string(5) "22435"

Если к настоящему моменту благодаря усилиям Национальной ассоциации по борьбе с инсультом во многих регионах нашей страны имеется статистика по возникновению острых инсультов [11], то реальных данных о числе больных с хронической ишемией головного мозга практически нет. Однако хроническая ишемия мозга – наиболее частая форма цереброваскулярных заболеваний. По данным Научного центра неврологии РАМН, число пациентов с явлениями хронической ишемии головного мозга в нашей стране неуклонно растет, составляя, ориентировочно, не менее 700 на 100 000 населения.
Диагноз «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭП) был впервые предложен в конце 50–х годов ХХ столетия учеными НИИ неврологии РАМН Г.А. Максудовым и Е.В. Шмидтом для обозначения прогрессирующего диффузного поражения головного мозга, обусловленного нарастающим ухудшением кровоснабжения мозговой ткани. В Федеральном руководстве по неврологии указано: «В рамках действующей в настоящее время МКБ–10 цереброваскулярные заболевания кодируют в рубриках 160–169, а кодировка дисциркуляторной энцефалопатии (хронической недостаточности мозгового кровообращения) возможна в рубрике 167. Для указания причины дисциркуляторной энцефалопатии можно воспользоваться дополнительными кодами, отмеченными звездочкой: артериальная гипертензия (110*, 115*), артериальная гипотензия (195*), заболевания сердца (121*, 147*), церебральный атеросклероз (167.2*), церебральная амилоидная ангиопатия (168.0*), церебральный артериит при инфекционных, паразитарных и других болезнях, классифицированных в других рубриках (168.1*, 168.2*). Дополнительный код (F01*) можно использовать для того, чтобы указать наличие сосудистой деменции» [13].
Важность раннего диагностирования у пациентов ДЭП определяется тем, что хроническая недостаточность мозгового кровообращения является предиктором развития инсульта, формируя развитие иммунной несостоятельности мозговой ткани. Острые и хронические формы недостаточности мозгового кровообращения могут переходить одна в другую. Ишемический инсульт, как правило, развивается на уже измененном фоне. У больных выявляют морфофункциональные, гистохимические, иммунологические изменения, обусловленные предшествующим дисциркуляторным процессом (атеросклеротическая или гипертоническая ангиоэнцефалопатия), признаки которого значительно нарастают в постинсультном периоде. Развитие ишемического инсульта в свою очередь запускает каскад реакций, часть которых сохраняется на неопределенный срок и способствует нарастанию признаков хронической недостаточности мозгового кровообращения [13].
Безусловно, решение данной проблемы возможно лишь при проведении первичной и вторичной профилактики развития инсульта, совершенствовании системы квалифицированной медицинской помощи больным с цереброваскулярной недостаточностью.
Дисциркуляторная энцефалопатия – хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной недостаточности, связанная с многоочаговым или диффузным поражением головного мозга, обусловленная нарастающим ухудшением кровоснабжения мозговой ткани и проявляющаяся комплексом неврологических и нейропсихологических расстройств [6,10,15]. Синонимами ДЭП являются – хроническая недостаточность мозгового кровообращения (ХНМК), хроническая ишемия мозга (ХИМ), хроническая ишемическая болезнь мозга (ХИБМ). В нашей стране наиболее широко в практику работы неврологов вошел термин «дисциркуляторная энцефалопатия», сохраняющий свое значение и поныне.
К настоящему времени в целом сформировано представление о многофакторном механизме развития сосудистой мозговой недостаточности. Однако ни один из факторов риска не может целиком объяснить ни выраженность неврологических нарушений, ни характер течения заболевания, что подтверждает сложность механизмов возникновения и прогрессирования как острой, так и хронической сосудистой мозговой недостаточности [13,15].
