28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
Фундаментальные основы модуляторной концепции и классификация модуляторных лекарственных средств
string(5) "22525"
Для цитирования: Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В. Фундаментальные основы модуляторной концепции и классификация модуляторных лекарственных средств. РМЖ. 2012;19:933.

Резюме В статье представлена оригинальная модуляторная концепция, базирующаяся на принципе соразмерности в организации мерности, размерности, перемене состояния. Показаны различия между модуляторным, модулирующим и моделирующим действиями (влияниями). Приведены результаты исследований по доказательному подтверждению основных постулатов концепции. Предложена принципиально новая классификация лекарственных средств (стимуляторы, подавляющие средства и модуляторы) с систематизацией модуляторов, оказывающих соразмерное фармакологическое влияние в зависимости от типа исходного состояния организма в норме и при расстройствах нормы. Предложена новая градация триады стресса с исключением из неё фазы истощения.

Резюме
В статье представлена оригинальная модуляторная концепция, базирующаяся на принципе соразмерности в организации мерности, размерности, перемене состояния. Показаны различия между модуляторным, модулирующим и моделирующим действиями (влияниями). Приведены результаты исследований по доказательному подтверждению основных постулатов концепции. Предложена принципиально новая классификация лекарственных средств (стимуляторы, подавляющие средства и модуляторы) с систематизацией модуляторов, оказывающих соразмерное фармакологическое влияние в зависимости от типа исходного состояния организма в норме и при расстройствах нормы. Предложена новая градация триады стресса с исключением из неё фазы истощения.
Модуляторная концепция, расширяя традиционный дихотомический (или стимуляция, или подавление) подход в классификации лекарственных средств, создает и обосновывает условия для реализации базовой основы «триумвирата» – стимуляция, подавление, модуляция, направленной и на оптимизацию подходов к профилактике и лечению различных заболеваний, а так же определяет новые направления в разработке лекарственных средств.
Концептуализация инновационного – оригинального препарата Фенотропил, обладающего специфической, комплексной и универсальной модуляторной активностью, позволяет подтвердить существенные положения выдвинутой концепции, значимо расширить показания для применения препарата. Обеспечивает его наиболее высокую эффективность и безопасность, научно обосновывает необычно широкий спектр выявленных эффектов, как при введении в организм, так и при наружном применении.
Ключевые слова: модуляторная концепция, модуляторы, соразмерное влияние, сопряжение, реверсивность, триггерная трансмиссия, фенотропил
Abstract
The fundamentals of the modulator concept and classification of modulatory drugs
V.I. Akhapkina1, R.V. Akhapkin2
1 «Valenta Pharmaceuticals»
2 The Serbsky State Research Center for Social and Forensic Psychiatry
The paper presents an original modulator concept based on the principle of commensurability in the arrangement of the dimension, the dimensionality, the change of state. The differences between the modulator, modulating and modeling effects (influences) were shown. The results of the studies provide the evidence–based confirmation of the concept basic postulates. A fundamentally new classification of drugs (stimulants, suppressors and modulators) has been proposed, including the systematization of modulators having commensurate pharmacological effects depending on the initial state of the organism in norm and in disorders. A new grading of the stress triad with the exception of the exhaustion phases has been suggested.
Modulator concept, extending the traditional dichotomic (or stimulation or inhibition) approach to the classification of drugs, creates and establishes the conditions for the implementation of the basic foundations of "triumvirate" – stimulation, suppression, modulation, optimizing the approaches to the prevention and treatment of various diseases, and also defines new directions in drug development.
Conceptualization of the innovative original drug Phenotropil having a specific, comprehensive and universal modulator activity, allows confirming the substantive provisions of the concept, significantly expanding the indications for the drug use. It provides the highest efficacy and safety, justifies an unusually wide range of identified effects of the drug when administered into the body, and when applied externally.
Key words: modulator concept, modulators, commensurate effect, coupling, reversibility, trigger transmission, Phenotropil

Модуляторная (от лат. modulatio – мерность, размерность) концепция как соразмерная организация состояния и соразмерное влияние на перемену состояния организма сформулирована и впервые заявлена В.И. Ахапкиной в 2006 г. [124]. Приоритет открытия лекарственных средств с модуляторной активностью подтвержден на примере препарата фенотропил [78], его впервые полученных хроматографически чистого химического состава и фармацевтических субстанциий, не имеющих сколько–нибудь существенных отличий по свойствам и характеристикам от самого действующего соединения [100]. К модуляторам относятся вещества или комплексы веществ природного и синтетического происхождения. Модуляторная активность – соразмерное побуждение процессов и стимуляции, и подавления, их соразмерно консолидированное сопряжение и соразмерная реверсивность. Авторы настоящей статьи считают, что модуляторная активность веществ, синтезируемых в организме, многоуровневая, касается как стабильных, так и относительно стабильных и мобильных процессов, характеризуется симметричностью и асимметричностью, ритмичностью и балансом.

Характерологическим отличием модуляторных веществ от однозначно стимулирующих и подавляющих является наличие у модуляторов обоих эффектов, которые проявляются дифференцированно по преимуществу в зависимости от типа исходного состояния организма в норме и при расстройствах нормы. Понятие соразмерности включает в себя также триггерную трансмиссию на разных уровнях и между уровнями функциональных систем и факторов в заданных и заново формирующихся диапазонах, без дезорганизации ритмичного баланса процессов возбуждения и торможения, обеспечивая их оптимально пластичные взаимоотношения. Модуляторы не вписываются ни в один из существующих классов лекарственных средств (либо стимуляторы, либо подавляющие вещества и комплексы веществ) с их соответствующей систематизацией в группах и подгруппах. Соразмерное влияние модуляторов кардинально отличается от известного «модулирующего», заявленного для группы «иммуномодуляторов» – иммуностимуляторов и группы «иммуномодулятор» – иммунодепрессантов (иммуносупрессоров) [118,123]1, и по аналогии с ними определения – «нейромодуляторы» с модулирующим влиянием [115,121]2.

Распространенное понятие «модуляции» – модулирующего влияния как дискретной трансмиссии также не изменило по существу базовой основы диархии и принципа дихотомичности (либо стимуляция, либо подавление) ни в классификации лекарственных средств, ни в подходах к лечению различных расстройств и патологических состояний. Молекулярные механизмы модулирующего влияния дискретной трансмиссии наглядно продемонстрированы на примерах «модуля Канделя» [144], когда дискретно одно включается, а другое одновременно выключается с нарушением компенсаторных механизмов и развитием выраженной долговременной патологии, проявляющейся снижением болевого порога, порогов агрессии – защиты и страха целого организма; сенсибилизацией элементарной нейронной цепи культуры клеток, состоящей из «модулирующего», «сенсорного» и «моторного» нейронов; единичного «сенсорного» нейрона.

При этом отдельного внимания заслуживает анализ конформации рецессивной формы белка в доминантную. Долговременная память сформировалась, и в данном случае нет никаких в этом сомнений, но она, по нашему мнению, на основании анализа продемонстрированных результатов сформировалась на уровне запуска эпидемической патологии. Мы считаем, что образование в конкретном случае не зараженного пока нового окончания у больного синапса можно характеризовать защитной реакцией клетки, но с включенным уже процессом доминантной эпидемии. Клетка перешла в атипичное состояние и стремится избежать команды на апоптоз. Если продолжить воздействия на низких порогах серотонина, клетка перейдет в еще более устойчивое, необратимое атипичное состояние со всеми вытекающими последствиями для себя и окружающих, либо самоликвидируется по механизму апоптоза. По крайней мере, продолжение методичного нанесения электрического болевого раздражения уже подпороговых величин приведет целый организм (моллюск – аплазия) к истощению и гибели, либо к гибели от судорог. В этом у нас нет никаких сомнений, вопрос только во времени.

Классические модели одностороннего положительного и отрицательного подкрепления в принудительной форме или через самостимуляцию на моделях J. Olds, P. Milner (1954), J.M.R. Delgado и др. (1954) и многих других моделях многократно описаны в различных источниках информации, в том числе и нами [12,13]. Их роль в формировании доминантного патологического поведения, развития зависимости хорошо известна. Известно также, что доминантные формы белков гораздо более устойчивы, чем рецессивные, на что указывает и сам Э. Кандель, показывая присутствие в результате сенсибилизации в синапсе доминантной формы белка с признаками приона. Устойчивые формы сенсибилизации трудно поддаются излечению, например аллергия. Лечение моллюска и нейрона, соответственно, по логике диархии (либо/либо) требует применения препарата с обратным дискретным механизмом. Затем потребуется коррекция побочных действий уже нового воздействия, и так периодически по «кругу» с временными ремиссиями (фальшь–норма) и обострениями. Доминантная форма может проявляться характерным симптомом, биполярностью и полифонией. Чтобы уничтожить доминантный атипичный белок или атипичную (то есть ставшую доминантной) клетку, зачастую необходимо отравить всю клетку или целый организм. Рецидив злокачественного атипичного состояния, который также носит доминантный характер, продемонстрирует беспомощность лечебного воздействия. Фактически дискретная трансмиссия – модель развития патологии и аверсивности, что противоречит модуляции по определению.

Период перехода доминантной формы в злокачественную индивидуален. Чередование обострения и ремиссии психических расстройств и некоторых хронических воспалительных заболеваний указывает на ритмичную зависимость процессов. Стереоспецифичность веществ, синтезируемых в организме, их ритмичная конформация играют наиважнейшую роль в биоритмологии и адаптации, определяют то или иное преимущественное состояние в конкретный момент времени суток и возраста. Нет никаких оснований отрицать, что расстройства памяти, внимания, обучения, адаптивной регуляции связаны исключительно с репрессиями, а экстенсивное и сенсибилизированное возбуждение не сопровождается их расстройством. При полной или преимущественной победе единоличного или группового субъективного «хорошо» над единоличным или групповым субъективным «плохо» «хорошо» приобретает в результате черты и характеристики того, что оно до победы над «плохо» считало «плохим».

Результаты опытов с сочетанием двух реакций положительного и отрицательного подкрепления и фармакологическим воздействием разной направленности показывают [11–15] существование реципрокного антагонизма или не выраженных в явной форме антагонистических отношений. На фоне оптимальной положительной эмоции негативные воздействия компенсируются, чрезмерные оцениваются более адекватно по причине повышения порога тревоги и страха, поэтому соответствующая аверсивная реакция быстрее реализуется, чем на фоне фобического эффекта, что показано в исследованиях Ю.А. Макаренко (1980). Мы бы добавили для уточнения своей позиции, что она не аверсивна, а контраверсивна в отличие чем на фоне фобического эффекта или в состоянии аффекта. Асимметрия головного мозга в системе оценки воздействия – одна из причин закрепления новизны, приобретения новых потребностей и форм их достижения. Функциональные и патогенетические механизмы единичной клетки организованы ассиметрично, так же как мозг и организм в целом.

Эмоции наряду с мотивациями контролируют и оценивают результативность деятельности, что позволяет организму оперативно изменять стратегию и тактику поведения. Отражая и прогнозируя вероятность реализации потребности в конкретной ситуации, эмоции регулируют ответ на воздействие [2,120,129]. Одни и те же медиаторные системы участвуют в обеспечении ритмичности и положительных, и отрицательных эмоциональных состояний. Поиск какой–то одной системы путем деструкции и временного выключения низкопродуктивен и, как правило, приводит к нежелательным реакциям и последствиям. Целью настоящей статьи не является анализ механизмов действия при тех или иных расстройствах и патологических состояниях. Данные случаи были рассмотрены в качестве примера использования терминологии, касающейся предмета настоящей статьи.

Стимуляция общего состояния организма на примере фенаминовых и сидноименовых производных, кофеина и др. [118,123] приводит к выраженному снижению порогов реакции, к нарушению адаптивной регуляции, дезорганизации функциональных взаимоотношений и даже к истощению, что общеизвестно, описано в многочисленных специализированных источниках информации, включая инструкции по медицинскому применению этих препаратов. Чрезмерное повышение порогов реактивности, которое проявляют транквилизаторы и анксиолитики, также неблагоприятно для процессов пластичности. Использование указанных «иммуномодулирующих» средств весьма ограничено по показаниям и по курсу приема (не более 3–5 дней), что действительно мало чем их отличает от экстенсивных психостимуляторов. Каждая форма и тип заболевания имеют свои отличительные признаки в молекулярных механизмах их развития и симптомах. Одно и то же заболевание у разных лиц одного пола и возраста протекает с разной выраженностью симптоматики и своими особенностями.

В плацебо–контролируемых исследованиях различного направления [1,3–32,35–37,40–101,125,133] было установлено, что фенамин и сиднокарб при однократном применении, повышая скорость психомоторных реакций, вызывают снижение показателей точности и увеличивают количество ошибок. Вызывают дезорганизацию циркадианных ритмов симпато–адреналовой системы и лейкоцитарного состава периферической крови у человека в норме и при выполнении деятельности различной сложности и продолжительности, требующей быстроты и точности психомоторных реакций. Курсовое применение таких препаратов усугубляет нарушения корреляционных связей исследуемых показателей. Они нарушают адаптивную регуляцию у животных при различных моделях негативного стресса. Усугубляя дезадаптацию, приводят к патологическим проявлениям. Стимулирующий эффект бемитила наступает обычно к третьим суткам, удерживается непродолжительное время и исчезает. Повышение дозы не преодолевает и не изменяет порог чрезвычайно короткого по времени эффекта. Бромантан (ладастен) уже в дозах 50 и 100 мг выраженно ухудшает показатели работоспособности, а двух– и четырехкратное повышение дозы приводит к усилению отрицательного влияния. Экстракт элеутерококка в таблетках из–за выраженного влияния (снижение) на уровень сахара в крови вызывает сонливость с нарушением показателей всех компонентов психомоторных реакций.

