27
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
27
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
27
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
Эффективность адаптированного протокола комплексной иммуносупрессивной терапии «флударабин-циклофосфамид-дексаметазон-ритуксимаб» при лечении синдрома CLIPPERS (клиническое наблюдение)
1
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
2
ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Синдром CLIPPERS (Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids) — это хроническое лимфоцитарное воспаление моста с периваскулярным накоплением контрастного вещества, реагирующее на терапию глюкокортикостероидами (ГКС). Этот иммуноопосредованный синдром поражения ствола головного мозга требует проведения обширной дифференциальной диагностики. В литературе представлены описания CLIPPERS с отсроченным ответом на ГКС или рефрактерного к ГКС. Такие случаи требуют нестандартного подхода к лечению. В представленном авторами клиническом наблюдении CLIPPERS удалось достигнуть ремиссии заболевания с помощью адаптированного химиотерапевтического протокола «флударабин-циклофосфамид-дексаметазон-ритуксимаб». За время наблюдения у пациентки не выявили рецидивов заболевания. Стойкий иммуносупрессивный эффект через год после терапии по данным проточной цитофлуориметрии указывает на эффективное подавление провоспалительных фенотипов клеточных звеньев. Отмечена стабилизация состояния с улучшением параметров по данным оценочных шкал. Исследование цереброспинальной жидкости через 12 мес. после проведения неселективной иммунной деплеции указывает на уменьшение содержания основного белка миелина, нормализацию свободных легких цепей лямбда-типа, коэффициента проницаемости гематоэнцефалического барьера и изменение типа синтеза с олигоклонального на поликлональный. Авторы приходят к заключению, что с помощью данного метода может быть достигнута длительная клинико-радиологическая и иммунологическая ремиссия потенциально любого аутоиммунного процесса.

Ключевые слова: CLIPPERS, иммуносупрессивная терапия, флударабин, ритуксимаб, циклофосфамид, иммуносупрессия, аутоиммунное заболевание.

A.Yu. Polushin1, Yu.R. Zalyalov1, A.A. Tsynchenko1, E.I. Lopatina1, D.Yu. Zamorina1, Ya.B. Skiba1, D.I. Skulyabin2, O.V. Sergienya3

1I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russian Federation

2S.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, Russian Federation

3V.A. Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg, Russian Federation

CLIPPERS (chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids) syndrome is a chronic lymphocytic inflammation of the pons with perivascular accumulation of contrast agent responding to glucocorticosteroid therapy (GCS). This immune-mediated brainstem lesion syndrome requires extensive differential diagnosis. The literature provides descriptions of CLIPPERS with delayed response to GCS or refractory to GCS. Such cases require a customized treatment tactics. In the clinical case of CLIPPERS presented by the authors, it was possible to achieve disease remission using an adapted chemotherapeutic protocol regimen "fludarabine-cyclophosphamide-dexamethasone-rituximab". During the follow-up, the patient did not have any disease relapses. Persistent immunosuppressive effect a year after therapy according to flow cytometry indicated effective inhibition of proinflammatory phenotypes of cellular components. The stabilization of the cond ition with the improvement of parameters according to the rating scales was noted. The study of cerebrospinal fluid 12 months after nonselective immune depletion indicated a decrease in the myelin basic protein content, normalization of lambda free light chains, the blood-brain barrier permeability and a change in the synthesis type from oligoclonal to polyclonal. The authors conclude that using this method, a long-term clinical, radiological and immunological remission of potentially any autoimmune process can be achieved.

Keywords: CLIPPERS, immunosuppressive therapy, fludarabine, rituximab, cyclophosphamide, immunosuppression, autoimmune disease.

For citation: Polushin A.Yu., Zalyalov Yu.R., Tsynchenko A.A. et al. Efficacy of the adapted protocol of complex immunosuppressive therapy regimen "fludarabine-cyclophosphamide-dexamethasone-rituximab" in CLIPPERS syndrome (clinical case). Russian Medical Inquiry. 2022;6(10):580–588 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-10-580-588.


Для цитирования: Полушин А.Ю., Залялов Ю.Р., Цынченко А.А. и др. Эффективность адаптированного протокола комплексной иммуносупрессивной терапии «флударабин-циклофосфамид-дексаметазон-ритуксимаб» при лечении синдрома CLIPPERS (клиническое наблюдение). РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(10):580-588. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-10-580-588.

Введение

Хроническое лимфоцитарное воспаление моста с периваскулярным накоплением контрастного вещества, реагирующее на терапию глюкокортикостероидами (Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids, CLIPPERS), представляет собой идиопатический, вероятно, иммуновоспалительный синдром поражения ствола головного мозга, этиопатогенез которого изучен не до конца. В литературе имеются единичные описания возможных факторов риска: хронические вирусные инфекции, вакцинация от гриппа, применение цитостатической терапии [1]. В отсутствие патогномоничного лабораторного биомаркера основное решение по постановке диагноза и последующей терапии принимается на основании результатов клинико-инструментального исследования: наличия стволовых клинических симптомов и характерных МРТ-изменений в области ствола по типу «соли с перцем». Проведение дифференциального диагноза с лимфопролиферативными заболеваниями с поражением центральной нервной системы (ЦНС), поражениями ЦНС на фоне гепатита В, заболеванием ЦНС, связанным с антителами к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину, лимфоматоидным гранулематозом ЦНС, рассеянным склерозом является обязательным для верификации CLIPPERS. Заболевание встречается в широком возрастном диапазоне (13–86 лет) с гендерным превалированием (3:1) мужчин. Также может выступать в качестве перекрестного синдрома при лимфоме ЦНС или аутоиммунных заболеваниях [2–14]. В случае подтверждения у пациента CLIPPERS проблемой может стать рефрактерная к лечению форма синдрома, что, с учетом современных данных о его патогенезе, может предполагать необходимость эскалации иммуносупрессивной терапии (ИСТ).

