В большинстве случаев ХИМ развивается на фоне артериальной гипертензии и атеросклеротического поражения сосудов головного мозга.
Факторами риска развития ХИМ и сосудистой деменции являются сахарный диабет, артериальная гипертензия, определенный генотип (APOE e4), курение [4–7]. Эти сосудистые факторы риска оказывают прямое влияние на кровеносные сосуды и сосудистые функции. В одном из исследований по изучению факторов риска развития сосудистой деменции (курение, гипертония и сахарный диабет) они были тесно связаны с последующим риском госпитализации по поводу когнитивного снижения; особенно четко это прослеживалось для больных среднего возраста. Данная связь оказалась более сильной, когда факторы риска оценивались в молодом возрасте и повторно в более старшем возрасте [8].
Поражение мелких сосудов (в частности, капилляров) играет важную роль в патогенезе деменции. По данным разных авторов, данное состояние часто сосуществует с поражением крупных сосудов атеросклерозом и с болезнью Альцгеймера. При нейровизуализации обнаруживают участки гиперинтенсивного сигнала в белом веществе (white matter hyperintensities – WMH) и лакунарные инфаркты головного мозга. Зачастую у больных с данной патологией можно выявить сосудистые факторы риска: инсульты в анамнезе, сахарный диабет, повышенный уровень глюкозы крови – факторы риска, более характерные для больных, у которых при нейровизуализации обнаруживают участки гиперинтенсивного сигнала от белого вещества мозга [9]. Тогда как мужской пол, артериальная гипертензия, инсульт в анамнезе, повышенный индекс массы тела, высокие уровни триглицеридов – факторы риска образования новых лакунарных инфарктов (лакун). Наличие вышеперечисленных сосудистых факторов риска ускоряет развитие патологических изменений в головном мозге (участки гиперинтенсивного сигнала от белого вещества мозга и лакуны) за 3–летний период наблюдения, что было показано на примере более чем 350 пациентов [10].
При оценке уровня систолического артериального давления (САД) и его связи с риском возникновения когнитивных нарушений было показано, что повышенные цифры САД (измерение проводилось в среднем в течение 8 лет до смерти пациента и аутопсии) были связаны с высоким риском возникновения микроинфарктов у больных 65–80 лет, но не с возникновением крупных инфарктов головного мозга. Причем эта связь прослеживалась в большей степени у пациентов, которые не принимали антигипертензивную терапию.
Многие авторы отмечают корреляцию между наличием микроинфарктов в мозге и возрастным когнитивным снижением и деменцией. Микроинфаркты часто не описываются при проведении нейровизуализации, так как слишком малы, а также не видны при визуальном осмотре при вскрытии, поэтому для визуализации микроинфарктов прибегают к микроскопии препаратов головного мозга. Наличие микроинфарктов увеличивает в 5 раз риск развития деменции [11].
При поражении атеросклерозом крупных сосудов обычно развиваются крупные инфаркты головного мозга. Одиночные инфаркты в стратегически значимых зонах головного мозга, множественные двусторонние инфаркты и множественные лакунарные инфаркты могут приводить к познавательной дисфункции, которая характеризуется большим спектром клинических проявлений и различными по степени тяжести когнитивными расстройствами.
Нейровизуализация головного мозга играет решающую роль в постановке диагноза сосудистой деменции. Но при этом замечено, что нет четкой корреляции между степенью когнитивного снижения и тяжестью поражения головного мозга при нейровизуализационных методах обследования.
Нарушения познавательных функций, которые связаны с ХИМ, могут варьировать от «центрального» дефицита (такого как афазия, визуальная агнозия или игнорирование неврологического дефекта) к расстройствам когнитивных функций в рамках деменции (от субклинического течения до грубых расстройств). В отличие от нейродегенеративных заболеваний, например, болезни Альцгеймера, нет единого профиля нарушений познавательных функций, которые характеризовали бы сосудистую деменцию. Наиболее распространенным проявлением сосудистой деменции является когнитивное снижение, более очевидное, чем мнестические расстройства [12].
Одиночные инфаркты мозга могут привести к значительному когнитивному дефициту, если они располагаются в гиппокампе, таламусе, хвостатых ядрах и правой теменной доле [13,14]. В частности, инфаркты в правой теменной доле могут привести к острому делирию, а затем может развиться когнитивное снижение, которое характеризуется глубокой апатией, пространственной дезориентацией и ухудшением концентрации внимания [15].