Основным этиологическим фактором развития дисциркуляторной энцефалопатии является артериальная гипертензия (АГ) в сочетании с атеросклеротическим поражением сосудов. У больных, не страдающих артериальной гипертензией, поражение мелких артерий может быть связано с сенильным артериосклерозом, наследственными и воспалительными ангиопатиями, амилоидной ангиопатией и другими поражениями [10]. Безусловно, немаловажную роль в развитии и прогрессировании дисциркуляторной энцефалопатии имеют ишемическая болезнь сердца, сопровождающаяся хронической сердечной недостаточностью; нарушения ритма сердца, гемостатические нарушения, сахарный диабет, венозная дисциркуляция, артериальная гипотония, курение, злоупотребление алкоголем [10]. При этом может формироваться поражение как мелких артерий, так и крупных артериальных стволов либо их сочетание. При преимущественном поражении артерий мелкого калибра развивается либо фокальное поражение, либо диффузное повреждение мозговой ткани в виде формирования микроинфарктов и лейкоареоза. Изменения крупных артерий приводят к формированию территориальных и «водораздельных» инфарктов мозга. Перечисленные факторы риска, имеющиеся у пациентов, приводят к развитию гемодинамических и гемореологических нарушений.
Не вызывает сомнения, что АГ является одним из ведущих факторов риска развития и прогрессирования ДЭП. У больных с АГ отмечается возникновение поражения мелких дистальных сосудов, проявляющееся их сужением, появлением микроаневризм, а также ареактивностью сосудов, приводящей к нарушению ауторегуляции мозгового кровообращения. Колебания уровня АД, в том числе и гипотонические эпизоды (иногда ятрогенной природы), приводят к ишемии ткани мозга, что особенно часто встречается в зонах «смежного кровообращения». Клинико–морфологически поражения мелких дистальных сосудов формируют подостро развивающуюся субкортикальную артериосклеротическую энцефалопатию (болезнь Бинсвангера), протекающую с эпизодами острого развития очаговой симптоматики либо с прогрессирующими неврологическими расстройствами, что в конечном итоге приводит к развитию когнитивных нарушений. Болезнь (энцефалопатия) Бинсвангера встречается довольно часто. По данным клинико–компьютерно–томографического исследования, она составляет около 1/3 всех случаев сосудистой деменции. Субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия более чем в 80% зарегистрированных случаев дебютирует в возрастном промежутке от 50 до 70 лет. Стойкая АГ при болезни Бинсвангера отмечается у 75–90% больных. У лиц старческого возраста фактором риска развития артериосклеротической энцефалопатии может быть и артериальная гипотензия, а также нарушения циркадного ритма артериального давления (повышение или резкое снижение артериального давления в ночное время). КТ и МРТ–исследования при субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии обнаруживают снижение плотности белого вещества, особенно выраженное вокруг передних (реже задних) рогов боковых желудочков (феномен лейкоареоза); формирование множественных мелких постинфарктных очагов в белом веществе и подкорковых узлах; расширение желудочков мозга. Прогрессирование процесса приводит к корково–подкорковому разобщению с формированием когнитивных расстройств с последующим развитием сосудистой деменции.
Другим видом поражения мозгового вещества, возникающим вследствие АГ, часто в сочетании с атеросклеротическими изменениями сосудистой системы, является гипертонический малый глубинный инфаркт (лакунарный инфаркт). Повторные лакунарные инфаркты приводят к развитию лакунарного состояния мозга (лакунарной болезни мозга). Морфологически это проявляется возникновением множественных мелких глубинных ишемических инфарктных очагов в базальных ганглиях, таламусе, белом веществе полушарий, в том числе и во внутренней капсуле, мозжечке, верхних отделах ствола мозга, замещающихся кистами (лакунами) размером от 0,1 до 1,5 (2,0) см.
Формирование атеросклеротического повреждения сосудов мозга, как правило, развивается на фоне уже существующего атеросклеротического повреждения аорты и коронарных сосудов сердца и, как правило, бывает множественным, локализуясь в экстра– и интракраниальных отделах сонных и позвоночных артерий, а также в артериях, формирующих виллизиев круг, и его ветвях. При поражении магистральных артерий головы мозговой кровоток становится очень зависимым от системных гемодинамических процессов. Данные патологические изменения сосудов мозга формируют у пациентов особенную чувствительность к артериальной гипотензии, приводящей к снижению перфузионного давления и нарастанию ишемических расстройств в головном мозге. Преимущественное атеросклеротическое повреждение ткани мозга приводит к формированию множественных, чаще корковых, территориальных инфарктов. Данное поражение мозговой ткани может формировать мультиинфарктную деменцию, особенно при развитии инфарктов в стратегически важных зонах – парамедианных инфарктов таламуса, левосторонних инфарктов угловой извилины, инфарктов хвостатого ядра слева, медиафронтальных инфарктов с поражением холинергического базального ядра Мейнерта и граничащих с ним мелких холинергических ядер [7].