Представляем клиническое наблюдение применения адаптированного протокола комплексной ИСТ синдрома CLIPPERS с отсроченным ответом на терапию ГКС.

Клиническое наблюдение

Пациентка Г., 29 лет, поступила на стационарное лечение в блок химиотерапии и трансплантации костного мозга при онкологических и аутоиммунных заболеваниях ПСПбГМУ им. И.П. Павлова по направлению невролога с диагнозом CLIPPERS.

Из анамнеза известно, что в сентябре 2018 г. зафиксирован факт присасывания иксодового клеща. В апреле 2019 г. была выполнена вакцинация по основной схеме вакциной против клещевого энцефалита.

Пациентка имеет отягощенный по аутоиммунной патологии наследственный анамнез: у матери — аутоиммунный тиреоидит, у отца — астматический бронхит. Сопутствующие заболевания: в детском возрасте у пациентки верифицировали астматический синдром.

Заболевание дебютировало в апреле 2019 г. (за полтора года до ИСТ) в виде заложенности правого уха и шума в ушах, гиперакузии, онемения пальцев обеих кистей. Осмотрена ЛОР-врачом: патологии не выявлено. Через 2 мес. отметила ухудшение состояния в виде появления дискомфорта в конечностях (ощущение «стянутости», «отечности»), онемения стоп до уровня голеностопных суставов и кистей рук до уровня лучезапястных суставов, выраженной шаткости и неустойчивости при ходьбе. Обратилась за медицинской помощью, госпитализирована в неврологический стационар с диагнозом «шейная радикулопатия», получала НПВП.

На фоне лечения отметила ухудшение состояния в виде: появления нарушений глотания, частого поперхивания при принятии твердой и жидкой пищи; нарушения артикуляции (по типу «каши во рту»); снижения тембра голоса (гнусавость), онемения левой половины лица и ушной области с обеих сторон. Спустя несколько дней обратила внимание на появление двоения в глазах. На МРТ головного мозга от августа 2019 г. выявлены участки изменения интенсивности МР-сигнала точечного характера. Высказано диагностическое суждение о наличии «идиопатического иммуноопосредованного демиелинизирующего заболевания ЦНС, неуточненного». Эмпирическим путем проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в суммарной дозе 3000 мг с последующим пероральным приемом по 28 мг/сут и снижением в течение 2 мес. с положительным клиническим эффектом в виде частичного улучшения состояния к сентябрю и полным регрессом симптомов к ноябрю 2019 г. В ноябре 2020 г. отметила возобновление симптоматики: появление шума в ушах, онемение левых конечностей и в области левой ушной раковины. Тогда же была госпитализирована в городскую больницу. Выполнялись общеклинические, биохимические тесты, сывороточные и ликворологические тесты на инфекции, рентгенография органов грудной полости и легких, серологический скрининговый онкопоиск. Согласно медицинской документации контрольная МРТ головного мозга не выполнялась, однако проводилась пульс-терапия ГКС.

В последующем отмечала рецидивы ухудшения состояния с нарастанием шума в ушах и онемения пальцев обеих рук. Амбулаторно выполнена контрольная МРТ головного мозга (аппарат МРТ GE Signa HDxt, 1,5 Тл) от декабря 2020 г.: в нижней области моста выявлена симметричная патологическая зона с вовлечением центральных отделов размерами 19×25×13 мм. Сигнал от этой зоны однородно слабо повышен на Т2-ВИ и FLAIR с признаками слабого ограничения диффузии на DWI b-1000 и снижением ИКД до 0,6. После внутривенного введения парамагнитного контрастного вещества участков его патологического накопления не обнаружено (рис. 1).

Рис. 1. Данные МРТ головного мозга в динамике (сагиттальные, корональные и аксиальные Т2-взвешенные изображе- ния): A, B, C, D — до терапии; E — через 3 мес.; F — через 9 мес.; G — через 12 мес. после терапии Fig. 1. Dynamic brain MRI (sagittal, coronal a

В процессе постановки диагноза пациентке проводился расширенный дифференциальный поиск на предмет рассеянного склероза, заболевания спектра оптиконейромиелита, синдрома осмотической демиелинизации, аутоиммунного (Миллера — Фишера, Бикерстаффа) и инфекционного (герпесассоциированного, арбовирусного) стволового энцефалита, лимфопролиферативного поражения ЦНС.

Выполнялись панельные исследования на инфекции в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ): результаты отрицательные; системный аутоиммунный скрининг: выявлен мелкогранулярный тип свечения ядра с пограничным титром 1:160 при определении антинуклеарного фактора, без установления специфического антигена на иммуноблоте. Антител к миелину и экстрагируемому нуклеарному антигену не обнаружено. Серологические и ЦСЖ-маркеры аутоиммунного церебрального поражения: антитела к ганглиозидам не выявлены. Индекс иммуноглобулина G (QIgG) 0,81 (0,23–0,64), индекс альбумина (Qalb) 2,53×10–3(<8,00), индексы антител к анамнестическим антигенам кори, краснухи и варицелла зостер (MRZ-реакция) отрицательные, тип олигоклонального синтеза IgG — второй, (по классификации M. Andersson et al. [15]).