Эффекты пирацетама, пиридитола (пантокальцин), фенибута и пантогама более приемлемы по безопасности в низких дозах, но недостаточны для выполнения поставленных задач в экстремальных условиях. На фоне пирацетама (50–400 мг) проявляется выраженная эмоциональная реактивность, нарастающая с увеличением дозы и провалом эффективности в дозе 100 мг. Пиридитол влияет на интеллектуальную активность только в дозе 25 мг, а в более высоких дозах (50, 100 мг) чрезмерно или полностью ее подавляет. Фенибут повышает исследовательскую активность в дозах 50 и 100 мг на 50 и 35% соответственно, не влияет в дозе 200 мг и далее подавляет. Пантогам (пантокальцин) повышает исследовательскую активность в дозах 100 и 200 мг, а в дозе 400 мг практически полностью ее подавляет. Повышение разовых терапевтических доз пирацетама, фенибута, пантогама, пиридитола вызывает десинхроноз с отрицательным влиянием на все компоненты интеллектуальной деятельности. Расслоение и исчезновение адаптогенного действия в зависимости от дозы совпадают с проявлением и расслоением ноотропных эффектов у препаратов с ведущей и стимулирующей, и подавляющей активностью. Чередованием в схемах приема в некоторой степени можно компенсировать их недостатки, вероятно, в связи с отличиями в механизмах действия. Указанные средства обладают определенными полимодальными эффектами в низких дозах, но не проявляют модуляторной активности.

Наши результаты исследований имеют свое подтверждение в многочисленных работах других авторов и в клинике. В инструкции на пирацетам указано, что применение его высоких доз способно привести к нарушению концентрации внимания. Нарушение концентрации внимания вступает в антагонистическое противоречие с ноотропной концепцией. Анализ работы Ю.Ю. Фирстовой [131] на стареющих животных, судя по их массе тела, показывает, что пирацетам в дозе 200 мг/кг проявляет неврозоподобный эффект в крестообразном лабиринте по соотношению скорости реакций и числу заходов в отсеки и у высоко–, и у низкоэффективных мышей. Можно говорить о том, что на фоне пирацетама реактивность тревожного состояния и страха повысилась, а их пороги понизились в новых обстановочных условиях. По нашему мнению, именно синергизм низких доз известных стимуляторов, транквилизаторов, антигипоксантов, антиоксидантов с ноотропным компонентом действия сначала обеспечивает проявление этого эффекта, а затем с повышением дозы ему же и препятствует или полностью подавляет, вызывая либо сшибку процессов торможения чрезмерной стимуляцией (у психостимуляторов), либо сшибку процессов стимуляции чрезмерным подавлением (у транквилизаторов), то есть во всех известных случаях с увеличением дозы присутствует аверсивный эффект.

Известно, что антигипоксический эффект пирацетама слабовыражен, проявляется на весьма ограниченном количестве моделей гипоксии и на фоне более высоких доз в сравнении с антиамнестическим действием. Влияние на вызванный транскаллозальный потенциал исчезает при повышении дозы уже в диапазоне 200–500 мг/кг у животных [101,105,119]. Бензодиазепиновые транквилизаторы обладают выраженной антигипоксической активностью, но сами вызывают амнезию. При этом их пороговые дозы не лишены стимулирующего влияния. Нейропептиды с антиамнестическим эффектом лишены антигипоксических свойств. У исследованных препаратов (стимуляторы, транквилизаторы) с ноотропным компонентом действия (пирацетам, меклофеноксат, диманол, ацеглюмат, пиритинол, натрия оксибутират, гутимин, фенибут, пантогам, никотиноил ГАМК, эуклинал, эонол, 2–этил–6–метил–3–оксипиридин и многие другие) при скрининге эффективных антиамнестических доз с повышением дозы ноотропный эффект сначала увеличивается, а затем снижается и, надо признать, исчезает – независимо от того, являются ли они стимуляторами или транквилизаторами по своей ведущей активности [106–109]. Это напрямую указывает на то, что когнитивные функции, как и адаптивные, достаточно консервативны, преодоление порога их консерватизма экстенсивно–репрессивными методами приводит к аверсивному эффекту.

Мы считаем, что ноотропный компонент известных препаратов, как, впрочем, и адаптогенный, проистекает из той или иной присущей им ведущей активности, связан с ней до определенного порогового момента дозозависимости и реализуется через различные механизмы, присущие тому или иному препарату [101]. Повышение дозы препаратов с однозначной направленностью ведущего фармакологического влияния приводит к более выраженному проявлению стимуляции или подавления, что сопровождается исчезновением ноотропного и адаптогенного компонентов действия. К недостаткам известных ноотропов – стимуляторов, как и адаптогенов растительного происхождения, можно отнести их гораздо менее выраженную активность на фоне повреждающего воздействия по сравнению с упреждающим. В клинике чаще приходится иметь дело с первой ситуацией.

Кроме того, известно, что выявление ноотропного компонента зависит от модели исследования. Например, пирацетам не обладает способностью улучшать обучение на модели условного рефлекса активного избегания в условиях методики «шаттл–бокс» и вспрыгивания на стержень, но улучшает в водном лабиринте. Ноотропным влиянием обладают психостимуляторы и психоаналептики, антиоксиданты (мексидол и др.), что само по себе не представляет возможности классифицировать средства по этому компоненту. Механизмы действия психотропных препаратов могут развиваться по сценарию антагонизма, синергизма, потенцирования и диссоциативного расслоения [106,109]. Следовательно, дело не только в том, сколько механизмов действия охватывает тот или иной препарат (хотя и это важно), а каков баланс взаимоотношения этих механизмов и каким преимущественным ведущим влиянием он в итоге проявляется.

Согласно подтвержденной концепции оперона [140], практически каждая клетка организма содержит полный комплект генов генома с белковой дифференциацией своих функциональных обязанностей и взаимоотношений с соседями в среде, в которой она находится. То есть специализация клеток способна к перепрофилированию и полиморфизму, но попытки ускорить эволюцию революционным путем не дают желаемого результата. Механизмы нормы и расстройства имеют общие закономерности с единством природы возбуждения и торможения, их сопряженными или нарушенными до определенной степени отношениями.

Для модуляторов нехарактерно присутствие экстенсивно–репрессивной дискретной трансмиссии. Не являются и не могут являться для модуляторов синонимами такие общие понятия, как опосредованное, модулирующее, моделирующее, регуляторное влияние. Они имеют место в любом виде преимущественной активности лекарственных средств (будь то стимуляция, подавление, модуляция). На моделях (моделирование) исследуются эффекты веществ и их «модулирующее» (модуль) влияние с проявлением сопутствующих эффектов и побочных действий, т.е. из/от одного модуля в/на другой или другие [126]. Регуляция заложена в саму философию понятия «лекарство». Организм представляет собой совокупность нейрогуморального многообразия, и ни одна из его функций и ни один фактор не изолированы от других. Любое заболевание, особенно в стадии острой манифестации и при осложнениях, приведет в той или иной степени к расстройству адаптивной регуляции, резистентности, когнитивных функций, метаболизма и их пластичности. Соответственно, любой препарат, устранивший специфические последствия ведущей причины или снизивший ее проявление, устранит или смягчит проявления и всего вышеперечисленное в симптомокомплексе. Сопутствующие эффекты не являются и не могут являться определяющими в классификации. Они рассматриваются и определяются в группах и подгруппах при систематизации внутри того или иного класса. Заблуждение о «модуляторных веществах» уходит корнями в предположение E. Florey (1967) об их внесинаптическом происхождении и в «принцип Дейла» [136] о том, что нейрон является либо возбуждающим, либо подавляющим; один нейрон может содержать либо возбуждающий, либо подавляющий нейротрансмиттер. Эти предположения и принципы устарели и необъективны.

Известно, что нейротрасмиттеры (включая ГАМК – GABA) проявляют как возбуждающее, так и тормозное влияние в зависимости от места, времени, возраста, условий [134,142,146,147]; известен полиморфизм синапсов (предопределяющий сигнальную дифференциацию) и нейронов [145]. Выявлены, описаны, классифицированы шапероны, ко– и транскрипционные факторы. Доказано, что они в одних случаях обеспечивают снижение, а в других – повышение влияния и константы связывания [137,141].

Гомеостаз как постоянство среды постоянен только в том, что он постоянно противоречив и постоянно подвижен. Биоритмы возбуждения и торможения противоречивы по отношению друг к другу и внутри себя каждый в любой период циркадианного и возрастного ритма [128]. Действие и противодействие при адаптации и адаптивной регуляции никогда не равнозначно ни в отношениях организма с внешней средой, ни во внутренних средах организма, ни в каждой конкретной клетке. Понятия стабильности и пропорциональности в биологии весьма условны даже в норме, потому что абсолютной стабильности и абсолютной пропорциональности и синхронности, абсолютного равновесия и симметричности в процессах никогда не бывает. Процессы подвижны, имея заданные диапазоны границ гомеостаза, но и способны реорганизовываться в процессе эволюции и революции. Вопрос – раздвигает человек эти границы или сужает – открыт.

Модуляторная концепция расширяет традиционные рамки постулата и принципов в классификации лекарственных средств с диархии (либо стимуляция, либо подавление) до триумвирата (стимуляция, подавление, модуляция) со своими для каждого класса преимуществами и со своей в каждом классе систематизацией групп и подгрупп. Триггерная трансмиссия соразмерно переменна по сопряжению 3S↔3R [7] процессов в фундаментальной организации функционального состояния организменной нормы, притом что и норма имеет как минимум три типа (высокий, средний, низкий) со своими подтипами. 3S означает: и стимуляция, и суппрессия (от лат suppression – давление), и их суппортивность (от позднелат. supporto – поддерживаю), а 3R – релевантность (от лат. relevo, relevans – уместный, как соотношение между запросом и полученным сообщением), рестрикция (от лат. restrictio – ограничение) и реверсивность (от лат. reversus – обратный). Знак «↔» в данном случае не указывает на равновесное соотношение, а только символизирует сопряжение. Любое расстройство (неважно, с (+) или (–) преимущественным проявлением) одновременно приводит к нарушению релятивности 3S↔3R процессов. В нейрогуморальной организации фактически нет второстепенных участников, но присутствует иерархичность структурно–сис­тем­ного и оперативного построения и управления как в целом, так и на клеточном и межклеточном уровнях с конкретной спецификацией клеток.

Модуляторная концепция указывает и на то, что достичь устойчиво положительного результата от воздействия только на снижении высокого или повышении низкого конкретно исследуемого и нарушенного показателя зачастую практически невозможно без запуска каскада на готовность восприятия и реализации этого действия в процессе. Концептуализация учитывает и конкретизирует накопленный опыт типизации ранговых представлений о норме и расстройстве, пластичности, стрессе и адаптации, процессов ритмичной активации стимуляции и подавления с их во множестве прямыми, перекрестными и обратными связями. Любое расстройство для организма стресс–негативно, но рассматривать и трактовать стресс исключительно как негативное состояние – необъективно, на что указывал и Г. Селье в своих более поздних работах [127]. У теории адаптационного синдрома по Г. Селье (тревога – напряжение – истощение) присутствуют существенные недостатки.

Сопротивление биологических материалов, начиная с клеточного уровня, не отменяет представления об их пластичности, о крайних и критических (необязательно в крайних положениях) точках в границах диапазона, характеризующих способность перестройки функционирования, запас и резервы прочности, способность к делению и воспроизводству. Тренинг–стресс (Тs) есть формантивно (от лат. formantis, formans – образующий) консолидированная эустресс–организации биоритмичных взаимоотношений нервных и иных процессов на клеточном, тканевом, органном, транспортном и трансфункциональном уровнях и подуровнях, включая и генетически наследуемые, а также взаимоотношения организма с внешней средой. С постнатального до фертильного возраста тип Ts–пластичности этапно формируется, этапно самоорганизуясь c выходом на плато в фертильном периоде, а в постфертильном – этапно дезорганизуется в аут направлении. Рациональность формантивного и иррациональность фермативного (от ит. fermata – относительно неопределенная длительность действия или паузы) диапазонов в состояниях несут различные векторы направленности и смысловые нагрузки и, соответственно, требуют разных подходов при их исследовании и коррекции.

Тs–состояние играет положительную и ключевую роль в формировании и поддержании пластичной иерархии структурной организации и в рамках онтогенеза, и в рамках гомеостаза. Негативный острый и субхронический стресс – дистресс (ds) либо компенсируются в условиях достаточной мобилизации, либо в итоге переходят в дезорганизационную фазу (Ds – дестресс) по гипер– или гипотипу, которые могут монотонно длиться относительно долго в одних случаях и относительно коротко – в других, а достижение при этом ремиссии является всего лишь фальшь–нормой. Переходы гипер– в гипосостояние и наоборот способны чередоваться внезапно или в растянутой по времени диаграммой сценария, изначально зарождающегося, развивающегося и реализующегося в клетке независимо от эндогенного или экзогенного пути ее провокации [7, 102]. Истощение – уже не стресс, а его последствие.