Возникновение когнитивных нарушений – одно их наиболее частых клинических проявлений ДЭП. Уже на ранних стадиях ДЭП когнитивные расстройства определяются приблизительно у 87–92% пациентов. При ДЭП наиболее часто встречающимися когнитивными расстройствами являются: нарушение планирования и организации деятельности, снижение интеллектуальных процессов, способности к обобщению и умозаключениям, а также снижение темпа мыслительных процессов и концентрации внимания; нарушение самостоятельного воспроизведения информации [8,10].
Мозг человека нуждается в наибольшем потреблении кислорода, нежели любой другой орган человека, и особенностью метаболизма мозга является интенсивный окислительный обмен [2,3]. При хронической гипоперфузии мозга выявляются: замедление мозгового кровотока, уменьшение содержания кислорода и глюкозы в крови, сдвиг метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, лактатацидоз, гиперосмолярность, капиллярный стаз, склонность к тромбообразованию, деполяризация клеток и клеточных мембран, активация микроглии, которая начинает вырабатывать нейротоксины, что наряду с другими патофизиологическими процессами приводит к гибели клеток [2–4]. Каждая живая система снабжена антиоксидантной защитой, поэтому степень разрушений при возникновении окислительного стресса зависит от соотношения про– и антиоксидантных систем организма.
В условиях гипоперфузии мозга механизмы компенсации могут истощаться, энергетическое обеспечение мозга становится недостаточным, в результате чего сначала развиваются функциональные расстройства, а затем и необратимые морфологические изменения мозга. Нарушение баланса эндогенных про– или антиоксидантных систем в клетке приводит к митохондриальной дисфункции. Митохондриальная недостаточность приводит к нарушению баланса внутриклеточного кальция в нейроне и, в конечном счете, – к гибели клетки. С патобиохимических позиций при ДЭП в условиях хронической гипоперфузии происходит развитие оксидантного (оксидативного) стресса (ОС). Окислительный стресс – процесс образования супероксидов – «активных форм кислорода», приводящих к активации апоптоза и разрушению клеточного содержимого, включая ДНК. Острый и длительно протекающий ОС служит причиной патохимических проявлений эндотелиальной дисфункции, развития инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии, нейродегенеративной патологии и других патологических состояний мозга. Исходно окислительный стресс предназначен для выполнения естественной биологической функции – упорядочения клеточного пула. При наличии длительно существующей хронической гипоксии мозга окислительный стресс служит триггером для включения биохимического каскада апоптоза [2].
Предполагают, что процесс программированной гибели нейронов играет ключевую роль в регуляции клеточного гомеостаза зрелой мозговой ткани. Еще больше оснований предполагать наличие нейронального апоптоза в случаях безынсультного течения церебрального сосудистого заболевания, кратковременной ишемии при ангиоспазме или тромбоэмболии, проявляющихся обратимым или ремиттирующим неврологическим дефицитом [2–4].
Понятно, что при хронической недостаточности мозговой перфузии антиоксидантные системы клеток мозга истощаются. Доказано, что улучшение микроциркуляции, ликвидация гипоксии, оптимизация метаболизма могут уменьшить выраженность нарушения функций и способствовать сохранению мозговой ткани. В связи с этим актуальной является своевременная диагностика наличия у пациентов факторов риска и, особенно артериальной гипертонии, признаков вовлеченности в патологический процесс ткани головного мозга (формирования ДЭП) с последующей адекватной коррекцией выявленных патологических состояний. Лечение хронической ишемии должно быть направлено на предупреждение дальнейшего прогрессирования ДЭП и возникновения обострений в течение данного заболевания, то есть развития цереброваскулярных кризов, транзиторных ишемических атак (ТИА) и инсультов.
