Клиническое разнообразие ДЭ условно сводится к эмоционально–волевому, мнестическому, пирамидному, стволово–мозжечковому, паркинсоническому и другим синдромам [Шмидт Е.В., 1985, Бурцев Е.М. 1998, Яхно Н.Н., 2000].
Ведущую роль в формировании когнитивных нарушений при ДЭ играет разобщение лобных долей и подкорковых образований, что приводит к возникновению вторичной дисфункции лобных долей головного мозга. Согласно теории А.Р. Лурия, лобные доли отвечают за регуляцию произвольной деятельности: формирование мотивации, выбор цели деятельности, построение программы и контроль за ее достижением [5]. При этом дорзолатеральная лобная доля коры и ее связи со стриарным комплексом обеспечивают переключаемость внимания, что необходимо для смены алгоритма деятельности. Орбитофронтальные отделы участвуют в подавлении нерелевантных цели побуждений, обеспечивая таким образом устойчивость внимания и адекватность поведенческих реакций. Кроме того, орбитофронтальная лобная кора находится в тесной взаимосвязи с гиппокампом, обеспечивая устойчивость внимания в мнестической деятельности [7,9].
Поэтому лечение ДЭ должно быть направлено на основное сосудистое заболевание (этиотропная терапия), основные патогенетические механизмы и клиническую симптоматику, которая приводит к ухудшению качества жизни пациентов и их ближайших родственников.
С патогенетической точки зрения оправдано наз­на­чение препаратов, улучшающих церебральную микроциркуляцию, но не вызывающих эффект «обкрадывания». С этой целью в настоящее время в повседневной клинической практике широко применяются такие препараты различных фармакологических групп, как ингибиторы фосфодиэстеразы (экстракт гинкго билоба, пентоксифиллин), блокаторы кальциевых каналов (циннаризин, нимодипин), антагонисты пресинаптических α–адренорецепторов (ницерголин, пирибедил). Для обеспечения нейрометаболической защиты нейронов используются препараты, повышающие выживаемость нейронов в условиях хронической гипоксии.
Наиболее распространенным и хорошо изученным препаратом, улучшающим память, внимание, умственную деятельность, а также повышающим устойчивость мозга к гипоксии, является пирацетам, который уже хорошо известен широкому кругу клиницистов. Однако в последние годы интерес к пирацетаму вырос благодаря появлению комбинированных препаратов, например Омарону, одна таблетка которого содержит пирацетам (0,4 г) и циннаризин (0,025 г). Данная комбинация позволяет к свойствам «идеального» ноотропа добавить свойства циннаризина, обладающего влиянием на сосуды головного мозга.
Омарон – комбинированное лекарственное средство с выраженным антигипоксическим, ноотропным и сосудорасширяющим эффектом [6].
Пирацетам уменьшает потребность тканей в кислороде и повышает устойчивость организма в условиях гипоксии, что делает его применение у больных с ДЭ I и II стадий патогенетически обоснованным.
Циннаризин – селективный блокатор медленных кальциевых каналов, ингибирует поступление в клетки ионов кальция и уменьшает их содержание в депо плазмолеммы, снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, уменьшает их реакцию на биогенные сосудосуживающие вещества (эпинефрин, норэпинефрин, дофамин, ангиотензин, вазопрессин). Обладает сосудорасширяющим эффектом (особенно в отношении сосудов головного мозга, усиливая антигипоксическое действие пирацетама), не оказывая существенного влияния на артериальное давление. Проявляет умеренную антигистаминную активность, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата, понижает тонус симпатической нервной системы. Повышает эластичность мембран эритроцитов, их способность к деформации, снижает вязкость крови.
Оба компонента Омарона усиливают действие друг друга, одновременно уменьшая количество побочных эффектов.
В связи с этим было проведено клиническое исследование по применению Омарона у пациентов с ДЭ. Цель исследования – оценка эффективности и переносимости препарата Омарон у пациентов с ДЭ.