Негативный стресс любой стадии – серьезное расстройство. Стадии не имеют прямой зависимости от времени. К их диагностике необходимо подходить с функциональных и патогенетических позиций. Дистресс – острое состояние с перевозбуждением, способное реверсироваться в норму. Дестресс – хроническое заболевание с осложнениями, не способное реверсироваться или контраверсироваться само по себе в исходную норму. Значение контраверсивности включает и противодействие аверсивности – контраверсивность. Расстройство тренинг–стресс состояния в современной цивилизации – одно из самых распространенных заболеваний, которое отслеживается начиная с постнатального возраста и нередко – во внутриутробном развитии. Помимо генетической предрасположенности к расстройствам усугубление дезорганизации приводит к многочисленным проявлениям психических, неврологических, иммунных и эндокринных заболеваний. Существенно «помолодели» в современной цивилизации и получили высокую распространенность атипичное развитие, сосудистая и клеточная патология.

Бессмысленно и некорректно отрицать значение диархии и дихотомичности с учетом поправок в свете нового научного знания, обеспечивающего в последние годы повышение эффективности новых разработок и рациональности применения лекарств, тем более что практически все существующие средства разработаны на их базовых принципах, и они совершенствуются по эффективности без чрезмерно выраженного экстенсивного и репрессивного эффектов. Это огромный научно–практический пласт, не способный в обозримом будущем утратить своего значения ни в классификации лекарственных средств, ни в подходах к развитию многих болезненных состояний и их лечения. Однако не учитывать значения триггерной организации нормы и при расстройствах нормы уже нет никаких оснований. Прогноз и полипрагмазия терапевтического воздействия при составлении фармакологических комплексов в острый период того или иного заболевания и в период реабилитации с различными направлениями влияния, коррекции побочных действий лекарств с однонаправленным действием достаточно давно и широко замещают собой восстановление пластичности механизмов на разных уровнях при различных заболеваниях. Модуляторная активность по сравнению с однозначно стимулирующей и однозначно подавляющей универсальна, но вернее будет сказать – ранжированно универсальна и до определенной степени универсальна. У нее есть, могут и должны быть заданные границы и параметры. Каждое из трех генеральных направлений (стимуляция, подавление, модуляция) в классификации лекарственных средств актуально и нередко самодостаточно в определенных для них границах и показаниях для применения.

Концепция предполагает, что модуляторы в зависимости от их происхождения и преимущественного влияния могут обладать избирательно специфической и неспецифической активностью, их до определенной степени комплексным сочетанием промоутмодуляторного (от лат. promovere – продвигаю и ut – как) типа действия и универсальной активностью без какого–либо ограничения в зависимости от места нахождения или присутствия, то есть юнимодуляторным (от лат. universalis – универсальный) типом действия или статусом.

В соответствии с наукоемкой исторически сложившейся целесообразностью и в зависимости от коренного употребления, преимущественного влияния того или иного модулятора или истока происхождения его преимущественно влияния предлагается систематизация в классе модуляторных лекарственных средств, отвечающая современному представлению модуляции как соразмерности [78,100,102]. Например: нейромодуляторы (включая в том числе нейромодуляторы ЦНС – Сs–модуляторы и локальные нейромодуляторы периферической или автономной нервной системы – Аs–модуляторы); психомодуляторы (псимодуляторы, Ψ–модуляторы); иммуномодуляторы, инкретомодуляторы (на уровне и от уровня гормонов); операндмодуляторы (включая в том числе Ψ–операндмодуляторы, от англ. operand – аргумент к действию, влияние на уровне и от уровня генов); цитомодуляторы и т.д. с относительно узкоспецифическим, промоутмодуляторным и юнимодуляторным типами действия или статусом. Когда комплексная активность модулятора ограничивается ткане– или органоспецифичностью, то она не может иметь юнимодуляторный статус и употребляться без специальной оговорки, приставки или префикса (например: тканеспецифические модуляторы, кардиомодуляторы и т.д.). Систематизация также может быть представлена модуляторами по различным заболеваниям (анатомо–терапевтическая) и в части химического происхождения и строения (химическая).

Оказываемое модуляторами побуждение к активности тех или иных функций или их элементов (компонентов) раздельно и в совокупности при их недостаточности, избыточности направлено на их оптимизацию и оптимально консолидированные отношения с другими в цепи и в объем событий, обеспечивая оптимальную специфическую пластичность необходимой функции или организма в целом. При этом в условиях нормы они должны оказывать тренинг–стресс–факторную (Tsf) активность, выраженность и направление влияния которой также зависят от типа исходного состояния, а при достижении нормы – поддерживать ее, то есть обеспечивать Ts–пластичное состояние.

Как уже было отмечено вначале, первым представителем и родоначальником класса модуляторов является оригинальный препарат фенотропил (N–карбамоил–ме­тил–4–фенил–2–пирролидон или (RS)–2–(2–оксо–4–фе­нилпирролидин–1–ил) ацетамид. Соединение относится к химической группе диапирролидина, содержащего в самом ядре молекулы пирролидина ассиметричный атом углерода. Ядерная асимметрия молекул [81], как будет показано впервые ниже, обеспечивает их вариант потенциальные вращения, усиливая, вероятно, сходство с теми пептидами, которые специфичны для той или другой специализации клетки, так как фенотропил имеет явные признаки пептида и выраженное стремление молекул к комплиментарности. Оптическая и конформационная активность энантиомерных молекул рацемического соединения приближает его к природным веществам, синтезируемым в организме. Соединение не является производным из/от пирацетама или ахирального пирролидона, продуктом конденсации пирацетама и 4–фенилпирролидона–2, рацемической смесью, не обладает температурой плавления 130–140oС, как иногда вольно или невольно заблуждаются и ошибочно полагают [114,122,139]. Ветви химических групп пирродинов и диапирролидинов расходятся еще до стадии циклизации, а ноотропный компонент действия не является, как установлено и показано выше, прерогативой «рацетамов» (фантазийное название). Более того, ноотропный эффект является ведомым, а не ведущим у всех без исключения известных лекарственных средств с данным компонентом действия и чрезвычайно дозозависимым в пороговом отношении, что доказано многочисленными исследованиями, приведенными выше.

Нейромодуляторная активность фенотропила была впервые выявлена на моделях инсульта (ишемический и геморрагический) с различной этиологией, требующих, как известно, разных подходов и ориентированно разных препаратов для лечения в острый период [111,112,132]. Известно, что ноотропы в острый период этих заболеваний неэффективны в клинике, а истинные ноотропы даже противопоказаны для применения. Оба заболевания имеют сложносочетанные механизмы, собственные прогнозы с полипрагмазией. Показано, что для фенотропила не имеют значение происхождение церебральной патологии и механизм ее развития. Во всех случаях он проявлял в острый период высокую эффективность с положительным исходом (не погибло ни одно животное на фоне фенотропила), ослаблял проявление функционального симптомокомплекса, сохранял способность когнитивной функциональности во всех исследуемых дозах, предотвращал дегенеративные изменения в зонах поражения и головного мозга в целом, сокращал восстановительный период.

К недостаткам известного фенотропила как модулятора можно отнести выраженную стимуляцию дофамин–, норадреналин– и серотонинергической систем, что ограничивает его применение в психиатрии при наличии в анамнезе психозов и психомоторных возбуждений. На это обращено специальное внимание в инструкции по медицинскому применению препарата. Присутствие диаметрально противоположно направленной активности (психостимулирующей и противосудорожной, психостимулирующей и анксиолитической) в выраженной зависимости от дозы также нельзя рассматривать как достоинство модулятора. Но самое большое беспокойство у автора и разработчика препарата (В.И. Ахапкина) вызывал терапевтический индекс (отношение высшей суточной дозы к ЛД50), ограничивающий в случае необходимости использование максимальной суточной дозы по экстренным показаниям с учетом фармакокинетики (выводится из организма в течение 72 ч в условиях без патологии и при интенсивных физических нагрузках). Поиск способов повышения безопасности применения высоких суточных доз препарата привел к совершенно неожиданному результату, притом что известный фенотропил превосходит требования Фармакопеи по количественному содержанию действующего соединения.

Полученное впервые лабораторно хроматографическим разделением стабильное, чистое соединение (Фенотропил) фактически открыло его заново и по физико–химическим, и по биологическим свойствам. Фенотропил демонстрировал не только промоутмодуляторное, но и юнимодуляторное влияние при введении в организм и наружном применении [8,100], характеризующихся формантивно. Причем оказалось, что для него не важна специализация клеток и тканей. С помощью высоких, тонких и нанотехнологий удалось выявить состав субстанции, при которой сопроводительные индивидуальные примеси (родственные вещества) и их соотношение со спиртом или спиртами (что не менее важно) не маскируют свойства и характеристики действующих веществ препарата. Наши партнеры по тонкому органическому синтезу (ФГУП СКТБ «Технолог», Санкт–Петербург) и на этот раз оказались в состоянии воспроизвести требуемые характеристики чистоты и стабильности субстанции в промышленных масштабах. Впервые не только лабораторно, но и промышленно полученная субстанция при содержании действующего соединения как минимум (не менее) уже становится не просто оригинальным химическим составом, а стандартным образцом. Для лекарственных субстанций (и, наверное, не только) это явление далеко не рядовое. Уровень промышленного получения для массового потребления превосходит все российские, зарубежные и международные стандарты и нормативы. В конкретном случае определение – инновационный оригинальный препарат в полной мере соответствует впервые и заново открытому химическому составу субстанции, ее уникальному, не имеющему аналогов фармакологическому действию, лабораторной практике и промышленному производству сверхчистых и стабильных, высокоэффективных лекарственных средств.

Фундаментальные рентгеноструктурные, кристаллографические, электронографические исследования соединения в различных средах обитания и при изменении параметров среды обитания продемонстрировали многообразие поведения энантиомерных молекул Фенотропила с образованием индивидуальных конформаций энантиомеров и их пакетных конформеров различных конфигураций и количественных составов. Рентгеноструктурные исследования кристаллов подтвердили, что Фенотропил относится к рацемическому соединению (рис. 1). Энантиомерные молекулы обладают достаточно высокой степенью комплиментарности в стабильном кристаллическом состоянии. Рацемическое соединение каждой пары энантиомерных молекул имеет форму скрученных лент, ориентированных вдоль большой диагонали центральной оси элементарной ячейки. Ведущие межмолекулярные связи между атомами Н – О (10) и Н – О (10´) характеризуются как средние по силе. Оба цикла в энантиомерных молекулах имеют конформации конвертов с выходом атомов С(4) и С(4´), выходящие из плоскости остальных атомов. Торсионные углы составляют 23о и 25о соответственно. Энантиомерные молекулы соединения в зависимости от среды обитания и ее состояния трансформируются (рис. 2). На рисунке 2 приведены возможные конформации молекул фенотропила в газовой фазе – два варианта расположения фенильной группы и две возможные конформации пирролидинового кольца. Рассчитаны потенциальные функции вращения вокруг связи С(4)–С(11), С(4´)–С(11´). Найдены пока четыре, шесть и восемь конформационных молекул. Шесть возможных минимумов, согласно совместным исследованиям с лабораторией электронографии (зав. лабораторией И.Ф. Шишков, руководитель группы Н.В. Моисеева) МГУ им. М.В. Ломоносова, отвечают стабильным показателям конформеров в газовой среде. Конформационность энантиомеров указывает на то, что каждая молекула в рацемическом составе обладает этой способностью. Прогностическое количество вариантов потенциальных функций вращения и поведения предсказать со всей очевидностью или определенностью невозможно.

Исследования по молекулярной биологии Фенотропила и новых полученных модуляторов требуют отхода от стандартных представлений о действии препаратов–синергетиков, то есть стимуляторов с комплексным синергизмом механизмов действия и репрессоров с комплексным угнетающим механизмом действия, так как для триггерного влияния и триггерной трансмиссии не характерно ни то, ни другое в чистом виде. Фенотропил практически не метаболизируется в организме и практически полностью выводится из организма в неизменном виде. Он обладает в организме гидрофильными и липофильными свойствами [100].

Фундаментальные исследования по способности энантиомерных молекул Фенотропила к конформациям, отсутствие явного метаболизма при фармакокинетических исследованиях, способность изменять свои свойства в зависимости от состояния среды обитания, стереоспецифичность молекул и даже изменение характеристик гидрофильных и липофильных свойств объясняют мультикомпонентный спектр фармакологических эффектов препарата. С настолько широкой, универсальной полимодальностью эффектов до открытия Фенотропил фармакология и клиника, пожалуй, еще не сталкивались [100].

ЛД50 инновационного состава Фенотропила при количественном содержании действующего соединения не менее 99,0% (титриметрический метод определения) и совокупном содержании сопроводительных примесей не более 0,5% (включая в том числе индивидуальные – родственные примеси, спирт) составляет у половозрелых животных, постнатального и подросткового возраста (крысы и мыши) не менее 1000 мг/кг. Полученный результат решает проблему с терапевтическим индексом. Безопасность применения максимальной суточной дозы (750 мг) увеличилась как минимум на 25%. Минимальная биологически активная доза при введении в организм животным снизилась как минимум почти в 4 раза и составляет 1,0 мг/кг по сравнению с известным препаратом фенотропил. Выявлена полимодальная активность Фенотропила и при наружном применении [22,100].