В работах отечественных и зарубежных авторов доказано, что применение препаратов, улучшающих кровоснабжение мозга, а также препаратов, обладающих антиоксидантными и нейропротективными свойствами, способно предотвратить или ослабить повреждение мозга [11,13,18]. Одним из препаратов, широко применяемых в неврологической практике, является препарат Кавинтон.
Кавинтон обладает комплексным, имеющим различные точки приложения, механизмом действия. Основные эффекты Кавинтона – вазоактивный, метаболический, антиоксидантный, гемореологический, ноотропный. Данные эффекты в совокупности приводят к улучшению микроциркуляции и метаболизма мозга, способствуя прерыванию оксидативного стресса и обратимых стадий апоптоза, что подтверждено многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями [16,21,23,25–27].
Выяснено, что Кавинтон угнетает рецепторы НМДА и АМПА, что приводит к торможению действия цитотоксических стимулирующих аминокислот, активирующих кальциевые каналы. Кавинтон блокирует и сами кальциевые каналы, зависящие от напряжения, и этим предупреждает натриевый транспорт в направлении центральной части клетки. В отдельных исследованиях при применении Кавинтона отмечено повышение как цГМФ, так и АТФ и цАМФ, препарат усиливает внутримозговой обмен серотонина и адреналина, стимулирует восходящую норадренергическую систему; обладает мембраностабилизирующими и антиоксидантными эффектами. В совокупности перечисленные механизмы действия препарата обеспечивают его нейропротективный эффект [1,21,23,25].
Достоинства препарата заключаются в его высокой эффективности, хорошей переносимости, безопасности лечения пациентов пожилого возрасти даже при длительном применении; избирательности действия на центральную нервную систему и отсутствии синдрома обкрадывания. Препарат не имеет взаимодействия с другими лекарственными средствами, не оказывает влияния на функции других органов, токсического действия и кумуляции.
Кавинтон имеет большую доказательную базу клинических исследований. Отдельно следует отметить работы, посвященные изучению влияния Кавинтона на способность к обучению и сохранению информации. В ходе проведенных исследований еще в 1988 г. D.M. Coleston и соавт. [19] и в 1991 г. L. Hindmarch и соавт. [24] отметили достоверное улучшение кратковременной памяти после перорального приема 40 мг Кавинтона в сутки. Кавинтон нормализует и даже уменьшает различные по происхождению расстройства обучения, а также улучшает память. Авторы рекомендуют назначение препарата для улучшения когнитивных функций, в первую очередь в случае нарушений памяти у людей пожилого возраста. Исследователи провели двойное слепое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование эффективности перорального приема Кавинтона в различных дозировках (15, 30 и 60 мг/сут.) у 685 больных в возрасте старше 60 лет с психосиндромом легкой или средней степени тяжести, диагностированным по критериям органических психосиндромов. Было выявлено улучшение состояния у 85% больных, в том числе в 51% случаев – значительное. По выводам исследователей, лечение Кавинтоном достоверно улучшает расстройства внимания и памяти, настроения и поведения, увеличивает повседневную активность и удовлетворенность жизнью [20,22].
В последние годы препарат Кавинтон ввиду его хорошей переносимости и практически полного отсутствия побочных нежелательных явлений назначается в дозах 30–50 мг/сут, как при парентеральном, так и при пероральном приеме. В нашей стране были проведены несколько исследований по изучению эффективности и безопасности применения Кавинтона в данных дозировках при лечении больных с ДЭП.
В 2009 г. были опубликованы результаты мультицентрового исследования эффективности и безопасности применения препарата Кавинтон у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью [12]. Препарат назначался парентерально с титрованием дозы от 20 до 50 мг/сут. в течение 7 дней с последующим переходом на пероральный прием Кавинтона–форте по 30 мг/сут. на три приема. Исследование продолжалось в течение 90 дней. Основным выводом данной работы явилось то, что назначение Кавинтона в указанных дозировках у пациентов с ДЭП, в соответствии с данными статистического анализа, привело к достоверному улучшению когнитивных функций и качества жизни у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью. Лечение Кавинтоном, принимаемым в таком режиме дозирования, является эффективным и безопасным.
