе контроля количество нервных окончаний было наибольшим и составило в среднем 12 (рис. 8).

    Анализ полученных данных показал достоверное повышение экспрессии маркера после лечения (р=0,018).
    Таким образом, можно сделать вывод, что поражение тонких немиелинизированных нервных волокон происходит уже на самых ранних, доклинических этапах развития СД, и выявление структурных изменений должно быть максимально ранним в целях скорейшего и своевременного назначения патогенетического лечения. Собственное исследование и данные литературы подтверждают эффективность применения препарата Актовегин® у больных СД 2-го типа с полинейропатией, в т. ч. на субклинической стадии.