Сравнительные исследования, представленные в настоящей статье, проведены на лабораторном и промышленном образцах препаратов в соответствии с рекомендациями по изучению новых веществ [126], клинико–физиологические исследования – в соответствии с плацебо–контролируемыми стандартами.

По методике определения психоэмоциональной реактивности при электроболевом раздражении на электрической площадке у одиночных животных (беспородные белые мыши самцы, масса 18–24 г) при свободном поведении и попарно сгруппированных (на площадке под стеклянным колпаком) сравнивались группы животных. Для чистоты эксперимента использовали образцы субстанций, приготавливаемых для сравнительного качествен­но–количественного анализа с химической чистотой не менее 99,8% по содержанию действующих веществ в субстанциях. В каждой исследуемой группе находилось не менее 20 животных.

Выбор препаратов связан с тем, что рацемат – фепирон является предшественником фенотропила, а ахиральный пирацетам имеет признаки сходства в части функциональной группы – ацетамид.

Методика является информативной для оценки рецепторного порога болевой чувствительности и порогов психоэмоциональных реакций. Пороги регистрировались в вольтах. Определяли пороги чувствительности без звукового проявления (замирание – порог внимания или тревожного ожидания (Пв)), первого писка (порог эмоционального реагирования или страха (Пп)) и порог реактивной агрессии в ответ на чрезмерное болевое раздражение (Па). У попарно сгруппированных животных Па направлен по отношению друг к другу в характерной позе драки для мышей и крыс. Модель позволяет оценивать компоненты генетически предопределенного психоэмоционального состояния животных и влияние на них препаратов.

Препараты (Фенотропил и фепирон в дозах 25, 50 и 100 мг/кг, пирацетам – 100, 200 и 400 мг/кг) вводились внутрибрюшинно с физиологическим раствором за 1 ч до исследования. Контрольным группам вводился физиологический раствор. Для каждого препарата параллельно велись контрольные исследования. Во всех случаях фиксировалось время для каждого показателя. Для проведения исследований с Фенотропилом с целью получения относительно стабильных экстемпоральных препаратов (Фенотропил малорастворим в воде и физиологическом растворе) в виде водных или физиологических растворов их необходимо подогревать при встряхивании. При нагревании растворимость резко увеличивается, стабильность растворов сохраняется не более 2 ч. Принимая во внимание, что направление влияния препаратов и их количественное выражение у одиночных и попарно сгруппированных животных в период исследования не имели достоверно выраженных отличий, полученные результаты представлены в % по отношению к контролю для каждой группы по усредненным данным с учетом доверительных интервалов (табл. 1).

На фоне пирацетама происходит выраженное снижение порога болевой чувствительности на 43,6% в дозе 100 мг/кг, на 48,1% – в дозе 200 мг/кг и на 20% – в дозе 400 мг/кг по тесту тревожного состояния (Пв) и росту эмоционального реагирования со снижением порога эмоциональной реактивности (Пп) на 23,5 и 47,0% соответственно дозам 100 и 200 мг/кг по сравнению с контролем, что указывает на прямую психостимулирующую активность, приводящую к нестабильному психоэмоциональному состоянию со снижением порогов реагирования и повышенной чувствительностью к болевому воздействию. В дозе 400 мг/кг пирацетам не оказывал достоверного влияния на Пп. Снижение порога агрессии (Пa) составило 11,3% в дозе 100 мг/кг, 5,7% – в дозе 200 мг/кг и 7,4% – в дозе 400 мг/кг. Пирацетам в чистой субстанции снижает стабильность реакций напряжения, тревоги и эмоциональной реактивности, что характерно для психостимуляторов при однократном введении.

Рацемическая смесь фепирон повышает Па на 48 и 84% соответственно в дозах 25 и 50 мг/кг. Пороги тревоги и эмоционального реагирования фактически не претерпевают существенных изменений по сравнению с контролем. Для эффектов фепирона характерно транквилизирующее действие в исследованных дозах без обезболивающего влияния, но с подавлением высших психических функций, которое усиливается при увеличении дозы. В дозе 100 мг/кг по показателю Па он вызывал 100% релаксацию. Учитывая, что токсичность препарата, включая влияние на внутренние органы, относительно близка к эффективным дозам, фепирон оказался неперспективным для клиники.

Фенотропил повышает порог рецепторной чувствительности (Пв) на 74, 65 и 57% соответственно дозам 25, 50 и 100 мг/кг, проявляя выраженное обезболивающее действие. Порог эмоционального реагирования повышается на 40, 76 и 82% соответственно, а порог агрессии повышается только на 8,7, 4,0 и 7,6% соответственно дозам 25, 50 и 100 мг/кг. По этому тесту соединение проявляет эффекты, не свойственные психостимуляторам и транквилизаторам. Существенно повышая пороги болевой чувствительности, страха и тревожного ожидания, оптимизирует объективное состояние ответной агрессии на чрезмерное негативное воздействие. При сопоставлении компонентов влияния есть основания предполагать, что обезболивающий компонент действия связан с интегративной оценкой степени опасности в ответ на раздражитель. Условно говоря, в отношении животных то, что не представляет явной опасности, не должно отвлекать, но на всякий случай необходимо подготовиться к нападению, и это совпадает с соотношением эффекта и дозы по Пп–реакции и реактивностью на явную угрозу. То есть чувствительность рецепторов не снижена, как при анестезии, а реализуется через интеграцию иных механизмов, расширяя тем самым возможности организма. Фенотропил обладает выраженной Tsf–активностью в отношении высших отделов нервной системы, обеспечивающих необходимую адаптивную регуляцию и адекватную психическую устойчивость после однократного применения. Полученными эффектами можно объяснить отсутствие у препарата развития зависимости и привыкания, а также сенсибилизирующего влияния и аверсивности с четким проявлением триггерной трансмиссии с включением всех исследованных компонентов психоэмоциональных реакций и их сопряжением по формантивному типу с более высоким уровнем организации и сохранением адекватного реагирования.

Данный тест может использоваться для выявления и сравнительного изучения психомодуляторной активности. Вероятно, высокое влияние препарата на повышение порогов первичного и вторичного уровней реагирования объясняет его высокую эффективность при обучении, так как он существенно не повышает, но заметно консолидирует психоэмоциональную реактивность высших интегративных функций головного мозга. Фенотропил в отличие от пирацетама и фепирона оказывает выраженную Tsf–активность, обеспечивая пластичность нервной системы с сохранением контрольных функций высшей нервной деятельности на объективное реагирование в обстоятельствах отсутствия возможности реализации реакции избегания. Пирацетам реализует психостимулирующую активность повышенной реактивностью, снижая пороги, что свойственно для истерии и невроза. При этом его характерная дозозависимость на данном тесте по Па совпадает с известным влиянием на вызванный транскаллозальный потенциал (ВТКП) и с антиамнестической активностью. Есть основание предполагать, что модуляторы могут быть более эффективны при лечении невротических и психических расстройств различной этиологии, чем препараты с однозначно направленной ведущей активностью.

При выявлении и оценке эффектов Фенотропила в сравнении с пирацетамом на ВТКП изучение проводилось на кроликах по стандартной методике [105,119]. Введение физиологического раствора (табл. 2) имело ритмичность от +10% до –10% по сравнению с фоном с наибольшими стандартными отклонениями амплитуды вызванных потенциалов в первые 30–40 мин. после инъекции (наблюдения велись в течение 3 ч). Эффекты Фенотропила (25–300 мг/кг) и их характер полностью отличаются от пирацетама во всех исследуемых дозах на всех исследуемых компонентах ВТКП (первичного позитивного – P1, первичного негативного – N1, Р1+N1 и вторичного позитивного – P2). Они ритмичны и сопряжены в процессе по времени и по выраженности в период наблюдения, не имеют экстенсивного стимулирующего и репрессивного прессорного влияния в исследуемых дозах. У Фенотропила в отличие от пирацетама (300–500 мг/кг) присутствует двухфазный (±) эффект на всех исследуемых компонентах вызванного потенциала со своей амплитудой выраженности в диспозициях меньше, чем 50%, но больше, чем 20% по сравнению с фоном. В данном случае (±) присутствие минуса в совокупности с плюсом указывает не на угнетение, а на реформирование и перестройку сопряжения эффектов, вероятно, по модуляторному типу, с переходом на более высокий уровень по сравнению с фоном и с физиологическим раствором. Достоверного изменения характера эффектов в зависимости от исследуемых доз Фенотропила не наблюдалось.

Общим для исследуемых препаратов было отсутствие достоверной разницы во времени наступления эффектов, что указывает на однотипность прохождения по времени через гематоэнцефалический барьер, однако выраженность амплитуды (Р1+N1) и ее характер, т.е. амплитуды собственно транскаллозального ответа, показывает, что нейрофизиологический механизм действия психостимуляторов и психомодуляторов, связанный с облегчением передачи информации между полушариями головного мозга, различен. В среднем эффекты Фенотропила по стимулирующему типу были существенно ниже, чем у исследуемых доз пирацетама по стимулирующей активности. Фенотропил, проявляя нейромодуляторную и психомодуляторную активность, переводит на более высокий уровень межполушарную транскаллозальную передачу у кроликов. В отличие от пирацетама сохраняет профиль взаимоотношений процессов возбуждения и торможения, оказывая соразмерное влияние и в части, касающейся ассиметричной активности полушарий головного мозга.

Таким образом, проявления эффектов, полученных при электроболевом раздражении психических реакций, сопоставимы и накладываются на компоненты эффектов, выявленных по методике ВТКП. Транскаллозальная передача на фоне Фенотропила реформируется с сохранением ассиметричной активности головного мозга и, вероятно, с повышением количества интегрированных связей, так как уровень нижней границы потенциала по сравнению с фоном стал в среднем на 20% выше. Следовательно, ноотропный компонент действия у Фенотропила проистекает из ведущей – психомодуляторной активности, а у пирацетама – из психостимулирующей.

Для выявления и изучения нейролептических эффектов Фенотропила было использовано три базовых модели:

– апоморфиновая вертикализация у мышей, позволяющая моделировать проявления позитивной симптоматики шизофрении, связанной с гиперактивацией дофаминовой системы. Тест позволяет выявлять способность веществ блокировать дофаминергическую передачу в мезолимбической системе мозга;

– 5–окситриптофановый гиперкинез у мышей позволяет моделировать проявления негативной симптоматики шизофрении, связанной с гиперактивацией серотонинергической системы;

– методика тремора, индуцированного ареколином, позволяющая моделировать гиперактивацию центральной М–холинергической системы, что рассматривается как звено патогенеза психозов, а также позволяет выявить возможность развития побочных реакций на фоне применения нейролептиков.

Исследование выполнено на белых беспородных мышах–самцах массой 18–24 г. Фенотропил вводился в дозах 100, 200 и 300 мг/кг внутрибрюшинного за 40 мин. до эксперимента. Оланзапин в дозах 1 и 10 мг/кг (зипрекса, фармацевтичская компания «Эли Лилли») был использован в качестве препарата сравнения. Апоморфин использовали в дозе 2 мг/кг подкожно непосредственно перед началом исследования, 5–окситриптофан – в дозе 300 мг/кг внутрибрюшинно через 40 мин. после исследуемого вещества и ареколин – в дозе 25 мг/кг подкожно непосредственно перед экспериментом. Контролем служили животные, получавшие вещества–анализаторы. Результаты представлены в таблицах 3–3.2.

На фоне введения апоморфина интенсивность вертикализации, вызванной апоморфином, составила 49 бал­лов (табл. 3). Фенотропил в дозе 100 мг/кг уменьшал интенсивность вертикализации на 45%. С увеличением дозы его активность увеличивалась. В дозе 200 мг/кг он вдвое снижал интенсивность вертикализации, а в дозе 300 мг/кг эффект еще более усиливался, снижая интенсивность вертикализации в 2,6 раза. Оланзапин в дозе 1 мг/кг не оказывал существенного эффекта в тесте апоморфиновой вертикализации. Под влиянием препарата наблюдалось уменьшение интенсивности вертикализации на 26%. В дозе 10 мг/кг он достоверно снижал интенсивность вертикализации на 66,5%. Выраженность нейролептической активности Фенотропила зависит от дозы, но проявляется во всех исследованных дозах по данному тесту.

Таким образом, инновационный Фенотропил в исследуемых дозах 100, 200 и 300 мг/кг при внутрибрюшинном введении обладает выраженным нейролептическим эффектом в тесте апоморфиновой вертикализации, особенно в дозах 200 и 300 мг/кг, что указывает на наличие у препарата нейролептической активности модуляторного типа, так как известно, что данное соединение повышает уровень дофамина в головном мозге, но, как показывают полученные результаты, его психомодуляторная и нейромодуляторная активность в сторону повышения или снижения активности нейромедиатора зависит от исходного состояния организма. В случае гиперактивации дофаминергической системы Фенотропил проявляет эффект снижения дофамина, восстанавливая норму дофаминергического профиля. Следовательно, Фенотропил обладает модуляторной активностью на дофаминергическую систему, которая проявляется стимулирующим или подавляющим действием в зависимости от исходного состояния организма. В дозе 200 мг/кг он превосходит по нейролептической активности оланзапин в дозе 1 мг/кг, а в дозе 300 мг/кг имеет сходную выраженность активности с оланзапином в дозе 10 мг/кг, но эффект оланзапина достоверно – на 16,3% ниже эффекта Фенотропила.