В 2010 г. было закончено следующее исследование и представлены результаты многоцентровой клинико–эпидемиологической программы «Калипсо» [17]. В данную программу вошли 4865 пациентов (42 города РФ) с хронической цереброваскулярной недостаточностью (ХЦВН), ассоциированной с АГ. Пациенты получали препарат Кавинтон внутривенно капельно в виде инфузий в течение первой недели (1–4 сут. – по 25 мг, 5 –7 сут. – по 50 мг), а затем Кавинтон–форте № 90 перорально в дозе 30 мг/сут. в течение 90 дней. Лечение Кавинтоном и Кавинтоном форте привело к статистически значимому снижению представленности субъективных ощущений у пациентов, уменьшению выраженности неврологических синдромов и улучшению балльной оценки по шкалам Тиннетти и MMSE. В данном исследовании подтвержден безопасный профиль влияния препарата Кавинтон в выбранных дозах.
Недавно были опубликованы результаты скрининг–проекта «Определение признаков снижения когнитивных функций у пациентов с АГ» [5]. Целями данного скрининг–проекта явились получение данных о распространенности когнитивных нарушений у больных АГ, апробация доступных в практической работе врача алгоритмов обследования пациентов с целью раннего выявления развития когнитивных расстройств у больных с АГ, а также изучение эффективности и безопасности применения препарата Кавинтон–форте в дозе 30 мг/сут. (10 мг 3 раза в сутки) в течение 3 мес. у данной категории пациентов [5]. По результатам данной проведенной скрининг–программы установлен высокий процент распространенности когнитивных нарушений у пациентов с АГ (субъективно – 99,6%, на основании теста серийного счета и «Мини–ког» – 89,3%). На фоне приема препарата Кавинтон–форте отмечена достаточно выраженная положительная динамика всех показателей: уменьшилось количество жалоб пациентов на снижение памяти и умственной работоспособности, нарушение ориентации на местности, трудности в выполнении рабочих заданий, забывчивость на имена и телефоны, улучшилось выполнение нейропсихологических тестов. Начало лечения больных на ранних стадиях АГ нейропротективными препаратами комплексного действия и, в частности, препаратом Кавинтон–форте в совокупности с гипотензивными средствами, может приводить к регрессу когнитивных нарушений и служить методом профилактики развития и прогрессирования ДЭП [5].
Актуальность изучения цереброваскулярных заболеваний, в том числе и хронических форм, в силу их распространенности не вызывает сомнений. Профилактическая направленность Российского здравоохранения приобретает особую актуальность в настоящее время. Практическая реализация принципа приоритетности профилактического направления здравоохранения определяет необходимость совершенствования медицинской помощи больным в амбулаторно–поликлинических и консультативно–диагностических звеньях системы здравоохранения. Работу по предупреждению инсульта целесообразно проводить совместно с терапевтами, кардиологами и врачами общей практики, поскольку профилактика церебро– и кардиоваскулярных заболеваний тесно взаимосвязаны. Следует иметь в виду, что лишь сочетание проведения медицинских профилактических мероприятий в группе высокого риска и популяционной стратегии профилактики позволит уменьшить заболеваемость и смертность от цереброваскулярных болезней.

Литература
1. Амелин А.В., Карпов О.И. Кавинтон в патогенетической фармакотерапии цереброваскулярных заболеваний // Качественная клин. практика. – 2004.– № 2.– С. 1–5.
2. Гомазков О.А. Старение мозга и нейротрофическая терапия. – М.: ИКАР, 2011.– 178 с.
3. Болдырев А.А. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона // Успехи физиологических наук. – 2003.– Т. 34(3).– С. 21–34.
4. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. – М.: Медицина, 2001.
5. Дадашева М.Н., Касаткин Д.С., Вишнякова Т.И. и др. Когнитивные расстройства у больных с артериальной гипертензией: ранняя диагностика, возможности оптимизации фармакотерапии // Consilium medicum. – 2011.– Т.13, № 9.– С.78–82.
6. Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия в пожилом и старческом возрасте: дис… докт. мед. наук. – М., 1997.