На основании: клинических симптомов поражения ствола (бульбарный синдром, мозжечковая атаксия, стволовой тип чувствительных нарушений), указывающих на вовлечение в патологический процесс области моста головного мозга; рецидивирующего характера течения заболевания; наличия второго типа олигоклонального синтеза и связанных с ним хронического интратекального аутоиммунного процесса и специфического МРТ-паттерна с фрагментированными участками изменения интенсивности МР-сигнала от моста головного мозга без феноменов распространения в пространстве и времени; отсроченным, но позитивным ответом на кортикостероидную терапию — определено, что пациентка не соответствует критериям McDonald 2017 г. для постановки диа-гноза рассеянного склероза, а также не соответствует диагностическим критериям для постановки диагноза других заболеваний дифференциального поиска.

С учетом накопленного клинического опыта и исключения конкурентных заболеваний пациентке установлен диагноз «синдром хронического рецидивирующего лимфоцитарного воспаления моста головного мозга с периваскулярным накоплением контрастного вещества, реагирующий на кортикостероидную терапию (CLIPPERS)», впервые описанный S.J. Pittock et al. [1] как новый вариант аутоиммунной церебральной патологии.

Назначена терапия ГКС в дозе 1 мг/кг/сут в течение 4 нед. с постепенным снижением дозировки. После завершения цикла длительной иммуносупрессии ГКС был отмечен кратковременный эффект с последующим рецидивированием клинической симптоматики. С учетом этого проведен врачебный консилиум с определением показаний к применению не регламентированного для патологии протокола лечения (терапия off-label). Принято решение о патогенетической эскалации иммуносупрессивного лечения с применением адаптированного протокола комплексной ИСТ в условиях специализированного стационара (отделение химиотерапии и трансплантации стволовых клеток при онкологических и аутоиммунных заболеваниях ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России). Пациентка ознакомлена с информацией о возможных нежелательных явлениях, подписала информированное согласие.

В неврологическом статусе при поступлении отмечалось отклонение левого глазного яблока вправо и вверх при взгляде прямо. Глубокие рефлексы с верхних и нижних конечностей оживлены с расширением рефлексогенных зон, без достоверной асимметрии. Патологические пирамидные кистевые рефлексы с обеих сторон: Россолимо, Якобсона — Ласка, Бехтерева, Жуковского (слева — ярче). Координаторные пробы в руках выполняет с интенцией с обеих сторон. Оценка по шкалам перед ИСТ: МоСА (Montreal Cognitive Assessment, Монреальская когнитивная шкала) — 26 баллов (норма 28–30 баллов), HADS-A — 8 баллов (норма 0–7 баллов), HADS-D — 11 баллов (норма 0–7 баллов) (Hospital Anxiety and Depression Scale: А — anxiety (тревога), D — depression (депрессия) — госпитальная шкала тревожности и депрессии), EDSS (Expanded Disability Status Scale, расширенная шкала недееспособности) — 2,5 балла (0–10 баллов), SNRS — неврологическая ранговая шкала Института Скриппс (Scripps neurologic rating scale) — 82 балла (максимум 100 баллов) (табл. 1). Результаты иммунофенотипирования через 2 нед. после отмены ГКС представлены в таблице 2 (декабрь 2020 г.).

Таблица 1. Динамика клинических и нейропсихологи- ческих показателей до лечения и через 12 мес. после лечения Table 1. Tendency of clinical and neuropsychological indicators before treatment and 12 months after treatment

Нами проводилась динамическая оценка неврологического статуса (шкалы EDSS, SNRS) и нейропсихологическое обследование (МоСА, HADS-A, HADS-D) до лечения и через 12 мес. после лечения; МРТ головного мозга (аппарат МРТ Siemens Magnetom Trio A Tim, 3,0 Тл) до терапии, через 3, 9 и 12 мес. после терапии; проточная цитофлуориметрия субпопуляционного состава Т- и В-лимфоцитов (аппарат BD FACSCant) — до ИСТ и через 1, 9, 12 мес. после ИСТ.

В качестве эскалации ИСТ нами использовалась адаптированная для патологии высокодозная схема FCD-R: первый 4-дневный курс (декабрь 2020 г.) — внутривенно капельно (на 250 мл физиологического раствора) флударабин 25 мг/м2 — 3 дня (F: 150 мг суммарно), циклофосфамид 250 мг/м2 — 3 дня (C: 1500 мг суммарно), дексаметазон 40 мг/сут — 5 дней (D: 200 мг суммарно). На 3-й день первого курса FCD выполнено интратекальное введение дексаметазона (4,0 мл) и ритуксимаба в дозе 25 мг/м2 (R).

При повторной госпитализации через 28 дней от окончания первого курса был проведен второй курс адаптированного протокола комплексной ИСТ по аналогичной схеме. Принимая во внимание удовлетворительную переносимость комбинации препаратов, отсутствие значимых проявлений токсичности в межкурсовом периоде, дозу циклофосфамида эскалировали до 500 мг/м2/сут (3000 мг суммарно). С учетом достаточной В-лимфодеплеции после первого курса (см. табл. 2) повторное введение ритуксимаба не выполнялось.