Материалы и методы
В открытое исследование было включено 203 пациента от 40 до 75 лет (средний возраст 61,7 года) обоих полов с документированным диагнозом «ДЭ II стадии». Все пациенты подписывали информированное согласие участвовать в исследовании с возможностью находиться под наблюдением в течение 45 дней. Диагноз ДЭ, устанавливался в соответствии с общепринятыми критериями [4] и проявлялся когнитивными нарушениями, обычно достигающими умеренной степени.
Синдромальная диагностика умеренных когнитивных нарушений проводилась в соответствии с диагностическими критериями Touchon J., Petersen R. 2004 [8]: когнитивные нарушения по словам пациента или родственников; нейропсихологическое подтверждение когнитивных нарушений; ухудшение когнитивных способностей по сравнению с недавним прошлым; отсутствие выраженных нарушений повседневной активности; отсутствие деменции.
Критерии исключения из исследования: паркинсонический синдром, невозможность пациентом выполнить предлагаемые тесты, уровень депрессии больше 17 баллов по шкале Бека, возраст старше 75 лет.
Все пациенты, включенные в исследование, методом простой рандомизации были разбиты на основную и контрольную группы. Между группами не было статистически значимых различий по полу, возрасту и наличию фоновой патологии. Пациенты обеих групп получали соматопротективные препараты (гипотензивные, вазодилататоры и т.д.), которые не имели ноотропного и седативного действия и не обладали прямым синергизмом с Омароном. Терапия Омароном по 2 капсулы 3 раза/сут. в течение 45 дней проводилась у 117 пациентов, 86 пациентов составили контрольную группу. Обе группы были разделены на подгруппы: 55 лет и моложе, вторая – старше 55 лет.
В ходе исследования все пациенты были дважды осмотрены неврологом и офтальмологом – в 1–й день заболевания и на 45–й день. При каждом осмотре пациенты проходили полное клиническое неврологическое исследование, нейропсихологическое тестирование, нейроофтальмологическое исследование (острота зрения, осмотр глазного дна, измерение полей зрения по стандартной методике), измерялось среднесуточное артериальное давление, пульс, оценивалась переносимость препарата, побочные действия, исследовался уровень холестерина плазмы крови. Тестированием оценивалось качество сна, личностная и ситуационная тревожность.
Исследование включало в себя оценку субъективных жалоб пациентов, оценку неврологического статуса, измерение артериального давления и пульса с целью установить, влияет ли Омарон на основные гемодинамические показатели и результаты нейропсихологического тестирования. Формализованная оценка выраженности субъективных симптомов проводилась по 5–балльным рейтинговым шкалам со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого субъективного симптома (от 0 – нет нарушений до 4 – грубые нарушения, аналогично субъективным проявлениям). Оцени­вались следующие субъективные симптомы: головная боль, головокружение, шум в голове, нарушение памяти и сна, утомляемость, общая слабость, затруднение при ходьбе, снижение зрения, нарушение речи, недержание мочи, чувство внутреннего напряжения, раздражительность, страхи, онемение в конечностях. Нейропсихо­логическое обследование включало в себя: минитест оценки психического состояния (Mini–mental scale examination – MMSE); для оценки кратковременной зрительной памяти пациентам предъявлялись 16 картинок с экспозицией 30–60 с (регистрировалось количество запомнившихся картинок); для исследования кратковременной слуховой памяти использовалось 10 слов (регистрировалось количество запомнившихся слов после одного повторения) [3]. Для исследования уровня внимания были использованы черно–белые таблицы Шульте (регистрировалось время, за которое пациент находил цифры от 1 до 25 в квадратах). В корректурной пробе Бурдона регистрировалось время выполнения первой и второй половины таблицы, продуктивность внимания – количество просмотренных знаков за 5 мин., точность выполнения – количество правильно и ошибочно вычеркнутых цифр за 5 мин.). Последние два метода исследования позволяют анализировать не только уровень внимания, но и истощаемость в процессе работы.
Для субъективной оценки качества жизни использовался первый раздел (General Health (GH) – общее состояние здоровья) опросника качества жизни «SF–36 HEALTH STATUS SURVEY» – оценка больным своего состояния здоровья в настоящий момент и перспектив лечения (высокая оценка указывает на лучшее качество жизни) [10].