7. Деменция Х.Ферстл, Мелике А., Вайхель К. –М.: МЕДпресс–информ, 2011.– 111с.
8. Захаров В.В. Всероссийская программа изучения эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте (ПРОМЕТЕЙ) // Неврол. журн.– 2006.– № 2.– С. 27–32.
9. Левин О.С., Усольцева Н.И., Юнищенко Н.А. Постинсультные когнитивные нарушения // Трудный пациент. – 2007.– № 8.– С. 26–29.
10. Левин О.С. Диагностика и лечение дисциркуляторной энцефалопатии. Мет пособие. – М., 2010. – 8 с.
11. Скворцова В.И. и др. Хроническая ишемия мозга // Болезни сердца и сосудов.– 2006. – №3.– С. 4–8.
12. Скоромец А.А., Танашян М.М., Чуканова Е.И. и др. Многоцентровая программа по оценке эффективности и безопасности новой схемы терапии больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, приложение «Инсульт». – 2009, 5, Вып. 2, Т. 109.–С. 44–48.
13. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И. и др. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения. Неврология – Национальное руководство. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2010.
14. Чуканова Е.И. Хроническая цереброваскулярная недостаточность. Возможности лечения и профилактики инсульта // Фарматека. – 2007.– Т. 12 (146).– С.66–71.
15. Чуканова Е. И. Дисциркуляторная энцефалопатия (клиника, диагностика, лечение): дис. докт. мед. наук. – М., 2004. – 302 с.
16. Чуканова Е.И. и др. Новые возможности использования препарата Кавинтон в лечении пациентов с недостаточностью мозгового кровообращения // Русский медицинский журнал. – 2009.– Т. 17. № 6.– С.1–7.
17. Чуканова Е.И. Эффективность кавинтона в лечении пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Российская многоцентровая клинико–эпидемиологическая программа «Калипсо» // Журнал неврологии и психиатрии. им. С.С. Корсакова. – 2010. – Т.110, № 12.– С.49–52.
18. Goldstein L.B., Adams R., Becker K. et al. Primary prevention of ischemic stroke: a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association // Stroke.– 2001.– Vol. 32.– P. 280–299.
19. Coleston D.M., Hindmarch I. Possible memory–enhancing properties of vinpocetine / Drug. Dev. Res. – 1988 – Vol.14 – P.191–193.
20. Diogo N. et al. The safety and lack of efficacy of vinpocetine in Alzheimer's disease / J. Amer. Geriatr. Soc. – 1989 – Vol. 37(6) –P .515–520.
21. Erdo S.L., Molnar P., Lakics V. et al.: Vincamine and vincanol are potent blockers of voltage–gated Nа+ channels // Europ. J. Pharmacol. – 1996. – Vol. 314(1–2) – P.69–73.
22. Fenzl E., Apecechea V., Schaltenbrand R. et al. Long–term study concerning tolerance and efficacy of vinpocetine in elderly patients suffering from a mild to moderate organic psychosyndrome in Senil Dementias: Early Detection. // Eurotext. – 1986. – P. 580–585.
23. Gulyas B., Haldin C., Karlsson P. Brain uptake and plasma metabolism of (11C) vinpocetine: a prеilimanary PET study in a cynomolgus monkey // J. Neuroimaging. – 1999. – Vol. 9(4) – P. 217–222.
24. Hindmarch L., Fuchs H., Erzigkeit H.: Efficacy and tolerance of vinpocetine in ambulant patients suffering from mild to moderate organic psychosyndromes // Int. Clin. Psych.– 1991.– Vol. 6.– P. 31–43.
25. Kiss B., Karpati E. Mechanism of action of vinpocetine // Acta Pharm. Hung. – 1996. – Vol. 66(5). – P. 213–224.
26. Santos M.S., Duarte A.I., Moreira P.I. et al. Synaptosomal response to oxidative stress: effect of vinpocetine // Free Radic. Res. – 2000. – Vol. 32(1). – P.57–66.
27. Shibota M., Kakihana M., Nagaoka A. The effect of vinpocetine on brain glucose uptake in mice // Nippon Yakurigaku Zasshi. – 1982. – Vol. 80(3). – P.221–224.