Таблица 2. Динамика субпопуляционного состава Т-лимфоцитов периферической крови по данным проточной цитофлуориметрии (иммунофенотипирование) Table 2. Tendency of T-cells subpopulation content in the peripheral blood according to flow cytometry (immunophen

Терапию пациентка перенесла удовлетворительно. Из ожидаемых нежелательных явлений на момент введения схемы FCD-R отмечались незначительно выраженная тошнота, отеки нижних конечностей. Гематологические и биохимические лабораторные показатели не выявили клинически значимых отклонений. Предложенная схема показала хороший профиль безопасности у пациентки.

При оценке через 12 мес. после окончания второго курса терапии неврологический дефицит представлен симптомами: кистевой рефлекс Россолимо справа, глубокие рефлексы с конечностей живые, с незначительным преобладанием слева. В остальном — норма. Оценка по шкалам: МоСА — 29 баллов, HADS-A — 4 балла, HADS-D — 0 баллов, EDSS — 1 балл, SNRS — 98 баллов. Таблица 1 демонстрирует отчетливую положительную неврологическую и нейропсихологическую динамику статуса пациентки.

Анализ динамики субпопуляционного состава Т-лимфоцитов показал прогнозируемое снижение субпопуляций Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов с пролонгированным сохранением снижения субпопуляции CD3+CD4+CD45+-лимфоцитов в течение года после завершения 2-го цикла лечения. Так, через 12 мес. от проведенной терапии выявлено отсутствие повышения уровня провоспалительных фенотипов лимфоцитов: Т-хелперы/индукторы (CD3+CD4+CD4+) 0,50×109/л (0,50–1,20×109/л), Т-цитотоксические (CD3+CD8+CD45+) 0,29×109/л (0,3–0,9×109/л). При этом деплеция В-лимфоцитов затронула практически все субпопуляции с компенсаторным более быстрым восстановлением пулов В1-лимфоцитов, CD19+CD3--лимфоцитов, В2-клеток к 9-му месяцу после второго цикла ИСТ и сохранением снижения количества В-клеток памяти (CD19+CD5-CD27+CD45+) до 0,36% (1,8–6,8%). Полученные результаты показывают рациональный баланс между длительной иммуносупрессией и клинической эффективностью протокола FCD-R, превышающие эффекты ГКС (табл. 2, 3).

Таблица 3. Динамика субпопуляционного состава В-лимфоцитов периферической крови Table 3. Tendency of B-cells subpopulation content in the peripheral blood

Контроль гематологической токсичности при проведении протоколов ИСТ является приоритетным направлением безопасности для оценки риска инфекционных осложнений и кровотечений. В нашем клиническом наблюдении мониторинг показателей крови выявил прогнозируемое, но не критическое снижение абсолютного количества лейкоцитов и лимфоцитов (табл. 4).

Таблица 4. Динамический мониторинг гематологических параметров Table 4. Changes of hematological parameters

Динамический мониторинг данных МРТ установил достоверное снижение объема зоны изменения интенсивности МР-сигнала от моста головного мозга. Так, перед проведением ИСТ определялись минимально выраженные участки повышения интенсивности МР-сигнала на Т2 и Tirm (периваскулярное поражение) с нечеткими и неровными контурами, общим размером 19×25×13 мм (V=6,175 мм3) без признаков накопления контрастного вещества. После проведения двух циклов протокола отмечено закономерное снижение объема участка до размера 19×14×12 мм (V=3,192 мм3, p<0,0001) с сохранением тенденции через 3 мес. (16×9×12 мм, V=1,728 мм3) и через 9 мес. (14×12×10 мм, V=1,680 мм3). Через 12 мес. отмечено незначительное нарастание объема до 18×13×10 мм (V=2,340 мм3) без признаков МР-активности (рис. 2).

Рис. 2. Динамика объемов (в мм3) участков изменения интенсивности МР-сигнала в области моста головного мозга Fig. 2. Tendency of the areas' volume (mm3) change in the intensity of the MR signal in the pons area

Обсуждение

Этиология CLIPPERS до конца неизвестна. Некоторые данные указывают на то, что синдром может быть предвестником лимфомы [3]. Другие исследователи рассматривают синдром через призму аутоиммунного процесса, подобного рассеянному склерозу, где триггером является Th17 [16] с возможной симптоматической лимфогистиоцитарной иммунной реакцией [17].

Гистопатологически CLIPPERS представляет собой воспалительное поражение с инфильтрацией лимфоцитов вокруг мелких кровеносных сосудов, поражающих как белое, так и серое вещество. Основными лимфоцитарными компонентами являются CD3+ Т-лимфоциты с меньшей популяцией CD2+ В-лимфоцитов; дальнейшая их дифференцировка может приводить к образованию созревающих плазматических клеток. Однако, по другим данным, превалируют CD4+ T-клетки и гистиоциты. При этом отдельные субпопуляции CD4 (Th1, Th2, Th17 и Foxp3 T-регуляторные клетки) не определяются. Также в тканях могут присутствовать нейтрофилы и эозинофилы. Несмотря на интенсивную лимфоцитарную воспалительную инфильтрацию вокруг сосудов на фоне CLIPPERS, морфологических проявлений васкулита не выявляется [17, 18].