5–окситрипотофан в контрольной группе животных (табл. 3.1) вызывает у мышей специфический гиперкинез, который выражается в характерном встряхивании головой и отражает гиперактивацию серотонинергической системы. Регистрировали число характерных резких встряхиваний головой (head twitches) индивидуально у каждого животного в течение 60 мин. Оланзапин в дозе 1 мг/кг полностью устранял встряхивания, вызванные 5–окситриптофаном. Фенотропил во всех исследуемых дозах выраженно уменьшал число встряхиваний: в дозе 100 мг/кг – на 88%, в дозе 200 мг/кг – на 87% и в дозе 300 мг/кг – на 89%. Достоверной разницы в зависимости от дозы у Фенотропила в данном тесте не выявлено. Модуляторная активность Фенотропила и на серотонинергическую систему опровергает мнение о нем как о стимуляторе серотонина. Не исключено, что и при более низких дозах он может быть так же эффективен по этому показателю. Модуляторный эффект на серотонинергическую систему требует проведения более детального тестирования эффективных доз. Доза 300 мг/кг при устранении гиперкинеза вызывала проявления стереотипии на этом тесте, и, вероятно, при данной симптоматике необходимо применение более низких доз препарата в клинике. Опыт применения препарата показывает, что его эффективные дозы в экспериментальных исследованиях (мг/кг) обычно совпадают с клиническими (мг).

В тесте ареколинового тремора (табл. 3.2) регистрировали общую продолжительность тремора всего тела мыши в течение 30 мин. Оланзапин в дозе 1 мг/кг достоверно уменьшал продолжительность тремора на 57%, а в дозе 10 мг/кг не проявлял положительной активности по этому тесту, то есть его побочные негативные действия, начиная с однократного применения, были характерными для типичных нейролептиков при повышении терапевтической дозы. Фенотропил в дозах 200 и 300 мг/кг достоверно уменьшал продолжительность тремора на 63 и 50% соответственно, не уступая по этому показателю оланзапину. Таким образом, Фенотропил оказывает и существенное влияние на снижение гиперактивации центральной М–холинергической сис­темы, что рассматривается как звено патогенеза психозов, а также позволяет выявить возможность развития побочных реакций на фоне применения нейролептиков.

Антипаркинсоническую активность Фенотропила изучали на стандартной модели галоперидоловой каталепсии у мышей. Типичные нейролептики вызывают блокаду дофаминовых рецепторов. При их назначении уже при однократном приеме наблюдается развитие экстрапирамидных нарушений. Продолжительность каталепсии определяли в секундах, спустя 60, 120 и 180 мин. после введения препаратов. Фенотропил вводили в дозах 50, 100, и 300 мг/кг через 15 мин. после галоперидола 0,5 мг/кг. Препараты вводились внутрибрюшинно.

Введение галоперидола вызывало нарастающую по времени каталепсию (табл. 4). Фенотропил в дозах 50 и 100 мг/кг полностью предотвращал развитие каталепсии по сравнению с контролем через 60 мин. после введения препаратов, и в дозе 100 мг/кг каталепсия не наблюдалась. В дозе 50 мг/кг время каталепсии через 180 мин. наблюдалось всего 4,8 с по сравнению с контролем 63,4 с. Фенотропил в дозе 300 мг/кг через 60 мин. повышал выраженность галоперидоловой каталепсии, но затем она снижалась в 2,6 раза, а через 180 мин. ее выраженность по сравнению с контролем снизилась втрое. Фенотропил противодействует галоперидоловой каталепсии, что указывает на его антипаркинсоническую активность. Антипаркинсоническая активность препарата по направлению действия отличается от его же нейролептических эффектов.

Принимая во внимание, что известные нейролептики обладают седативным действием и в связи с выявлением у нового оригинального химического состава Фенотропила выраженной нейролептической активности на всех исследованных моделях, проведены сравнительные исследования на белых беспородных мышах–самцах (16–24 г) с оланзапином по методике «открытое поле». Открытое поле представляет собой площадку размерами 40 х 40 см со стенками высотой 20 см и прозрачной крышкой. Площадка разделена на квадраты 8 х 8 см и имеет 16 отверстий диаметром 1,5 см. Животное помещали в центр поля и в течение 3 мин. индивидуально для каждого регистрировали: вертикальную (число вставаний) двигательную активность, горизонтальную (число пересеченных сегментов – квадратов) двигательную активность, число обследованных в полу отверстий, число умываний, число выходов в центр открытого поля. Препараты вводились внутрибрюшинно за 40 мин. до исследования. Фенотропил вводили в дозе 100, 200 и 300 мг/кг, оланзапин – 1 мг/кг. Контрольным группам животных вводилась дистиллированная вода. Результаты исследования представлены в таблицах 5–5.4.

При исследовании горизонтальной двигательной активности установлено, что Фенотропил в отличие от оланзапина (табл. 5) не проявлял седативного эффекта в исследуемых дозах на двигательную активность. В контрольной группе животных число пересеченных квадратов за 1 мин. наблюдения составило 9,0±2,1. На 2–й и 3–й мин. наблюдалось незначительное увеличение величины пробега. Суммарное число пересеченных квадратов за 3 мин. составило 42,5±6,1. Оланзапин в дозе 1 мг/кг достоверно уменьшал горизонтальную двигательную активность, снижая общую величину пробега на 36%. Фенотропил в дозах 100, 200 и 300 мг/кг достоверно увеличивал горизонтальную активность во всех временных интервалах. Суммарный показатель горизонтальной двигательной активности Фенотропил существенно увеличивал в дозах 100 мг/кг – на 112,2%, 200 мг/кг – на 151,8% и 300 мг/кг – на 99,5%.

При исследовании показателя вертикальной двигательной активности (табл. 5.1) в контрольной группе животных число вертикальных стоек за 1–ю и 2–ю мин. наблюдения составило 1,2±0,6. На 3–й мин. число стоек снизилось до 0,8±0,6. Суммарное число стоек за 3 мин. составило 3,2±1,7. Оланзапин в дозе 1 мг/кг достоверно уменьшал число стоек на 47%. Фенотропил в дозе 100 мг/кг увеличивал суммарную вертикальную двигательную активность на 237,5%. В дозе 200 мг/кг Фенотропил на 1–й мин. полностью угнетал вертикальную двигательную активность, на 2–й мин. она восстанавливалась до уровня контрольной группы, а на 3–й мин. превышала контрольные показатели вдвое. В суммарном выражении за 3 мин. исследуемый показатель был несколько ниже (–6,3 %) по сравнению с контролем. Под влиянием Фенотропила в дозе 300 мг/кг наблюдалось достоверное снижение числа стоек на 1–й мин. (–75%). Однако затем число стоек увеличивалось, и суммарное увеличение количества стоек за 3 мин. составило +56% по сравнению с группой контроля.

По показателю влияния препаратов на обследование отверстий по сравнению с контролем (табл. 5.2) Фенотропил увеличивал суммарный показатель ориентировочно исследовательского поведения на 50% в дозе 100 мг/кг, в дозе 200 мг/кг этот показатель снижался на 32%, а в дозе 300 мг/кг суммарный показатель обследованных отверстий увеличился на 27%. Оланзапин не влиял на количество обследований по сравнению с контролем, но в дозе 1 мг/кг седативный эффект оланзапина не выражен в сравнении с его дозой 10 мг/кг.

В таблице 5.3 представлены результаты по исследованию числа умываний, совершаемых животными в тесте «открытое поле». В контрольной группе животных число умываний на 1–й и 2–й мин. наблюдения составило 0,2±0,2. На 3–й мин. умывания в контрольной группе не наблюдались. Среднее суммарное число умываний в контроле за 3 мин. составило 0,4±0,2. Оланзапин в дозе 1 мг/кг увеличивал число умываний на 150% за 1 и 2 мин. на 200% и в суммарном показателе – на 200%. Фенотропил в дозе 100 мг/кг снижал число умываний за 3 минуты на 25%. При введении Фенотропила в дозе 200 мг/кг умывания не наблюдались. В дозе 300 мг/кг Фенотропил вызывал появление умываний только на 1–й мин.

Число выходов в центр открытого поля (табл. 5.4) в контрольной группе увеличилось в наблюдаемый период (1, 2 и 3 мин). Оланзапин в дозе 1 мг/кг достоверно снижал число выходов животных в центр открытого поля на 39% по суммарному показателю. Фенотропил в дозах 100, 200 и 300 мг/кг достоверно (на 111, 155 и 133% соответственно) по сравнению с контролем увеличивал число выходов в центр, что свидетельствует о наличии у препарата во всех исследуемых дозах выраженного анксиолитического эффекта без седативного компонента действия.

Таким образом, в тесте «открытое поле» Фенотропил в дозах 100, 200 и 300 мг/кг достоверно по сравнению с контролем увеличивал горизонтальную двигательную активность, а в дозе 100 мг/кг – и вертикальную двигательную активность. В противоположность Фенотропилу оланзапин в дозе 1 мг/кг достоверно уменьшал как горизонтальную, так и вертикальную двигательную активность мышей. Фенотропил в дозах 100, 200 и 300 мг/кг повышал показатель обследования отверстий на 50, 32 и 27% соответственно, а оланзапин в дозе 1 мг/кг не вызывал достоверного влияния по сравнению с контролем. Оланзапин увеличивал число умываний на 150–200% в тесте «открытое поле», а на фоне применения Фенотропила во всех исследуемых дозах умывания практически отсутствовали. Фенотропил в дозах 100, 200 и 300 мг/кг достоверно по сравнению с контролем увеличивал число выходов в центр открытого поля, что свидетельствует о наличии у препарата анксиолитического эффекта. В противоположность Фенотропилу оланзапин в дозе 1 мг/кг достоверно (на 39%) снижал число выходов животных в центр открытого поля. Выраженная нейролептическая активность сочетается у Фенотропила с компонентами психостимулирующей и анксиолитической активности с повышением ориентировочно исследовательского поведения во всех исследуемых дозах, по всем компонентам без седативного, но с анксиолитическим действием, и это существенно отличает препарат как от типичных, так от нетипичных нейролептиков, а также от психостимуляторов и анксиолитиков, действующих только по однозначному для них сценарию.

При исследовании влияния препарата при инсульте (табл. 6 и 6.1) в опыты были взяты беспородные белые крысы с массой тела 270–320 г. Методики соответствовали описанному нами ранее [78]. Фенотропил вводился внутрибрюшинно при геморрагическом инсульте в дозе 100 мг/кг сразу же после операции, при ишемическом инсульте – за 1 ч до операции и через 2 ч после операции (в дозах 100, 200 и 300 мг/кг). Контролем служили ложно оперированные группы животных, получавшие дистиллированную воду.

Фенотропил оказывает выраженное влияние на исход инсульта различной этиологии при экспериментальном геморрагическом и ишемическом инсульте (табл. 6 и 6.1) – как при введении до повреждающего влияния инсульта, так в период выраженной острой манифестации заболевания. Он предупреждает развитие летального исхода (наблюдали 14 сут.) в 100% случаях, препятствует прогрессирующему развитию заболеваний, ускоряет процесс восстановления неврологического дефицита по всем компонентам в симптомокомплексе. Нейромодуляторная активность препарата более выражена по влиянию на компоненты симптомокомплекса, чем это было показано в наших исследованиях ранее на известной субстанции фенотропила [78]. Результаты клинических исследований на предыдущем оригинальном составе Фенотропила подтверждают его достаточно высокий уровень эффективности [32,70,82,84,103, 104,110,113,130] при сосудистой патологии головного мозга и черепно–мозговых травмах. Повышение эффективности и безопасности препарата, продемонстрированное в экспериментальных исследованиях, не ограничивает его применения в клинике. Экспериментальные фармакокинетические ис­следования не выявили достоверных различий по сравнению с ранее проведенными, что указывает на стабильность фармакокинетических параметров действующего соединения.

Сравнительные клинико–физиологические исследования Фенотропила на психомоторные реакции человека проведены на одной из компьютерных моделей серий «стресс–тест» – АхSTS, разработанных Р.В. Ахапкиным по принципу триггерной трансмиссии 3S↔3R [7], с использованием в базе усовершенствованной математической модели функционального состояния человека В.И. Ахапкиной (1985, 1986, 1990) при сопряжении показателей «компенсаторного слежения» и «реакции выбора», применительно к общеклинической практике в качестве одного из методов диагностики, оценки эффективности и безопасности лекарственных средств, выявления в клинических условиях у психотропных препаратов ведущей фармакологической активности. Модель позволяет оценивать уровень Ts–состояния человека, характеризующий состояние пластичности функциональных систем, Ts–активность модуляторов, выявлять на ранних стадиях функциональные неврологические расстройства, латентное утомление систем, оценивать результативность лечения и реабилитации, проводить мониторинг пограничных психических и психоорганических состояний и многое другое. Модель также позволяет выявлять усталость и латентное утомление функциональных систем, вызываемое препаратами различных групп и классов, оценивать в том числе их влияние на различные компоненты психомоторики, что позволяет проводить коррекцию на более ранних стадиях.