Множественные лакунарные инфаркты могут также быть причиной деменции. В спектр когнитивных расстройств таких больных могут входить апатия, снижение исполнительной функции и психомоторное торможение. У большинства пожилых людей можно выявить клинически немые лакунарные инфаркты, причем с возрастом их количество увеличивается. У людей без деменции наличие немых лакунарных инфарктов связано с повышенным риском развития когнитивного снижения и деменции [16].
При наличии обширных гиперинтенсивных очагов в белом веществе головного мозга есть значимые, но непостоянные взаимосвязи с когнитивным снижением. Отсутствует определенная клиническая картина, которая неизменно была бы связана с изменениями белого вещества при нейровизуализации [17].
Остается нерешенным вопрос о минимальном сосудистом поражении исходя из нейровизуализационных или клинических особенностей, необходимых для развития когнитивного снижения. Некоторые эксперты полагают, что цереброваскулярная болезнь обязательно должна включать многократные инфаркты и обширные гиперинтенсивные очаги в белом веществе головного мозга для того, чтобы диагностировать сосудистую деменцию [18].
Описывают два важных критерия ХИМ, при наличии которых можно подозревать когнитивное снижение у больного:
1. Начало сразу после или значительное ухудшение познавательных функций после инсульта (в течение 3 месяцев).
2. Наличие при нейровизуализации двусторонних инфарктов серого или белого вещества в лобной, височной или теменной коре, базальных ганглиях или таламусе.
По данным Национального Института неврологических расстройств и инсульта и Интернациональной Ассоциации la Recherche et l'Enseignement и нейронауки (the National Institute of Neurological Disorders and Stroke and the Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences: NINDS–AIREN), эти критерии являются основными диагностическими критериями для постановки диагноза сосудистой деменции с большой долей вероятности [18]. Если у пациента с когнитивным снижением имеется только один из этих критериев, то он попадает в категорию больных с возможной сосудистой деменцией.
Наличие еще одного критерия – «центральных» неврологических знаков увеличивает вероятность диагноза, клинически соответствующего ХИМ. Однако «центральные» неврологические знаки, такие как односторонний симптом Бабинского или гиперрефлексия, являются неспецифичными. Наличие двух вышеперечисленных критериев (в отличие от третьего) являются более значимыми при постановке диагноза ХИМ.
К сожалению, критерии NINDS–AIREN недостаточно чувствительны. Исследования зарубежных авторов с использованием аутопсии показывают, что ХИМ с когнитивными нарушениями часто является диагнозом, который не был поставлен при жизни пациента, но при этом врач руководствовался вышеперечисленными критериями [2]. Среди причин низкой чувствительности критериев NINDS–AIREN называется отсутствие прижизненного нейровизуализационного обследования пациентов с когнитивными нарушениями и тот факт, что у пациента с поражением крупных и мелких сосудов нет в анамнезе очевидных клинических эпизодов перенесенного инсульта.
Ниже приведена таблица, в которой показана связь между анамнестическими данными об инсульте и развитии деменции, степенью выраженности очаговых центральных неврологических знаков и степенью выраженности очагов гиперинтенсивного сигнала в белом веществе и их соответствия степени вероятности наличия у больного ХИМ [19] (табл. 1).
Характеристики, представленные в таблице, дают возможность практикующему врачу оценить возможное бремя цереброваскулярной патологии в картине болезни на основе клинических и нейровизуализационных данных.
Простого измерения объема инфаркта и установления количественного порога недостаточно, чтобы определить воздействие маленьких очагов в стратегически значимых отделах головного мозга (например, в таламусе или гиппокампе). Таким образом, неврологи сталкиваются с необходимостью субъективной оценки этиологической важности ишемического очага. Несмотря на почти 50–летний период изучения данной проблемы, до сих пор не существует количественного, объективного метода оценки значимости ишемических катастроф в развитии когнитивного дефицита.
В исследовании, в котором было проведено 12 аутопсий, у больных, как полагали, с «чистой» сосудистой деменцией (основанием для этого служили множественные инфаркты мозга в анамнезе), не было описано ни одного случая, где инфаркт располагался бы в стратегически значимых зонах. В нескольких случаях были описаны множественные большие по объему инфаркты, в нескольких случаях – чистые лакунарные инфаркты. У одного пациента инфаркты обнаружили только в белом веществе [3]. В другом исследовании с использованием аутопсии было обнаружено, что кистозные инфаркты при сосудистой деменции были представлены в 30% случаев, лакунарные инфаркты в 48 % и микроинфаркты в 18% случаев [9].