С точки зрения патогенеза нет достаточных объяснений, почему периваскулярный воспалительный процесс локализуется в достаточно ограниченной анатомической области. S.J. Pittock et al. [1] предполагают наличие неизвестных специфических аутоантигенных эпитопов в периваскулярной области ствола головного мозга, которые могут выступать в качестве иммунологической мишени для специфических антител. Рассматривается концепция участия перивенозного воспалительного процесса в развитии патологии [19]. Локализация воспалительного процесса сближает CLIPPERS со стволовым энцефалитом Бикерстаффа и неврологическими проявлениями болезни Бехчета, паранеопластическим синдромом [20]. Вовлечение преимущественно субпопуляции CD4+ Т-лимфоцитов предполагает наличие экзогенных триггеров иммунного ответа (инфекция, вакцинация). Выявление у некоторых пациентов повышенного уровня IgE предполагает участие аллергического компонента в патогенезе заболевания [21].

Согласно результатам биопсии головного мозга дополнительным фактором воспалительного процесса, помимо Т-лимфоцитов с фенотипом CD3 (CD4 и/или CD8), является CD20-корецептор, расположенный на поверхности B-лимфоцитов и в 5% экспрессируемый на Т-клетках. Поэтому при терапевтической эскалации резистентных к лечению пациентов с Т-клеточно-опосредованным аутоиммунным патологическим процессом таргетная В-клеточная деплеция может оказаться эффективной [22]. В литературе описаны случаи применения ритуксимаба при CLIPPERS, но, к сожалению, данная терапия предполагает от 2 до 4 введений в год с усилением эффекта за счет ГКС [23].

Терапией выбора, определяющей название синдрома, является максимально раннее применение ГКС (пульс-терапия 1000 мг № 5, редко до 10 сут, с последующим пероральным приемом преднизолона 1 мг/кг/сут в течение 4–8 нед. с постепенным снижением дозы). Возможны схемы постоянного приема ГКС с более высокими дозами. Так, по данным G. Taieb et al. [18], рецидивов при постоянном применении ГКС в дозе выше 20 мг/сут (на фоне профилактики остеопороза), как правило, не отмечалось. Однако в случае неэффективности таких доз или отсутствия спонтанного клинико-радиологического восстановления возможно применение общепринятой схемы эскалации терапии при различных иммуноопосредованных заболеваниях, в том числе с поражением ЦНС, предполагающей лечение антиметаболитами, алкилирующими средствами, моноклональными антителами [18, 24].

Метотрексат (при отсутствии противопоказаний) может рассматриваться в качестве препарата выбора (максимально эффективен в дозе ≥10 мг/нед.). Другие иммуносупрессивные средства, например циклофосфамид, гидроксихлорохин, микофенолата мофетил, азатиоприн, по соотношению риска и пользы могут рассматриваться в качестве второй линии эскалационной терапии [18].

Важно обратить внимание на то, что терапия CLIPPERS иммуноглобулинами неэффективна [25].

В работе G. Taieb et al. [18] также проанализированы используемые для лечения CLIPPERS монорежимные протоколы, которые обеспечивали длительную ремиссию патологии: циклофосфамид (1 мг/кг в месяц) — 28 мес., гидроксихлорохин — (400 мг/сут) — 48 мес., метотрексат (20 мг/нед. — 18 мес., затем 10 мг/нед. — 76 мес.).

Современные представления о возможном участии в патогенезе заболевания Т- и В-лимфоцитов обусловливают рациональность изучения эффективности различных схем лечения: от монотерапии селективными препаратами моноклональных антител или цитостатическими препаратами до применения комбинированных высокодозных протоколов иммуносупрессивной терапии (ВИСТ) [26–28]. Так, ВИСТ с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток [29–31] и адаптированные протоколы без достижения агранулоцитоза, не требующие применения гемопоэтических стволовых клеток, являются потенциально более эффективными при лечении Т- и/или В-клеточно-опосредованного аутоиммунного патологического процесса.

В представленном наблюдении при лечении синдрома CLIPPERS в условиях специализированного стационара мы впервые применили адаптированный протокол ИСТ: «флударабин-циклофосфамид-дексаметазон-ритуксимаб» (FCD-R). Сочетание первых двух компонентов показало эффективность в отношении В-клеточного хронического лимфолейкоза, а также неходжкинских лимфом [32]. Добавление в схему дексаметазона объясняется попыткой нивелирования нежелательных явлений интратекально вводимого ритуксимаба. Применение ритуксимаба обусловлено повышенной экспрессией CD20 в понтоцеребеллярных очагах воспаления при синдроме CLIPPERS, а метод введения заимствован из протоколов лечения лимфомы ЦНС. Хотя рандомизированное клиническое исследование эффективности ритуксимаба представляет определенные сложности ввиду редкости заболевания, в литературе представлены наблюдения по применению анти-CD20-препаратов в качестве монотерапии синдрома CLIPPERS [23].

Клинический анализ за период наблюдения пациентки не выявил рецидивов заболевания. При контрольном визите отмечена стабилизация состояния с улучшением параметров по данным нейропсихологического тестирования с использованием оценочных шкал МоСА, HADS-A, HADS-D, EDSS, SNRS.