В аналоговую программу включены показатели: время, затрачиваемое на принятие правильных решений (Тпр), и количество правильных решений (Спр), время принятия ошибочных решений (Тош) и количество ошибочных решений (Сош) в первом типе сигнала – распознавание; время начала управляющего воздействия (Лп), приводящего к уменьшению рассогласования, от начала подачи возмущающего воздействия во втором типе сигнала – компенсаторное слежение, время окончания управляющего воздействия (Мп) во втором типе сигнала, а также ошибка рассогласования (Ос) в момент скалывания. Критерий сопряжения или рассогласования компенсаторных механизмов рассчитывается по формуле с включением показателей Рош, Ос, Тош, Мп, Тпр и Лп. Расчет интегральных показателей вариативности проведен в совокупности с фоновыми исследованиями для каждого обследуемого, имевшего не менее двух подходов в свободном режиме деятельности и не менее двух в программном – период времени 60 мин. Всего проведено 11 подходов для каждого участника исследований, что в совокупности составляет 110 по группам в процессе всего периода. Коэффициент вариативности имеет свои закономерные особенности при типах нормы и расстройствах нормы, характеризуя состояние пластичности нервной системы. В таблице 7 он указан в % по сравнению с фоном (квар.) в усредненных результатах по группе с каждым препаратом, плацебо и контролем. Направление влияния препаратов представлено по сравнению с контролем.

Плацебо–контролируемые исследования проведены с участием практически здоровых мужчин (28–38 лет). Группа состояла из 10 человек. Исследованы препараты при однократном применении: Фенотропил (100 мг), ладастен (100 мг), пирацетам (400 мг), бемитил (250 мг), фенибут (250 мг), грандаксин (100 мг) в клинически стандартных для них разовых дозах. Перерыв между препаратами для каждого участника группы составлял 7 сут. Тестирование проводилось через 1 ч после приема.

Полученные результаты (табл. 7) наглядно показывают, что на фоне плацебо присутствует тенденция повышения скорости со снижением точности и количества принятия правильных решений на двух типах деятельности (по 30 мин. каждая), не предусматривающих развитие утомления. Фармакологическое воздействие различных классов препаратов оказывает неравнозначное влияние на исследованные психомоторные компоненты. Эффекты Фенотропила существенно отличаются от остальных препаратов. Критерию модуляторной вариативности отвечает только Фенотропил при однократном применении, проявляя Тsf–активность на все компоненты, переведя их на более высокий уровень по сравнению с контролем, увеличивая при этом одновременно количество структурных взаимосвязей между показателями как при первом, так и при втором типе сигналов. Повышая скорость и точность психомоторных реакций, он не вызывает дезорганизации, существенно повышает количество правильных решений (на 85%) и сокращает количество неправильных (на 50%). Он не проявляет невротизирующего влияния, которое свойственно психостимуляторам, и не блокирует взаимоотношения функциональных систем, свойственное транквилизатором, оказывая выраженную модуляторную активность.

Фенотропил, в отличие от плацебо, психостимуляторов и транквилизаторов, не вызывает дезорганизации 3S↔3R функционального состояния и по более глубоким, скрытым от невооруженного глаза процессам, на что указывают коэффициенты вариативности для Лп и Ос. Фенотропил проявляет выраженную психомодуляторную активность при однократном применении. Установлено также, что психостимуляторы и транквилизаторы сами вызывают скрытое, латентное утомление психомоторных функциональных систем по критерию вариативности, которое проявляется при однократном применении либо за счет экстенсивного, либо за счет репрессивного влияния. Эффект плацебо существенно обеднен по влиянию на психомоторные компоненты по сравнению со всеми исследуемыми препаратами, хотя влияние мотивации присутствует, но оно ухудшает качественные показатели с включением и латентных процессов.

Представленные результаты исследования Фенотропила характеризуют его как модуляторное лекарственное средство с более широким и более выраженным спектром фармакологических эффектов. Выявлены его высокая нейролептическая активность при различных моделях симптоматики шизофрении у животных, анксиолитическая активность, активность при моделировании болезни Паркинсона, несколько более выраженная противоинсультная активность, влияние на пороги и психоэмоциональную реактивность животных без проявления во всех случаях негативного или аверсивного действия. Фенотропил отличается от пирацетама по характеру влияния на компоненты вызванного транскаллозального потенциала, не вызывая дезорганизации в ассиметричных межполушарных отношениях головного мозга, но с достоверным при этом увеличением скорости прохождения сигналов. Показано положительное выраженное влияние на все компоненты психомоторного состояния и психомоторной деятельности человека. Его влияние соразмерно, зависит от исходного состояния организма не только по выраженности, но и по направлению фармакологической активности, включая диаметрально противоположные эффекты. Диаметрально противоположное направление компонентов действия на разных моделях патологического состояния зависит не столько от дозы, сколько от тяжести расстройства. Фенотропил обеспечивает триггерную трансмиссию и организацию 3S↔3R структурных процессов, повышая их взаимосвязи и переводя на иной, более качественный и более пластичный уровень. Инновационный Фенотропил обеспечивает еще более высокий уровень безопасности и эффективности для его применения в клинической практике.

Модуляторная концепция на примере инновационного Фенотропила получила наиболее полное практическое подтверждение. Со всей определенностью можно говорить об открытии нового самостоятельного класса лекарственных средств с собственной систематизацией групп и подгрупп, расширяющего возможности практической медицины и определяющего новое направление в разработке инновационных средств – модуляторов как с узкоспецифическими характеристиками для различных функциональных систем, так и с промоутмодуляторным и юнимодуляторным типами действия.

Мы далеки от мысли, что каждый модуляторный препарат должен обладать юнимодуляторным влиянием, как Фенотропил [8]. Например, для того чтобы переориентировать клеточную злокачественную патологию на регресс, а затем на типичное функциональное состояние или на апоптоз, в некоторых случаях необходимы препараты с очень узкой адресностью. Наследуемые психические расстройства также, вероятно, требуют особых подходов в разработке психомодуляторов с более узкой направленностью. Стереоспецифические эффекты Фенотропила предстоит изучать на молекулярном уровне более углубленно, с оценкой влияния конформаций препарата при различных патологиях в различных органах и тканях, что может дать ключ к разгадке и разработке препаратов с точечной направленностью. По–своему уникальные и не имеющие аналогов эффекты Фенотропила представляют для науки не меньший интерес, чем для практической медицины.

Преимущество модуляторов перед известными классами лекарственных средств (либо стимуляторы, либо подавляющие) состоит в том, что они способны менять направление своего влияния. Триггерная трансмиссия дает возможность избегать выраженных побочных действий, присущих препаратам с однозначным направлением ведущей активности независимо от того, монополярен он или синергичен, экстенсивен или репрессивен. Необходимо также отметить, что присутствие диаметрально противоположной активности только в зависимости от разных доз не является гарантией того, что вещество или состав веществ обладают модуляторной активностью. Транквилизаторы, например, в пороговых дозах обладают стимулирующей активностью. Ладастен (бромантан) и бемитил при субхроническом применении или при повышении дозы выраженно ухудшают оперантное поведение. Исходя из опыта исследований Фенотропила, можно говорить о том, что модуляторное состояние как балансовое соотношение процессов стимуляции и подавления присуще на всех уровнях функциональной организации целого организма, с одной стороны, с ведущей ролью нервной системы, а с другой – с влиянием на нее гуморальных факторов.

Для выявления и оценки того или иного соразмерного действия необходимо использовать модели с гиперфункциональным и гипофункциональным состоянием исследуемого показателя на фоне одних и тех же доз и диапазона доз предполагаемого модулятора, а также оценить тренинг–стресс–факторную активность. Фенотропил не является в полном смысле универсальным лекарственным средством или препаратом из серии «вечных двигателей», но то, что противопоказаний для его применения, кроме индивидуальной непереносимости, не выявлено, открывает для него и других модуляторов новые и достаточно широкие перспективы в своих областях и направлениях для лечения тех или других заболеваний. Модуляторы имеют свои преимущества в качестве профилактических и реабилитационных средств, так как восстанавливают балансовые отношения функциональных систем, переводят их на более пластичный уровень, не вызывая дезорганизации и аверсивности. Ноотропный и адаптогенный компоненты действия присущи модуляторам, но они, обладая и трениг–стресс– фак­торной активностью, имеют существенные отличия от стимуляторов и подавляющих средств. Открытие класса модуляторов не указывает на то, что они лучше или хуже стимуляторов и подавляющих средств. В медицине вообще нет таких критериев оценки. Они разные, и это очевидно на примере эффектов Фенотропила в сравнении со стимуляторами и подавляющими средствами.

© Материалы статьи защищены авторскими правами и правами интеллектуальной собственности в соответствии с законодательством РФ и международными
правовыми актами.

Материалы не подлежат перепечатке.
При использовании материалов для научных публикаций и иной информации ссылка на авторов
и источник информации обязательна.

1. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.Н. Пирацетам в свете современных исследований (анализ зарубежных исследований). Психиатрия и психофармакология. М.: Медиа Медика, 2000. Т. 2. № 6. С . 178–184.
2. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. М.: Медицина, 1975. 448 с.
3. Ахапкин Р.В. Сравнительная характеристика нейротропных препаратов при коррекции утомления в условиях изменения режима труда и отдыха // Тезисы доклада в сб. материалов V Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1998. С. 431.
4. Ахапкин Р.В. Предикторы переносимости терапии антидепрессантами у больных с депрессивными расстройствами: Автореф. дисс. .... мед. наук М., 2004. 28 с.
5. Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И. Антидепрессивный компонент действия фенотропила и его влияние на обмен серотонина // Тезисы доклада в сб. материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2007. С. 472.
6. Ахапкин Р.В. Иммунотропное действие фенотропила при назначении в виде монотерапии и в комбинации с иммуномодулятором при лечении больных с астеническими расстройствами (совм. с Куликовой Т.Ю.) // Тезисы доклада в сб. материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2010. С. 372.
7. Ахапкин Р.В. Модуляторная концепция в развитии и ее роль для медицинских и смежных дисциплин // Тезисы доклада в сб. материалов XIХ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2012. С. 465.
8. Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И. Свойства и характеристики инновационно оригинального фенотропила // Тезисы доклада в сб. материалов XIХ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2012. С. 350 –351.
9. Ахапкина В.И. Описание к заявке на изобретение № 329 8778/13 с приоритетом от 24 июля 1981 года. В.И. Кáлоша (Ахапкина В.И.) совм. с О.Г. Газенко и др.
10. Ахапкина В.И. Пути повышения фармакотерапевтической эффективности ГАМКергических лекарственных препаратов // Тезисы доклада В.И. Кáлоша (Ахапкина В.И.) совм. с Полевым Л.Г. и др. в сб.: Материалы IV Всесоюзного съезда фармацевтов. Воронеж, 1981. С. 510–511.
11. Ахапкина В.И. Экспериментальная характеристика нейрофармакологического действия пантогама // Тезисы доклада В.И. Кáлоша (Ахапкина В.И.) совм. с Полевым Л.Г. и др. в сб.: Новые отечественные препараты, применяемые в психиатрии и наркологии, и теоретические основы их разработки. Краснодар, 1981. С. 87–89.
12. Ахапкина В.И. Влияние Пирацетама на структуру эмоционального поведения крыс // Тезисы доклада В.И. Кáлоша (Ахапкина В.И.) совм. с Полевым Л.Г. и др. В сб.: Физиологические и клинические проблемы адаптации к гипоксии, гиподинамии и гипертермии. М., 1981. С. 36–37.
13. Ахапкина В.И. (Кáлоша В.И.). Роль внутримозговой стимуляции латерального и вентромедиального гипоталамуса крыс в формировании памятного следа при обучении и в развитии токсической зависимости В сб.: Перспективы развития отечественной психофармакологии. МЗ СССР. М., 1981. С. 78–83.
14. Ахапкина В.И. Сравнительная оценка эффективности фенибута и пирацетама при различных видах стресса // Тезисы доклада В.И. Кáлоша (Ахапкина В.И.) совм. со Станишевской А.В., Полевым Л.Г. Материалы V Всесоюзного съезда фармакологов. Ереван, 1982. С. 371–372.
15. Ахапкина В.И. Экспериментальное обоснование применения ноотропных средств для профилактики повреждающего действия стресса // Тезисы доклада В.И. Кáлоша (Ахапкина В.И.) совм. с Полевым Л.Г. и др. в сб.: Материалы VII Всесоюзной конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. Калуга, 1982. С. 247.
16. Ахапкина В.И. Нейротропные и психотропные эффекты пирацетама, пантогама и энцефабола // Тезисы доклада В.И. Кáлоша (Ахапкина В.И.) совм. с Полевым Л.Г. в сб.: Биохимия, фармакология, медицинское применение производных витаминов и других предшественников коферментов. Иркутск, 1983. С. 104.
17. Ахапкина В.И. (Кáлоша В.И). Сравнительная фармакологическая характеристика антистрессорного действия ноотропных средств // В сб.: «Лауреаты конкурса молодых ученых СССР на соискание премии Ленинского комсомола». ЦК ВЛКСМ СССР. М., 1983. Т. 2. С. 112–123.
18. Ахапкина В.И. Влияние бемитила на операторскую работоспособность // В.И. Кáлоша (Ахапкина В.И.) совм. с Полевым Л.Г., Гончаровым И.Б., Волковым А.М. в сб.: Бемитил, основные результаты клинического изучения и перспективы применения. М., 1984. С. 22–27.
19. Ахапкина В.И. Нормализующее влияние пирацетама на суточный биоритм активности симпато–адреналовой системы при напряженной операторской деятельности // Тезисы доклада В.И. Кáлоша (Ахапкина В.И.) совместно с Давыдовой Н.А. и др. в сб.: Проблемы авиационной медицины и психологии. М., 1985. С. 117–118.
20. Ахапкина В.И. (Кáлоша В.И.) Сравнительная характеристика адаптогенного действия ноотропных средств у операторов при информационных перегрузках: Автореферат дисс. докт. мед. наук. № 50–дсп/1189. ИМБП, 3ГУ Минздрава СССР. М., 1985. 45 с.
21. Ахапкина В.И. Модели операторской деятельности для изучения действия психотропных
лекарственных средств при информационном стрессе // Тезисы доклада В.И. Кáлоша (Ахапкина В.И.) совм. с Полевым Л.Г. и др. в сб.: Физиология экстремальных состояний и индивидуальная защита человека. М., 1986. С. 359.
22. Ахапкина В.И. Комплексный подход к изучению действия психотропных средств при решении задач инженерной психофармакологии // Доклад В.И. Кáлоша (Ахапкина В.И.) совм. с Полевым Л.Г. в сб.: Химия, фармакология и клиника нейропептидов. Тарту, 1986, с. 158 – 161.
23. Ахапкина В.И. Описание к изобретению Кáлоша В.И. (Ахапкина В.И.) совм. с Бисовой И.И. и др. (авторское свидетельство № 1432051, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений СССР 22 июля 1988 г.) «Способ получения гидрохлоридов (+) или (–) – β–фенил–γ–аминомасляной кислоты» с приоритетом от 07.03.1986.
24. Ахапкина В.И. Влияние ноотропных средств на функциональное состояние организма при адаптации к напряженной операторской деятельности // Тезисы доклада В.И. Кáлоша (Ахапкина В.И.) в сб.: VIII Всесоюзная конференция по космической биологии и авиакосмической медицине. Калуга, 1986. С. 173–174.
25. Ахапкина В.И. Общесоюзный план внедрения важнейших достижений науки в практику здравоохранения. В.И. Кáлоша (Ахапкина В.И.) совм. с О.Г. Газенко и др. М., 1987.
26. Ахапкина В.И., Воронина Т.А., Полевой Л.Г. Влияние ноотропных препаратов на повышение резистентности организма к воздействию экстремальных факторов // Тезисы доклада в сб.: IX Всесоюзная конференция по космической биологии и авиакосмической медицине. Калуга, 1990. С. 14.
27. Ахапкина В.И., Гончаров И.Б. Перспективы совершенствования фармакологического обеспечения космических полетов // Тезисы доклада в сб.: IX Всесоюзная конференция по космической биологии и авиакосмической медицине. Калуга, 1990. С. 15.
28. Ахапкина В.И., Полевой Л.Г. Корреляционно–регрессионная модель функционального состояния человека–оператора // Тезисы доклада в сб.: IX Всесоюзная конференция по космической биологии и авиакосмической медицине. Калуга, 1990. С. 218–220.
29. Ахапкина В.И. Описание к изобретению по патенту РФ № 2050851 «Вещество, проявляющее ноотропную активность» с приоритетом от 28 августа 1990 г., совм. с Григорьевым А.И, Вальдман А.В., Ворониной Т.А. и др. Патентообладатель В.И. Ахапкина.
30. Ахапкина В.И. Ноотропные препараты как средство повышения резистентности организма при адаптации к экстремальным воздействиям // Тезисы доклада совм. с Гончаровым И.Б. в сб.: XXIII сообщение постоянно действующей рабочей группы по космической биологии и медицине. Интеркосмос, Кашице, ЧСФР, 1990. С. 50.
31. Ахапкина В.И. Материалы доклинических и клинических исследований карфедона (фенотропила) // Дело № 211–5956 в Министерстве здравоохранения СССР (РФ), 338 с. Использование в рамках разрешено ОАО «Отечественные лекарства» (ОАО «Валента Фармацевтика») с 2002 г.
32. Ахапкина В.И. Результаты клинических исследований фенотропила у больных с дисциркуляторной энцефалопатией // Спасенков Б.А., Ахапкина В.И., Спасенкова М.Г. Сб. научных трудов АМИ. Архангельск, 1993. С. 2–17.
33. Ахапкина В.И. Фармакопейная статья на субстанцию фенотропила и пояснительная записка к ней // Зарегистрировано на имя ФГУП СКТБ «Технолог» – Р № 002839/01 по сублицензии, 2003, внесение изменений по сублицензии.
34. Ахапкина В.И. Фармакопейная статья на таблетки фенотропила и пояснительная записка к ней // Зарегистрировано на имя ОАО «Отечественные лекарства» (ОАО «Валента Фармацевтика») – Р № 002784/01 по лицензии, 2003, внесение изменений по лицензии.
35. Ахапкина В.И. Клиническое и экспериментальное обоснование применения нового ноотропного лекарственного средства фенотропил в экстремальной медицине // Тезисы докладов Х конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. М., 1994. С. 362–363.
36. Ахапкина В.И. Некоторые достижения космической фармакологии – практическому здравоохранению // Тезисы доклада Григорьева А.И., Ахапкиной В.И. в сб. материалов Международной конференции «Частный капитал и фармацевтический бизнес: пути взаимодействия». АНХ – Правительство Российской Федерации, РГ «ФВ». М., 1995. С. 7–8.
37. Ахапкина В.И., Гончаров И.Б., Репенкова Л.Г. К вопросу обеспечения здравоохранения России высокоэффективными отечественными ноотропными лекарственными средствами // Тезисы доклада в сб. материалов Международной конференции «Частный капитал и фармацевтический бизнес: пути взаимодействия». АНХ – Правительство Российской Федерации, РГ «ФВ». М., 1995. С. 8.
38. Ахапкина В.И. Фармакопейная статья на субстанцию фенибута и пояснительная записка к ней // ФС 42– 2309–96, НПК «Линекс». М., 1996.
39. Ахапкина В.И. Фармакопейная статья на таблетки фенибута и пояснительная записка к ней // ФС 42– 1768–96, НПК «Линекс». М., 1996.
40. Ахапкина В.И. Элитарная фармакология – мифы и реальность // Тезисы доклада в сб. материалов III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1996. С. 300.
41. Ахапкина В.И. Обоснование применения ноотропных лекарственных средств в экстремальных условиях // Тезисы доклада (совм. с Григорьевым А.И.) в сб. материалов III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1996. С. 261.
42. Ахапкина В.И., Березин Ф.Б., Ахапкин Р.В. Фенотропил как средство профилактики психических расстройств при экстремальных состояниях // Тезисы доклада в сб. материалов IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1997. С. 11.
43. Ахапкина В.И., Григорьев А.И. Новый ноотропный препарат Фенотропил // Тезисы доклада в сб. материалов IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1997. С. 245.
44. Ахапкина В.И. Дифференцированное применение нейрометаболических церебропротекторов у больных с невротическими расстройствами атеросклеротического генеза. Пособие для врачей. / Аведисова А.С., Егоров С.В., Ахапкина В.И. ГНЦ СиСП им. В.П. Сербского. М., 1997. 20 с.
45. Ахапкина В.И. Фармакологическая коррекция функционального состояния в экстремальных условиях деятельности человека // Тезисы докладов ХI конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. Т. I. М., 1998. С. 63–64.
46. Ахапкина В.И., Григорьев А.И. Значение некоторых достижений космической медицины для практического здравоохранения // Тезисы доклада в сб. материалов V Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1998. С. 431.
47. Ахапкина В.И. Фармакологическая коррекция циркадианного ритма активности симпато–адреналовой системы при экстремальных условиях // Тезисы доклада в сб. материалов V Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1998. С. 431.
48. Ахапкина В.И., Гончаров И.Б. Некоторые итоги и перспективы фармакологического обеспечения пилотируемых космических полетов // Тезисы докладов ХI конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. Т. I. М., 1998. С. 64–66.
49. Ахапкина В.И., Португалов С.Н. Результаты клинических исследований влияния нового ноотропного препарата Фенотропил на физическую работоспособность: Сб. материалов XII конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. М., 2002. С. 35.
50. Ахапкина В.И, Берлянд А.С. Фармакокинетические исследования фенотропила: Сб. материалов XII конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. М., 2002. С. 34.
51. Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В. и др. Описание изобретения к патенту RU 2232578 «Вещество, обладающее антидепрессивной активностью», приоритет 10 апреля 2003 г. с зарубежным и международным статусом действия // заявитель и патентообладатель В.И. Ахапкина.
52. Ахапкина В.И. Количественный анализ фенотропила в биологических объектах методом газожидкостной хроматографии / Антонова М.И., Проклова А.А., Ахапкина В.И., Берлянд А.С. // Химико–фармацевтический журнал. 2003. № 10. С. 46–47.
53. Антонова М.И., Прокопов А.А., Ахапкина В.И., Берлянд А.С. Экспериментальная фармакокинетик фенотропила у крыс / Антонова М.И., Проклова А.А., Ахапкина В.И., Берлянд А.С. // Химико–фармацевтический журнал. 2003. Т. 37. № 11. С. 7–8.
54. Ахапкина В.И. Изучение биодоступности таблеток фенотропила в экспериментах in vitro и in vivo / Антонова М.И., Проклова А.А., Ахапкина В.И., Берлянд А.С. // Химико–фармацевтический журнал. 2004. Т. 38. № 10. С. 10–12.
55. Ахапкина В.И. Изучение экскреции препарата фенотропил из организма крыс / Антонова М.И., Проклова А.А., Ахапкина В.И., Берлянд А.С. // Химико–фармацевтический журнал. 2004. Т. 38. № 11. С. 6–7.
56. Ахапкина В.И. Экспериментальная и клиническая фармакология препарата фенотропил // Тезисы доклада в сб. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 70.
57. Ахапкина В.И. Адаптогенное действие ноотропных лекарственных средств при экспериментальном стрессе у животных // Фарматека. 2004. № 14. С. 121–125.
58. Ахапкина В.И., Федин А.И., Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Эффективность фенотропила при лечении астенического синдрома и синдрома хронической усталости // Атмосфера. Нервные болезни. 2004. № 3. С. 28–31.
59. Ахапкина В.И. Адаптогенное действие ноотропных лекарственных средств при экспериментальном стрессе у животных // Фарматека. 2004. № 14. С. 121–125.
60. Ахапкина В.И. Экспериментальная и клиническая фармакология препарата Фенотропил // Тезисы доклада в сб. материалов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 70.
61. Ахапкина В.И. Использование фенотропила у лиц, работающих в напряженных, экстремальных условиях // Тезисы доклада совм. с Ваховым В.П. в сб. материалов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 603.
62. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Сравнительная характеристика ноотропной активности препарата фенотропил // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 70.
63. Ахапкина В.И. Клинико–физиологическая оценка эффективности ноотропного препарата фенотропил в психиатрической практике. // Тезисы доклада: Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Ахапкина В.И. в сб. материалов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 59.
64. Ахапкина В.И. Результаты фармакокинетических исследований ноотропного препарата фенотропил // Тезисы доклада совм. с Берлянд А.С. в сб. материалов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 87.
65. Ахапкина В.И. Эффективность малых доз фенотропила в общесоматической практике // Тезисы доклада совм. с Волошиным В.М. в сб. материалов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 112.