Для субъективной характеристики пациентом качества ночного сна использовалась 5–балльная оценка следующих показателей сна: скорость засыпания, продолжительность и глубина сна, самочувствие после пробуждения, где 1 балл – плохо, а 5 баллов – отлично. Все показатели суммировались в общую оценку сна. Уровень личностной и реактивной тревожности оценивался по шкале Спилбергера [3].
Врачом и больным независимо друг от друга выставлялась общая оценка эффекта и побочных действий лечения, использовалась шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impression’Scale — CGI), а именно субшкала индекса эффективности, который рассчитывается по совокупности одной из четырех степеней терапевтического эффекта (заметный, умеренный, минимальный, без изменений) и степени выраженности побочного эффекта препарата (отсутствует, незначительный, значительный, нивелирующий терапевтический эффект).
При проведении офтальмологического исследования фиксировались острота зрения, состояние сосудов сетчатки, значения полей зрения на оба глаза у пациентов. Сумма всех меридианов в норме составляет 535 градусов, что было нами принято за 100%. Иссле­до­вание проводилось на периметре Ферстера, белая метка 2 мм. При ограничении полей зрения, зафиксированном по отдельным меридианам, сумма всех меридианов уменьшается, что фиксировалось офтальмологом.
Для статистического анализа подсчитывались средние значения и стандартное отклонение. Сравнение проводили с использованием параметрического t–критерия Стьюдента и непараметрического U–критерия Манна – Уитни, при оценке эффективности лечения использовался критерий Уилкоксона. Различия считались достоверными при p<0,05. Статистическая обработка материала проводилась с помощью компьютерной программы Statistica 6.0.
Результаты исследования
Основными причинами развития ДЭ у обследованных 203 больных явилась гипертоническая болезнь – у 185 (91,1%) человек, нарушения сердечного ритма – у 51 (25,1%), сахарный диабет – у 43 (22,6%), гиперхолестеринемия – 25 (12,3%). Транзиторные ишемические атаки имели 11 (5,4%) пациентов.
У обследованных выявлялись следующие жалобы: головная боль у 64 (31,5%) человек, головокружение – у 46 (22,6%), нарушение памяти – у 50 (24,6%), шум в голове – 85 (41,8%), нарушение сна – у 144 (70,9)%, повышенная утомляемость 164 (80,8%), общая слабость – у 91 (44,8%), затруднение при ходьбе – у 34 (16,7%), снижение зрения – у 103 (50,7%), нарушение речи – у 6 (3%), недержание мочи – у 1 (0,5%), чувство внутреннего напряжения 28(13,8%), раздражительность – у 10 (4,9%), страхи – у 4 (2%), онемение и слабость в верхних и нижних конечностях у 24 (11,8%).
При неврологическом осмотре выявлялись такие симптомы, как легкая пирамидная недостаточность в виде повышения сухожильных рефлексов или анизорефлексии 105 (51,7%), рефлексы орального автоматизма у 34 (16,7%), незначительная атаксия в конечностях у 45 (22,1%), цереброастенические проявления – 78 (38,4%), дизартрия у 11 (5,4%), дисфония – 9 (4,4%), рассеянная микроочаговая неврологическая симптоматика у 53 (26,1%). Как в основной, так и в контрольной группе после проведенного курса лечения существенных изменений в неврологическом статусе не наблюдалось.
При анализе результатов показателей краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) оценка колебалась от 16 до 30 баллов, средний балл 25, на 45–й день в обеих группах не было значимой разницы. Динамика субъективных жалоб пациентов отмечена на рисунке 1.
При статистической обработке данных получены различия между основной и контрольной группами на 45–й день обследования (рис. 1): улучшения в основной группе по сравнению с контролем зарегистрированы по следующим признакам: головная боль (р<0,01), головокружение (р<0,01), нарушение памяти (р<0,05), снижение зрения (р<0,01), онемение и слабость в верхних и нижних конечностях (р<0,05).