Анализ динамики субпопуляционного состава лимфоцитов показал пролонгированную деплецию как Т-, так и В-клеточного пула. Исследование ЦСЖ в острый период не выявило лимфоцитарного плеоцитоза и признаков вирусной активности, однако обнаружен интратекальный синтез олигоклонального IgG, характеризующий наличие хронического аутоиммунного интратекального воспалительного процесса. Через 12 мес. после проведения неселективной иммунной деплеции в ЦСЖ отмечены уменьшение содержания основного белка миелина, нормализация уровня свободных легких цепей лямбда-типа, коэффициента проницаемости гематоэнцефалического барьера (Qalb) и изменение типа синтеза на поликлональный. Транзиторный характер типа синтеза отмечен при синдроме CLIPPERS в ряде публикаций [19, 33].

Анализ динамики объемов участков изменения интенсивности МР-сигнала в области моста головного мозга демонстрирует тенденцию к их уменьшению без появления новых очагов. Описанные через 12 мес. после ИСТ изменения могут соответствовать окончанию периода псевдопрогрессии, описываемого в течение 6–12 мес. после применения высоких доз цитостатической терапии, и требуют дальнейшего наблюдения [34–36]. Важной МРТ-особенностью данной патологии является накопление контрастного вещества точечными участками воспаления с формированием характерного МРТ-паттерна по типу «соли с перцем». В нашем наблюдении контрастного накопления не выявлено, что, по всей видимости, связано с эмпирическим назначением кортикостероидной терапии в окне 30 дней до проведения МРТ-исследования (см. рис. 1, 2). Это лишний раз доказывает важность соблюдения этапности в диагностическом алгоритме ведения сложных пациентов, поскольку CLIPPERS — редкий синдром, требующий проведения тщательной дифференциальной диагностики [37].

Заключение

Лечение пациентов с CLIPPERS с отсроченным ответом на терапию ГКС на сегодняшний день остается нерешенным вопросом в практике врача. Ввиду редкости заболевания и отсутствия достоверных лабораторных маркеров диагностики тактика лечения на сегодняшний день остается эмпирической. При этом важен индивидуальный подход к каждому больному во избежание возможного токсического действия препаратов и имеющихся рисков для пациента.

Случаи CLIPPERS с отсроченным ответом на ГКС, вероятно, требуют особого подхода к лечению. В описанном клиническом наблюдении удалось достигнуть ремиссии заболевания с помощью предложенного нами адаптированного химиотерапевтического режима FCD-R (+ FCD). Положительная динамика подтвердилась уменьшением клинико-радиологических проявлений поражения моста и иммунологическими данными. Пациентка на момент написания статьи находилась под динамическим наблюдением. Представленный случай может указывать на потенциальную безопасность используемого нами адаптированного протокола при формах синдрома CLIPPERS с отсроченным ответом на ГКС, но требует дальнейшего практического применения данного протокола для накопления клинического опыта и оценки профиля эффективности и безопасности. С помощью этого метода может быть достигнута длительная клинико-радиологическая и иммунологическая ремиссия потенциально любого аутоиммунного процесса.


Сведения об авторах:

Полушин Алексей Юрьевич — к.м.н., врач-невролог, руководитель отделения химиотерапии и трансплантации костного мозга при онкологических и аутоиммунных заболеваниях, заведующий лабораторией нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой, доцент кафедры неврологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0001-8699-2482.

Залялов Юрий Ринатович — к.м.н., врач-гематолог, заведующий блоком химиотерапии и трансплантации костного мозга при онкологических и аутоиммунных заболеваниях ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0002-3881-4486.

Цынченко Александр Александрович — врач-гематолог блока химиотерапии и трансплантации костного мозга при онкологических и аутоиммунных заболеваниях ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0002-0015-4777.

Лопатина Евгения Ивановна — врач-невролог блока химиотерапии и трансплантации костного мозга при онкологических и аутоиммунных заболеваниях ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0003-1647-1213.

Заморина Дарья Юрьевна — ординатор кафедры неврологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0002-9884-4345.

Скиба Ярослав Богданович — к.м.н., врач-невролог клиники «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой», научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой» ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0003-1955-1032.

Скулябин Дмитрий Игоревич — к.м.н., старший преподаватель кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, литера Ж; ORCID iD 0000-0001-5379-2863.

Сергиеня Ольга Валерьевна — к.м.н., врач-рентгенолог отделения МРТ ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Мин-здрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0002-6495-700Х.

Контактная информация: Полушин Алексей Юрьевич, e-mail: alexpolushin@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 29.06.2022.

Поступила после рецензирования 22.07.2022.

Принята в печать 16.08.2022.

About the authors:

Alexey Yu. Polushin — C. Sc. (Med.), neurologist, Head of the Department of Chemotherapy and Bone Marrow Transplantation for Oncological and Autoimmune Diseases, Head of the Laboratory of Neuro-Oncology and Autoimmune Diseases of the R.M. Gorbacheva Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, Associate Professor of the Department of Neurology, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8699-2482.

Yuri R. Zalyalov — C. Sc. (Med.), hematologist, Head of the Unit of Chemotherapy and Bone Marrow Transplantation for Oncological and Autoimmune Diseases, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3881-4486.

Alexander A. Tsynchenko — hematologist of the Department of Chemotherapy and Bone Marrow Transplantation for Oncological and Autoimmune Diseases, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0015-4777.

Evgeniya I. Lopatina — neurologist of the Department of Chemotherapy and Bone Marrow Transplantation for Oncological and Autoimmune Diseases, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1647-1213.

Darya Yu. Zamorina — Medical Resident of the Department of Neurology, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9884-4345.