Вопрос о тактике лечения хронической ишемии головного мозга и когнитивных нарушений сосудистого генеза не до конца разработан. Не вызывает сомнения необходимость корректировать артериальное давление, гиперхолестеринемию, гипергликемию, нарушенные реологические свойства крови. Вопрос о патогенетическом лечении ХИМ и сосудистой деменции остается открытым.
Ингибиторы холинэстеразы, такие как галантамин [20], показывают достаточно скромную эффективность в отношении коррекции симптомов сосудистой деменции (диагноз ставили с помощью критериев NINDS–AIREN). Мемантин также показал умеренную эффективность у больных с сосудистой деменцией [21].
Гипотензивная терапия у пациентов без когнитивного снижения, возможно, уменьшает риск развития деменции. Обзор крупных рандомизированных исследований по изучению эффективности гипотензивных средств показал, что у 5 из 6 больных лечение имело благоприятное воздействие на когнитивные функции. Однако не до конца понятно, имеет ли при этом значение тип гипотензивного средства [22].
Для коррекции проявлений ХИМ в нашей стране традиционно используются препараты, улучшающие мозговое кровообращение и мозговой метаболизм. Среди таких препаратов Кавинтон (этиловый эфир аповинкаминовой кислоты), который является производным винкамина, алкалоида растений рода Барвинок (Vinca Minor L). Препарат выпускается в ампулах по 2, 5 и 10 мл и в таблетках по 5 и 10 мг. Первоначальная суточная доза – 20–25 мг в разведении 400–500 мл физиологического раствора для инфузий, внутривенно, медленно (капельно). Было установлено, что инфузионный метод применения Кавинтона в начале курса лечения приводит к более выраженному терапевтическому улучшению с точки зрения быстроты наступления и выраженности эффекта [26]. Была разработана схема инфузионного применения данного препарата с постепенным титрованием дозы от 20-25 до 50 мг/сут с разведением в 500 мл физиологического раствора , внутривенно, капельно, медленно до 80 капель в мин., в течение 7-14 дней с последующим приемом Кавинтона форте по 10 мг 3 раза в день в течение 3 мес. Целесообразны повторные курсы 2–3 раза в год с применением новых форм раствора Кавинтона 25 мг № 10, 50 мг № 5 и Кавинтона форте 10 мг № 90. Максимальная доза – до 1 мг/кг веса.
При применении Кавинтона необходимо помнить, что :
• ампулированная форма не рекомендуется для внутримышечного введения;
• раствор Кавинтона для инъекций не совместим с введением гепарина;
• при лечении больных с геморрагическим инсультом внутривенное введение Кавинтона допустимо с 5–7–х суток заболевания.
Кавинтон имеет 5 основных фармакологических и биохимических механизмов действия: селективное улучшение кровообращения мозга и потребления кислорода без существенного изменения показателей центральной гемодинамики; повышение толерантности мозга к гипоксии и ишемии; противосудорожная эффективность; ингибирующий эффект в отношении фермента фосфодиэстеразы; улучшение реологических характеристик крови и антитромбоцитарная активность.
При дальнейших исследованиях было также показано, что Кавинтон обладает прямым нейропротекторным механизмом действия на клетки мозга, как in vitro, так и in vivo. Этот механизм реализуется через непосредственное ингибирование потенциал–зависимых нейрональных Na+–каналов, непрямое ингибирование отдельных молекулярных каскадов, направленных на повышение уровня внутриклеточного Са2+, возможным ингибированием b1 и b2–адренорецепторов.
Препарат Кавинтон прошел свыше 100 экспериментальных и клинических испытаний с участием более 30 тыс. пациентов, в которых была подтверждена эффективность и безопасность препарата.
Говоря о переносимости препарата, можно отметить, что Кавинтон имеет высокий профиль безопасности. За 30 лет его применения не было зарегистрировано ни одного случая побочного действия при пероральном приеме [23].
Показано, что у пациентов с ХИМ длительная плановая терапия вазоактивными препаратами значимо корректирует качество жизни и позволяет предотвратить прогрессирование функционально–морфологических церебральных расстройств. Раннее начало вазоактивной терапии рассматривается, как метод коррекции церебрального метаболизма при хронической ишемии головного мозга [24,25].