В первый день исследования количество правильно названных картинок было обратно пропорционально возрасту пациента. В основной группе объем зрительной памяти после 45–дневного курса лечения статистически значимо (р<0,01) возрос в обеих возрастных подгруппах (младшая, старшая) пациентов с 10,3 (картинок) до 12,0 и с 8,1 до 9,8 соответственно, а также по сравнению с контрольной группой, в которой отмечалось улучшение зрительной памяти лишь с 9,1 до 10,4 и с 8,7 до 9,1.
Состояние функций вербальной памяти у пациентов до начала исследования соответствовало по всем оцениваемым параметрам нижним границам нормы. В ходе приема препарата в основной группе наблюдались отчетливые позитивные изменения практически по всем оцениваемым показателям. Статистически значимых различий между возрастными подгруппами не наблюдалось. К 45–му дню приема Омарона наблюдалось увеличение объема долговременной памяти в основной группе и отсутствие динамики у пациентов контрольной группы. Увеличение произвольной слуховой памяти в результате лечения представлено на рисунке 2.
Исследование показателей произвольного внимания выявило достоверное их улучшение в основной группе: улучшились такие показатели, как объемы произвольного внимания, функции концентрации, распределения и переключения. Оптимизация функций внимания выражалась в уменьшении времени просмотра таблиц, возрос также общий показатель эффективности работы.
Улучшение показателей произвольного внимания в основной группе выразилось в уменьшении времени, необходимого для нахождения цифр по таблицам Шульте (рис. 3). Среднее время обработки всех квадратов не изменилось в контрольной группе и достоверно уменьшилось в основной: статистически значимые различия (р=0,01) получены по первой, второй таблице и среднему времени всех таблиц. Эффект «врабатываемости» в виде уменьшения времени работы с пятым квадратом присутствует в основной группе. Т.е. в основной группе отмечается нарастание психического темпа и скорости ориентировочно–поисковых движений взора при выполнении задания. Необходимо отметить, что статистически достоверное улучшение достигнуто в основной группе только за счет пациентов старшей возрастной подгруппы, в молодой подгруппе изменений не наблюдалось, т.к. временные показатели в ней соответствовали возрастной норме 48 и 50 с.
Анализ уровня умственной работоспособности в ходе терапии Омароном показал, что у пациентов на фоне его приема увеличивались объемы обработанной информации и параллельно улучшалось качество умственной деятельности в виде уменьшения числа ошибок.
Динамика умственной работоспособности, точности выполнения заданий оценивалась в корректурной пробе Бурдона (табл. 1). Отмечено, что пациенты, получавшие Омарон, после лечения показывали несравнимо лучшие результаты по скорости и точности выполнения теста. Статистически значимые результаты в основной группе по сравнению с контролем получены по общему времени выполнения задания (р<0,01) и первой половины задания (р<0,01), количеству просмотренных знаков (р<0,05) и правильно вычеркнутых знаков (р<0,05), количество ошибок уменьшилось статистически незначимо. Ошибки чаще совершали пациенты моложе 55 лет.
При предъявлении первого раздела (General Health (GH) – общее состояние здоровья) опросника качества жизни «SF–36 HEALTH STATUS SURVEY» пациенты всех возрастов и групп давали хорошую оценку своему здоровью и не отмечали ухудшения в нем в динамике. Цифры всех оценок колебались в следующих пределах: 3,4–3,7.
Была оценена эффективность лечения врачом и больным, независимо друг от друга, по шкале общего клинического впечатления (максимальная оценка – 3). Пациенты, получавшие Омарон, дали следующие оценки: моложе 55 лет – 2,5, старшая группа оценила лечение в 1,6 балла. При этом объективных изменений в когнитивных функциях произошло больше у старшей группы пациентов. Врачи дали оценки 2,4 и 2,2 соответственно младшей и старшей подгруппам.
Динамика тревожности пациентов представлена в таблице 2. Личностная тревожность не претерпела существенной динамики в обеих группах: для лиц моложе 55 лет значение тревожности было умеренным: 43,1–45,3, у пациентов старшей возрастной группы личностная тревожность была выше: 47,6–50,1. При первичном опросе выявлен высокий уровень реактивной тревожности в старших подгруппах, причем в основной группе в результате лечения достоверно снизился до умеренного (р<0,01), в контрольной группе он даже несколько увеличился. В младших возрастных группах не произошло статистически значимых изменений.