Yaroslav B. Skiba — C. Sc. (Med.), neurologist of the Clinic of the R.M. Gorbacheva Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, research officer at the Research Laboratory of Neuro-Oncology and Autoimmune Diseases of the R.M. Gorbacheva Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1955-1032.

Dmitry I. Skulyabin — C. Sc. (Med.), Senior Professor of the Department of Nervous System Diseases, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6Zh, Academician Lebedev str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5379-2863.

Olga V. Sergienya — C. Sc. (Med.), radiologist of the MRI Department, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6495-700Х.

Contact information: Alexey Yu. Polushin, e-mail: alexpolushin@yandex.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 29.06.2022.

Revised 22.07.2022.

Accepted 16.08.2022.


1. Pittock S.J., Debruyne J, Krecke K.N. et al. Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS). Brain. 2010;133(9):2626–2634. DOI: 10.1093/brain/awq164.
2. Zalewski N.L., Tobin W.O. CLIPPERS. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(9):65. DOI: 10.1007/s11910-017-0773-7.
3. Jones J.L., Dean A.F., Antoun N. et al. ‘Radiologically compatible CLIPPERS’ may conceal a number of pathologies. Brain. 2011;134(Pt 8):e187. DOI: 10.1093/brain/awr134.
4. De Graaff H.J., Wattjes M.P., Rozemuller-Kwakkel A.J. et al. Fatal B-cell lymphoma following chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids. JAMA Neurol. 2013;70(7):915–918. DOI: 10.1001/jamaneurol.2013.2016.
5. Limousin N., Praline J., Motica O. et al. Brain biopsy is required in steroid-resistant patients with chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS). J Neurooncol. 2012;107(1):223–224. DOI: 10.1007/s11060-011-0724-0.
6. Lin A.W., Das S., Fraser J.A. et al. Emergence of Primary CNS Lymphoma in a Patient with Findings of CLIPPERS. Can J Neurol Sci. 2014;41(4):528–529. DOI: 10.1017/s0317167100018631.
7. Taieb G., Uro-Coste E., Clanet M. et al. A central nervous system B-cell lymphoma arising two years after initial diagnosis of CLIPPERS. J Neurol Sci. 2014;344(1–2):224–226. DOI: 10.1016/j.jns.2014.06.015.
8. Nakamura R., Ueno Y., Ando J. et al. Clinical and radiological CLIPPERS features after complete remission of peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified. J Neurol Sci. 2016;364:6–8. DOI: 10.1016/j.jns.2016.02.057.
9. Mashima K., Suzuki S., Mori T. et al. Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS) after treatment for Hodgkin’s lymphoma. Int J Hematol. 2015;102(6):709–712. DOI: 10.1007/s12185-015-1850-9.
10. Weng C.F., Chan D.C., Chen Y.F. et al. Chronic hepatitis B infection presenting with chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS): a case report. J Med Case Rep. 2015;9:266. DOI: 10.1186/s13256-015-0750-1.
11. Symmonds M., Waters P.J., Küker W. et al. Anti-MOG antibodies with longitudinally extensive transverse myelitis preceded by CLIPPERS. Neurology. 2015;84(11):1177–1179. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001370.
12. Wang X., Huang D., Huang X. et al. Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS): A lymphocytic reactive response of the central nervous system? A case report. J Neuroimmunol. 2017;305:68–71. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2017.01.014.
13. Ferreira R.M., Machado G., Souza A.S. et al. CLIPPERS-like MRI findings in a patient with multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2013;327(1–2):61–62. DOI: 10.1016/j.jns.2013.01.032.
14. Ortega M.R., Usmani N., Parra-Herran C. et al. CLIPPERS complicating multiple sclerosis causing concerns of CNS lymphoma. Neurology. 2012;79(7):715–716. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182648b77.
15. Andersson M., Alvarez-Cermeno J., Bernardi G. et al. Cerebrospinal fluid in diagnosis of multiple sclerosis: a consensus report. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994;57:897–902. DOI: 10.1136/jnnp.57.8.897.
16. Mélé N., Guiraud V., Labauge P. et al. Effective antituberculous therapy in a patient with CLIPPERS: New insights into CLIPPERS pathogenesis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2014;1(1):e6. DOI: 10.1212/NXI.0000000000000006.
17. Tobin W.O., Guo Y., Krecke K.N. et al. Diagnostic criteria for chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS). Brain. 2017;140(9):2415–2425. DOI: 10.1093/brain/awx200.
18. Taieb G., Allou T., Labauge P. Therapeutic Approaches in CLIPPERS. Curr Treat Options Neurol. 2017;19(5):17. DOI: 10.1007/s11940-017-0455-4.
19. Taieb G., Duflos C., Renard D. et al. Long-term outcomes of CLIPPERS (chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids) in a consecutive series of 12 patients. Arch Neurol. 2012;69(7):847–855. DOI: 10.1001/archneurol.2012.122.
20. Dudesek A., Rimmele F., Tesar S. et al. CLIPPERS: chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids. Review of an increasingly recognized entity within the spectrum of inflammatory central nervous system disorders. Clin Exp Immunol. 2014;175(3):385–396. DOI: 10.1111/cei.12204.
21. Kastrup O., van de Nes J., Gasser T., Keyvani K. Three cases of CLIPPERS: a serial clinical, laboratory and MRI follow-up study. J Neurol. 2011;258(12):2140–2146. DOI: 10.1007/s00415-011-6071-4.