Литература
1. Lobo A, Launer LJ, Fratiglioni L, Andersen K, Di Carlo A, Breteler MM, et al. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe: a collaborative study of population–based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology 2000;54:S4–9
2. Holmes C, Cairns N, Lantos P, Mann A. Validity of current clinical criteria for Alzheimer's disease, vascular dementia and dementia with Lewy bodies. Br J Psychiatry 1999;174:45–50
3. Knopman D, Parisi JE, Boeve BF, Rocca WA, Cha RH, Apaydin H, et al. Vascular dementia in a population–based autopsy study. Arch Neurol 2003;60:569–76
4. Curb JD, Rodriguez BL, Abbott RD, Petrovitch H, Ross GW, Masaki KH, et al. Longitudinal association of vascular and Alzheimer's dementias, diabetes, and glucose tolerance. Neurology 1999;52:971–5
5. Hebert R, Lindsay J, Verreault R, Rockwood K, Hill G, Dubois MF. Vascular dementia: incidence and risk factors in the Canadian study of health and aging. Stroke 2000;31:1487–93
6. Posner HB, Tang MX, Luchsinger J, Lantigua R, Stern Y, Mayeux R. The relationship of hypertension in the elderly to AD, vascular dementia, and cognitive function. Neurology 2002;58:1175–81
7. Slooter AJ, Tang MX, van Duijn CM, Stern Y, Ott A, Bell K, Breteler MM, et al. Apolipoprotein E epsilon4 and the risk of dementia with stroke. A population–based investigation. JAMA 1997;277:818–21
8. A Alonso, T H Mosley, Jr, R F Gottesman et all. Risk of dementia hospitalisation associated with cardiovascular risk factors in midlife and older age: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:1194–1201
9. Jellinger KA. The pathology of ischemic–vascular dementia: an update. J Neurol Sci 2002;203–204:153–7.
10. Alida A. Gouw, Wiesje M. van der Flier. Progression of White Matter Hyperintensities and Incidence of New Lacunes Over a 3–Year Period. Stroke. 2008;39:1414
11. Lucy Y. Wang, Eric B. Larson,Joshua A. Sonnen. Blood Pressure and Brain Injury in Older Adults: Findings from a Community–Based Autopsy StudyJ Am Geriatr Soc. 2009 November 1; 57(11): 1975
12. Reed BR, Mungas DM, Kramer JH, Ellis W, Vinters HV, Zarow C, et al. Profiles of neuropsychological impairment in autopsy–defined Alzheimer's disease and cerebrovascular disease. Brain 2007;130:731–9
13. Graff–Radford NR, Tranel D, Van Hoesen GW, Brandt JP. Diencephalic amnesia. Brain 1990;113:1–25
14. Caplan LR, Schmahmann JD, Kase CS, Feldmann E, Baquis G, Greenberg JP, et al. Caudate infarcts. Arch Neurol 1990;47:133–43
15. Mesulam MM, Waxman SG, Geschwind N, Sabin TD. Acute confusional states with right middle cerebral artery infarctions. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1976;39:84–9
16. Vermeer SE, Prins ND, den Heijer T, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline. N Engl J Med 2003;348:1215–22
17. Mungas D, Jagust WJ, Reed BR, Kramer JH, Weiner MW, Schuff N, et al. MRI predictors of cognition in subcortical ischemic vascular disease and Alzheimer's disease. Neurology 2001;57:2229–35
18. Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, Cummings JL, Masdeu JC, Garcia JH, et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS–AIREN International Workshop. Neurology 1993;43:250–60
19. Fratiglioni L, Launer LJ, Andersen K, Breteler MM, Copeland JR, Dartigues JF, et al. Incidence of dementia and major subtypes in Europe: a collaborative study of population–based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology 2000;54:S10–5
20. Erkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S, Bullock R, Lilienfeld S, Damaraju CV. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet 2002;359:1283–90
21. Orgogozo JM, Rigaud AS, Stoffler A, Mobius HJ, Forette F. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebo–controlled trial (MMM 300). Stroke 2002;33:1834–9
22. Hanon O, Forette F. Treatment of hypertension and prevention of dementia. Alzheimers Dement 2005;1:30–7.
23. Блохин А.Б. Кавинтон – достигнутый успех и перспективы применения. РМЖ, том 9, № 12, 2001 г., с. 527–532
24. Котова О.В., Акарачкова Е.С. Хроническая ишемия головного мозга: патогенетические механизмы и принципы лечения. Фарматека 2010; №8(202): 57–61
25. Котова О.В., Акарачкова Е.С. Гипертензивная энцефалопатия: патогенез и и общие принципы профилактики. Фарматека 2010; 12(206): 66–71
26. Чуканова Е.И., Никонов А.А., Никонова А.А. Новые возможности использования препарата Кавинтон в лечении пациентов с недостаточностью мозгового кровообращения. РМЖ– 2009. – Т.17, №6. –С.1–7.