66. Ахапкина В.И. Применение фенотропила у больных хроническим алкоголизмом // Тезисы доклада: Иванец Н.Н., Ахапкина В.И. в сб. материалов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 169.
67. Ахапкина В.И. Результаты клинических исследований применения фенотропила при лечении астенических расстройств психогенного генеза // Тезисы доклада: Колосова О.А., Воробьева О.В., Ахапкина В.И в сб. материалов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 194.
68. Ахапкина В.И. Применение ноотропного препарата фенотропил в комплексной терапии дисциркуляторной энцефалопатии // Тезисы доклада: Спасенков Б.А., Ахапкина В.И., Спасенкова М.Г. в сб. материалов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 349.
69. Ахапкина В.И. Фенотропил как адаптогенное и ноотропное средство // Тезисы доклада совм. с Красновым В.Н., Кохановым В.П. в сб. материалов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 615.
70. Ахапкина В.И. Применение фенотропила при лечении последствий черепно–мозговых травм // Тезисы доклада: Одинак М.М., Емельянов А.Ю., Ахапкина В.И. в сб. материалов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 278.
71. Ахапкина В.И. Изучение влияния препарата фенотропил на функциональное состояние и работоспособность в процессе учебно–тренировочной деятельности // Тезисы доклада: Малюгин В.Н., Черепанов Е.Г., Ахапкиина В.И в сб. материалов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 617.
72. Ахапкина В.И. Влияние фенотропила на адаптацию авиационных специалистов к гипоксии // Тезисы доклада: Разсолов Н.А., Ахапкина В.И., Потиевский Б.Г., Потиевская В.И. в сб. материалов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 621.
73. Ахапкина В.И. Результаты исследований применения фенотропила в практике спортивной медицины // Тезисы доклада: Португалов С.Н., Ахапкина В.И. в сб. материалов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 621.
74. Ахапкина В.И. Экспериментальная оценка противосудорожной активности фенотропила // Тезисы доклада в сб. материалов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2005. С. 636.
75. Ахапкина В.И. Адаптогенное действие ноотропных препаратов // Русский медицинский журнал. 2005. № 3. С. 40–43.
76. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Спектр фармакологических эффектов фенотропила // Фарматека. 2005. № 13. С. 19–25.
77. Ахапкина В.И. Антигипоксические эффекты Фенотропила // Тезисы доклада в сб. материалов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2005. С. 637.
78. Ахапкина В.И., Воронина Т.А., Ахапкин Р.В. Описание изобретения к патенту RU № 2329804 «Вещество, обладающее нейротропной – нейромодуляторной активностью» с приоритетом от 28 марта 2006 г. с зарубежным и международным статусом действия. Заявитель и патентообладатель В.И. Ахапкина.
79. Ахапкина В.И., Воронина Т.И. Изучение противогипоксической активности у новорожденных крысят // Тезисы доклада в сб. материалов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2006. С. 57.
80. Ахапкина В.И. Эффекты фенотропила на моделях геморрагического и ишемического инсультов // Тезисы доклада в сб. материалов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2006. С. 57.
81. Ахапкина В.И. Методы синтеза, молекулярная и кристаллическая структура Фенотропила / Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Негребецкий В.В., Ахапкина В.И., Погожих С.А., Бауков Ю.А. // Вестник Российского Государственного медицинского университета. 2006. № 1 (48). С. 58–61. Cambridge Structural Database System, QELNEB, 2007, со ссылкой на статью 2006 г.
82. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Изучение противоинсультного действия фенотропила на модели геморрагического инсульта (интрацеребральная посттравматическая гематома) у крыс // Атмосфера. Нервные болезни. 2006. № 1. С. 37–42.
83. Ахапкина В.И. Выявление и оценка нейромодуляторной активности фенотропила // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 2006. С. 551.
84. Ахапкина В.И., Воронина Т.А., Поварова Т.А. Эффекты фенотропила на моделях геморрагического и ишемического инсультов // Тезисы доклада в сб. материалов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2006. С. 57.
85. Ахапкина В.И. Роль нейромодуляторной активности в про– и антиоксидантных эффектах фенотропила // Тезисы доклада: Малышев И.Ю., Ахапкина В.И., Пшенникова М.Г., Круглов С.В., Хоменко И.П. в сб. материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2007. С. 844.
86. Ахапкина В.И. Нейромодуляторная концепция и обоснование создания нового класса нейротропных лекарственных средств // Тезисы доклада в сб. материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2007. С. 256.
87. Ахапкина В.И. Экспериментальная оценка антидепрессивной активности фенотропила // Тезисы доклада: Ахапкина В.И., Воронина Т.А. в сб. материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2007. С. 795–796.
88. Ахапкина В.И. Механизмы реализации нейромодуляторной активности фенотропила // Сб. материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2007. С. 795.
89. Ахапкина В.И. Влияние фенотропила на рост спонтанных опухолей у животных // Тезисы доклада: Яровая И.М., Ахапкина В.И. в сб. материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2007. С. 901.
90. Ахапкина В.И. Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической нейропередачи / Ковалев Г.И., Ахапкина В.И., Абаимов Д.А., Фирстова Ю.Ю. // Атмосфера. Нервные болезни. 2007. № 4. С. 22–26.
91. Ахапкина В.И. Влияние фенотропила на различные типы рецепторов основных нейромедиаторов ЦНС // Тезисы доклада: Ковалев Г.И., Ахапкина В.И., Абаимов Д.А., Фирстова Ю.Ю. в сб. материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2008. С. 160.
92. Ахапкина В.И. К вопросу о нейромодуляторной активности Фенотропила // Сб. материалов ХV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2008. С. 31–32.
93. Ахапкина В.И. Влияние фенотропила на эффекты веществ–анализаторов // Тезисы доклада в сб. материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2008. С. 582.
94. Ахапкина В.И. Эффекты фенотропила на наркотическое действие этанола и гексенала // Тезисы доклада совм. с Давыдовой О.Н. в сб. материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2008. С. 617.
95. Ахапкина В.И. Исследование действия фенотропила на иммунную и аллергическую реакцию животных // Тезисы докладов (совм. с Аликметс Л.Х., Тоолма О.Х.) в сб. материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2008. С. 577.
96. Ахапкина В.И. Влияние фенотропила на потребление алкоголя на различных стадиях алкоголизма у крыс // Тезисы доклада (совм. с Анахониной И.П., Станишевской А.В.) XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2007. С. 792–793.
97. Ахапкина В.И. Влияние фенотропила на активность нейромедиаторов при алкоголизме у крыс // Тезисы доклада (совм. с Анохиной И.П., Станишевской А.В.) в сб. материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2007. С. 262.
98. Ахапкина В.И. Открытие модуляторной концепции – достижение российских ученых // Поликлиника. 2009. № 2. С. 4–9.
99. Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В. Выявление и оценка нейромодуляторной активности // Сб. материалов ХVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2010. С. 572–573.
100. Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В. Описание к заявке на изобретение № 2011138840 «Химический состав, обладающий специфической, комплексной и универсальной модуляторной активностью, фармацевтическая и парафармацевтическая композиция (варианты), фармацевтическая субстанция (варианты), способ получения фармацевтических составов, применение фармацевтической субстанции» с приоритетом от 22 сентября 2011 г. Заявители – Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В.
101. Ахапкина В.И. Ноотропная и мнемотропная активность как компоненты действия лекарственных средств различных классов // Тезисы докладов XIХ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2012. С. 351–352.
102. Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В. Классификация модуляторных лекарственных средств // Тезисы доклада в сб. материалов XIХ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2012. С. 465–466.
103. Багирь Л.В., Батышева Т.Т., Бойко А.Н. и др. Опыт применения фенотропила при лечении амбулаторных больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта // Consilium Medicum. 2006. № 8. С. 2–7.
104. Бельская Г.Н., Деревянных Е.А., Макарова Л.Д. и др. Опыт применения Фенотропила при лечении больных в остром периоде инфаркта головного мозга // Атмосфера. Нервные болезни. 2005. № 1. С. 1–4.
105. Воронина Т.А. и др. Специфичность действия пирацетама, энцефабола и клеорегила на транскаллозальный вызванный потенциал // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986. Т. 1011. № 3. С. 320–322.
106. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Хромова И.В. Диссоциация антиамнестического и противогипоксического эффектов у ноотропных препаратов // Фармакол. и токсикол. 1987. № 3. С. 21–23.
107. Воронина Т.А., Крапивин C.B., Богданов H.H. Нейрофизиологический анализ механизма действия ноотропных препаратов // Вестник АМН СССР. 1987. № 2. С. 17–27.
108. Воронина Т.А. Экспериментальная характеристика противогипоксических свойств ноотропных препаратов. М.: Медицина, 1989. С. 125–132.
109. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Эксперимент. и клин. фармакол. 1998. Т.61. № 4. С. 3–9.
110. Герасимова М.М., Чичановская Л.В., Слезкина Л.А. Клинико–иммунологические аспекты влияния фенотропила на последствия церебрального инсульта // Журнал неврологии и психиатрии. 2005. № 5. С. 63–64.
111. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.
112. Гусев Е.И., Никифоров А.С. Общая неврология. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2007.
113. Густов А.А., Смирнов А.А., Коршунова Ю.А. и др. Фенотропил в лечении дисциркуляторной энцефалопатии // Журнал неврологии и психиатрии. 2006. № 3, с. 52–53.
114. Дьякова Г.А., Муравьева С.И., Горячев Н.С. и др. Измерение концентрации карфедона (1–карбамоилметил–4–фенилпирролидон–2) методом тонкослойной хроматографии в воздухе рабочей зоны. МУК 4.1.234–96, Минздрав России. М., 2000.
115. Жмуров В.А. Большая энциклопедия по психиатрии. 2–е изд. 2012.
116. Иванец Н.Н., Винникова М.А., Мохначев С.О. и др. Терапевтическая эффективность и безопасность использования Фенотропила у больных с зависимостью от алкоголя // Вопросы наркологии. 2008. № 4. С. 16–32.
117. Макаренко Ю.А. Системная организация эмоционального поведения. М.: Медицина, 1980. 208 с.
118. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч. 2. 1988. С. 168–177.
119. Мелетова О.К. Изучение нейротропной активности производных пиразоло[C]пиридина и родственных соединений. СПб., 2007. 144 с.
120. Милнер П. Физиологическая психология. М.: Мир, 1973. 548 с.
121. Оксфордский толковый словарь по психологии / под ред. А. Ребера. 2002.
122. Перекалин В.В., Новиков Б.М., Зобачева М.М. и др. Описание изобретения к авторскому свидетельству SU № 797219, A61 K21/40 «N–карбамоилметил–4–фенил–2–пирролидон, обладающий гипотензивной активностью» с приоритетом от 08.05.1979, дата публикации 25.07.1995.
123. Регистр лекарственных средств России (РЛС), Энциклопедия лекарств, 1993–2012, включая анатомо–терапевтически–химическую классификацию (англ. Anatomical Therapeutic Chemical Classification System).
124. Рождение нового класса лекарств // Московские аптеки. 2006. № 4 (149).
125. Ромасенко Л.В., Аведисова А.С., Ахапкина В.И. Аноректический компонент действия ноотропного препарата препарата фенотропил // Тезисы доклада в сб. материалов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 321.
126. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева М.:, Медицина, 2005.
127. Селье Г. Стресс без дистресса. М.: Прогресс, 1982.
128. Степанова С.И. Биоритмологические аспекты проблемы адаптации. М.: Наука, 1986. 240 с.
129. Судаков К.В. Стадия «принятия решения» в системной организации целенаправленного поведения // Журнал высшей нервной деятельности. 1983. Т. 33. № 1. С. 12–19.
130. Федин А.И., Амчеславская Е.В., Красноперов Е.Н. и др. Применение Фенотропила у больных с хронической ишемией мозга и умеренными когнитивными нарушениями. Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого исследования // Атмосфера. Нервные болезни. 2010. № 3. С. 22–30.
131. Фирстова Ю.Ю. Изучение путей модуляции синаптической пластичности в нейрохимическом механизме действия ноотропных препаратов: Автореф. дисс. .... М., 2008.
132. Штульман Д.Р., Левин О.С. Неврология. Справочник практического врача. М.: МЕДпресс–информ, 2005. С. 385–434.
133. Akhapkina V.I., Spasenkov B.A., Spasenkova M.G. Application of Phenotropilum in angioneurology // Congress of international association of psychotherapy and psychopharmacology», USA, New York, 1996. Р. 27–28.
134. Cherubini E., Gaiarsa J.L., Ben–Ari Y. GABA: an excitatory transmitter in early postnatal life // Trends in Neurosciences. 1991, Vol. 14 (12). Р. 515–519.
135. Delgado J.M.R., Roberts W.W., Miller N.E. Learning motivated by electrical stimulation of the brain // Amer. J. Physiol. 1954. Vol. 179. Р. 587–593.
136. Eccles J.C., Fatt P., Koketsu K. Cholinergic and inhibitory synapses in a pathway from motor–axon collaterals to motoneurones // J Physiol (Lond). 1954. Vol. 126. Р. 524–562.
137. Ellis R.J., van der Vies S.M. Molecular chaperones // Annu. Rev. Biochem. 1991. Vol. 60. Р. 321–347.
138. Florey E. Neurotransmitters and modulators in the animal kingdom // Federation. Proc., 1967. Vol. 26. Р. 1164–1178.
139. Fonturacetamum // WHO Drug Information. 2010. Vol. 24, No. 1. 2009. Vol. 23. No. 2.
140. Jacob F., Monod J. Biochemical and Genetic Mechanisms of Regulation in the Bacterial Cell // Bulletin de la Societe de chimie biologique, 1964, Vol., 46, p. 1499–1532.
141. Laskey R.A. Honda B.M., Mills A.D., Finch J.T. Nucleosomes are assembled by an acidic protein which binds histones and transfers them to DNA // Nature. 1978. Vol. 275 (5679). Р. 416–420.
142. Michelson H. Wong R.K.S. Excitatory synaptic responses mediated by GABAA receptors in the hippocampus // Science. 1991. Vol. 253. Р. 1420–1423.
143. Olds J., Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain // J. Comp. Physiol. Psychol. 1954. Vol. 47. Р. 419–27.
144. Schwartz J.H., Kandel E.R. Modulation of synaptic transmission: second–messenger systems // Essentials of Neural Science and Behavior. Edited by Kandel E.R, Schwartz J.H., Jessell T.M. East Norwalk, Conn, Appleton & Lange, 1995. Р. 243–267.
145. Simon M.I., Strathmann M.P., Gautam N. Diversity of G proteins in signal transduction // Science, 1991. Vol. 252 (5007). Р. 802–808.
146. Wagner S., Castel M., Gainer H. and Yarom, Y. GABA in the mammalian suprachiasmatic nucleus and its role in diurnal rhythmicity // Nature. 1997. Vol. 387. Р. 598–603.
147. Wang Z., Orchard I., Lange A.B., Chen X., Starratt A.N. A single receptor transduces both inhibitory and stimulatory signals of FMRFamide–related peptides // Peptides, 1995. Vol. 16. Р. 1181–1186.
Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Новости/Конференции
Все новости
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Все мероприятия

Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.

Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.

На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.

Читать дальше