22. Hultin L.E., Hausner M.A., Hultin P.M., Giorgi J.V. CD20 (pan-B cell) antigen is expressed at a low level on a subpopulation of human T lymphocytes. Cytometry. 1993;14(2):196–204. DOI: 10.1002/cyto.990140212.
23. Cipriani V.P., Arndt N., Pytel P. et al. Effective treatment of CLIPPERS with long-term use of rituximab. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018;5(3):e448. DOI: 10.1212/NXI.0000000000000448.
24. Чухловина М.Л., Вознюк И.А., Полушин А.Ю. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении синдрома Сусака. РМЖ. 2018;7:10–14. [Chukhlovina M.L., Voznyuk I.A., Polushin A.Yu. Contemporary view of the pathogenesis, diagnosis and treatment of Susac syndrome. RMJ. 2018;7:10–14 (in Russ.)].
25. Gabilondo I., Saiz A., Graus F., Villoslada P. Response to immunotherapy in CLIPPERS syndrome. J Neurol. 2011;258(11):2090–2092. DOI: 10.1007/s00415-011-6068-z.
26. Smilek D.E., Ehlers M.R., Nepom G.T. Restoring the balance: immunotherapeutic combinations for autoimmune disease. Dis Model Mech. 2014;7(5):503–513. DOI: 10.1242/dmm.015099.
27. Полушин А.Ю., Залялов Ю.Р., Тотолян Н.А. и др. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе: современный взгляд на метод (обзор литературы). Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2021;28(4):9–21. DOI: 10.24884/1607-4181-2021-28-4-9-21. [Polushin A.Yu., Zalyalov Yu.R., Totolyan N.A. et al. High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: a modern view of the method (review of literature). The Scientific Notes of Pavlov University. 2021;28(4):9–21 (in Russ.)]. DOI: 10.24884/1607-4181-2021-28-4-9-21.
28. Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. 2-е издание. Под ред. Б.В. Афанасьева. Клеточная терапия и трансплантация. 2019;8(4):101–144. DOI: 10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-4-101-145. [Indications for hematopoietic stem cell transplantation. 2nd Edition. Cellular Therapy and Transplantation. 2019;8(4):101–144 (in Russ.)]. DOI: 10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-4-101-145.
29. Sharrack B., Saccardi R., Alexander T. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation and other cellular therapy in multiple sclerosis and immune-mediated neurological diseases: updated guidelines and recommendations from the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of EBMT and ISCT (JACIE). Bone Marrow Transplant. 2020;55(2):283–306. DOI: 10.1038/s41409-019-0684-0.
30. Полушин А.Ю., Залялов Ю.Р., Какоулина Е.И. и др. Безопасность применения ВИСТ-АТГСК у пациентов с высокоактивным течением рассеянного склероза, резистентных к лечению ПИТРС 2 линии. В кн.: Материалы XXIII конгресса с международным участием «Давиденковские чтения». Под ред. Лобзина С.В. СПб.; 2021:267–269. [Polushin A.Yu., Zalyalov Yu.R., Kakoulina Ye.I. et al. Safety of using vist-atgsk in patients with a highly active course of multiple sclerosis, resistant to the treatment of PTRS 2 lines. In: Materials of the XXIII Congress with international participation "Davidenkov Readings". Lobzin S.V., ed. SPb.; 2021:267–269 (in Russ.)].
31. Полушин А.Ю., Залялов Ю.Р., Какоулина Е.И. и др. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВИСТ-АТГСК) при рассеянном склерозе: смена парадигмы в рамках одного центра. В кн.: Материалы XXIII конгресса с международным участием «Давиденковские чтения». СПб.; 2021:269–270. [Polushin A.Yu., Zalyalov Yu.R., Kakoulina Ye.I. et al. High-dose immunosuppressive therapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation (hist-ATHCT) in multiple sclerosis: a paradigm shift within a single center. In: Materials of the XXIII Congress with international participation "Davidenkov Readings". SPb.; 2021:269–270 (in Russ.)].
32. Fischer K., Bahlo J., Fink A.M. et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208–215. DOI: 10.1182/blood-2015-06-651125.
33. List J., Lesemann A., Wiener E. et al. A new case of chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids. Brain. 2011;134(Pt 8):e185; author reply e186. DOI: 10.1093/brain/awr035.
34. Mancardi G.L., Saccardi R., Filippi M. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation suppresses Gd-enhanced MRI activity in MS. Neurology. 2001;57(1):62–68. DOI: 10.1212/wnl.57.1.62.
35. Roccatagliata L., Rocca M., Valsasina P. et al. Italian GITMO-NEURO Intergroup on Autologous Stem Cell Transplantation. The long-term effect of AHSCT on MRI measures of MS evolution: a five-year follow-up study. Mult Scler. 2007;13(8):1068–1070. DOI: 10.1177/1352458507076982.
36. Atkins H.L., Bowman M., Allan D. et al. Immunoablation and autologous haemopoietic stem cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: A multicentre single-group phase 2 trial. Lancet. 2016;388(10044):576–585. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)30169-6.
37. Axelerad A.D., Stroe A.Z., Mihai C. et al. CLIPPERS, chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids: A challenge in neurological practice, clinical landmarks (Review). Exp Ther Med. 2021;22(4):1191. DOI: 10.3892/etm.2021.10625.
Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Новости/Конференции
Все новости
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Все мероприятия

Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.

Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.

Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.

На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.