Учитывая результаты обработки полученных при опросе пациентов данных о значительном улучшении зрения при приеме Омарона, нами была предпринята попытка объективизировать эти изменения в зрительном анализаторе.
Также была проведена стандартная методика исследований полей зрения у 203 пациентов (406 глаз). При первичном обследовании в основной группе были получены результаты (в % от нормы): изменение от 79 до 97% у младшей возрастной подгруппы и от 45 до 90% в старшей. Абсолютный прирост полей зрения через 45 дней приема Омарона составил от 0 до 11% в младшей возрастной подгруппе и от 0 до 28% в старшей подгруппе. Поля зрения в контрольной группе не изменились через 45 дней. Статистически достоверным (р<0,01) оказалось улучшение полей зрения в группе пациентов старше 55 лет, принимавших Омарон – прирост полей зрения у них составил в среднем 10,3% (рис. 4).
Все пациенты, включенные в исследование, получили полный курс лечения. Побочные явления при приеме Омарона отмечала одна пациентка в виде головной боли, при дообследовании у нее выявлены подъемы артериального давления, при его нормализации головные боли исчезли.
Выводы
Таким образом, применение Омарона – комбинированного препарата с выраженным антигипоксическим, ноотропным и сосудорасширяющим эффектом в суточной дозе 6 таблеток – безопасно и эффективно для коррекции когнитивных нарушений при ДЭ.
Основные эффекты применения Омарона выражаются в достоверном улучшении по сравнению с контрольной группой по выраженности головной боли, головокружения, нарушений памяти, снижения зрения, онемения и слабости в верхних и нижних конечностях.
К 45–му дню приема Омарона отмечено увеличение объема долговременной памяти в основной группе и отсутствие динамики у пациентов контрольной группы. Оценка показателей произвольного внимания выявила достоверное их улучшение в основной группе: улучшились такие показатели, как объемы произвольного внимания, функции концентрации, распределения и переключения. Анализ уровня умственной работоспособности в ходе терапии Омароном показал, что у пациентов на фоне его приема увеличивались объемы обработанной информации и параллельно улучшалось качество умственной деятельности в виде уменьшения числа ошибок.
Доказано статистически достоверное увеличение полей зрения у пациентов с ДЭ старше 55 лет с исходными нарушениями.
Таким образом, применение Омарона позволяет улучшать состояние пациентов с ДЭ, уменьшая выраженность основных симптомов заболевания, а также улучшая основные интеллектуально–мнестические показатели. Лечение хорошо переносится пациентами, не вызывает серьезных побочных явлений.

Литература
1. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция / Под ред. Н.Н. Яхно. М., 2002. 85 с.
2. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге // Болезни нервной системы. Руководство для врачей / Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман. М., 2003. С. 231–302.
3. Белова А.Н. Шкалы и опросники в неврологии и нейрохирургии. М., 2004.
4. Захаров В .В. Клиника, диагностика и лечение дисциркуляторной энцефалопатии // Русский медицинский журнал. 2009. Т. 17. № 2. С. 140–144
5. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека. М.: Изд–во МГУ, 1969.
6. Парфенов В.А., Беланина Г.Р., Вахнина Н.В. и др. Применение Омарона у больных с умеренными постинсультными когнитивными нарушениями // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009. № 6. С. 47–51.
7. Пилипонич А.А., Захаров В.В., Дамулин И.В. Лобная дисфункция при сосудистой деменции // Клиническая геронтология. 2001. Т. 5. № 6. С. 35–41.
8. Petersen R.S., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment. Research and practice in Alzheimer’s disease. // EADS–ADCS jont meeting. 2005. № 10. P. 24–32
9. Roman G.V. Vascular dementia: NINDS AIREN diagnostic criteria // New concepts in vascular dementia / A. Culebras, J. Matias Guiu, G. Roman (eds). Barcelona: Prous Science Publishers, 1993. P.19.
10. Ware J.E., Snow K.K., Kosinski M. Et al. SF–36 Health Survey. Manuel and Interpretation Guide. Lincoln, RI: Quality Metric Inc. 2000. 150 р.