Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных препаратов: курс – на безопасность

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 26.07.2017 стр. 979-985
Рубрика: Неврология
В настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются основой терапии целого ряда заболеваний. Следует отметить, что к группе НПВП относятся несколько десятков препаратов, различающихся между собой по химической структуре, фармакокинетике, фармакодинамике, переносимости и безопасности. В связи с тем что многие НПВП обладают сопоставимой клинической эффективностью, именно профиль безопасности препарата и его переносимость на сегодняшний день выходят на передний план среди наиболее значимых характеристик НПВП. В данной работе приводятся результаты наиболее крупных клинических исследований и метаанализов, в которых изучалось негативное влияние НПВП на пищеварительную, сердечно-сосудистую системы и почки. Особое внимание уделено механизму развития выявленных нежелательных лекарственных реакций. 

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, безопасность, циклооксигеназа, микросомальная ПГЕ2 синтетаза, гастротоксичность, кардиотоксичность, оксикамы, коксибы. 

Для цитирования: Довгань Е.В. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных препаратов: курс – на безопасность // РМЖ. 2017. №13. С. 979-985
Clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs: focus on safety
Dovgan E.V. 

Smolensk Regional Clinical Hospital

Currently the non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the basis of therapy for a number of diseases. It should be noted that the NSAID group includes lots of drugs with different chemical structure, pharmacokinetics, pharmacodynamics, tolerability and safety. Due to the fact that many NSAIDs have comparable clinical efficacy, it is the drug safety profile and its tolerability that come first among the most significant characteristics of NSAIDs. This paper presents the results of the largest clinical trials and meta-analyzes, in which the negative effect of NSAIDs on the digestive, cardiovascular and kidney systems was studied. Also special attention is paid to the mechanism of development of adverse drug effects.

Key words: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, safety, cyclooxygenase, microsomal PGE 2 synthetase, gastro-toxicity, cardiotoxicity, oxicam, coxibes.
For citation: Dovgan E.V. Clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs: focus on safety // RMJ. 2017. № 13. P. 979–985.

Статья посвящена клинической фармакологии нестероидных противовоспалительных препаратов

    Несмотря на то, что от начала использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике прошло уже более 100 лет, представители этой группы препаратов до сих пор широко востребованы врачами разных специальностей и являются основой терапии самого широкого круга заболеваний и патологических состояний, таких как острая и хроническая скелетно-мышечная боль, травматическая боль слабой или умеренной интенсивности, почечная колика, головная боль и дисменорея [1, 2]. 

    Механизм действия НПВП

    НПВП представляют собой довольно неоднородную группу препаратов, которые различаются по химической структуре, противовоспалительной и анальгетической активности, профилю безопасности и ряду других характеристик. Однако, несмотря на целый ряд значимых различий, все НПВП обладают схожим механизмом действия, открытым более 40 лет назад [1]. Установлено, что НПВП ингибируют циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующие образование различных простаноидов. Как известно, ЦОГ представлены двумя изоформами – ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [3]. ЦОГ-1 является конституциональной, постоянно присутствует в тканях и регулирует синтез таких простаноидов, как простагландины (ПГ) (ПГЕ2, ПГF2α, ПГD2, 15d-ПГJ2), простациклин ПГI2 и тромбоксан А2, которые регулируют локальный гомеостаз в организме [4]. Следует отметить, что эффекты простаноидов реализуются посредством их воздействия на специфические рецепторы, при этом воздействие на один и тот же рецептор, расположенный в разных клетках, приводит к различным эффектам [4]. Например, воздействие ПГЕ2 на рецептор ЕР3 эпителиальных клеток желудка сопровождается усилением выработки слизи и бикарбонатов, в то же время активация данного рецептора, расположенного на париетальных клетках желудка, приводит к уменьшению выработки соляной кислоты, что сопровождается гастропротективным эффектом [3]. В связи с этим считается, что значительная часть нежелательных лекарственных реакций (НЛР), характерных для НПВП, обусловлены именно ингибированием ЦОГ-1. 
    До недавнего времени считали ЦОГ-2 индуцибельным ферментом, который в норме отсутствует и появляется лишь в ответ на воспаление, но работы последних лет свидетельствуют о том, что в организме в незначительном количестве присутствует и конституциональная ЦОГ-2, которая играет важную роль в развитии и функционировании головного мозга, тимуса, почек и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [5]. Поэтому ингибирование конституциональной ЦОГ-2, наблюдаемое при назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2 (например, коксибов), может сопровождаться развитием ряда серьезных НЛР со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) и почек [5]. 
    Помимо ряда физиологических функций, ЦОГ-2 играет важную роль в развитии и поддержании воспаления, боли и лихорадки [1]. Именно под воздействием ЦОГ-2 происходит активное образование ПГЕ2 и ряда других простаноидов, являющихся основными медиаторами воспаления. Избыточное образование ПГЕ2, наблюдаемое при воспалении, сопровождается целым рядом патологических реакций. Например, такие признаки воспаления, как отек и покраснение, обусловлены локальной вазодилатацией и увеличением проницаемости сосудов при взаимодействии ПГЕ2 с EP2 и EP4-рецепторами; наряду с этим воздействие данного ПГ на периферические чувствительные нейроны приводит к возникновению гипералгезии [4]. Как известно, ПГЕ2 синтезируется из ПГН2 при помощи микросомальной ПГЕ2-синтетазы 1 (м–ПГE2С 1), цитозольной ПГЕ2-синтетазы (ц-ПГE2С) и микросомальной ПГЕ2 синтетазы 2 (м-ПГE2С 2) [4, 6]. Установлено, что ц-ПГE2С работает согласованно с ЦОГ-1 и под воздействием данного фермента (но не под воздействием ЦОГ-2) превращает ПГН2 в ПГЕ2, т. е. данная синтетаза регулирует выработку ПГЕ2 в норме [4]. Напротив, м-ПГE2С 1 является индуцибельной и работает согласованно с ЦОГ-2 (но не ЦОГ-1) и преобразует ПГН2 в ПГЕ2 при наличии воспаления. Таким образом, именно м-ПГE2С 1 является одним из ключевых ферментов, регулирующих синтез такого значимого медиатора воспаления, как ПГЕ2 [4]. 
    Установлено, что активность м-ПГE2С 1 возрастает под воздействием провоспалительных цитокинов (например, интерлейкина-1b и фактора некроза опухоли альфа), в то же время исследования последних лет свидетельствуют о том, что представители группы оксикамов (например, мелоксикам) способны ингибировать м-ПГE2С 1 и за счет этого уменьшать выработку ПГЕ2 при воспалении. Полученные данные говорят о наличии как минимум двух механизмов действия у оксикамов: первый механизм, характерный и для других НПВП, заключается в воздействии на ЦОГ, а второй – связан с ингибированием м-ПГE2С 1, приводящим к предупреждению избыточного образования ПГЕ2 [6]. Возможно, именно наличие двух механизмов действия у оксикамов объясняет их благоприятный профиль безопасности и, прежде всего, низкую частоту НЛР со стороны ССС и почек при сохранении высокой противовоспалительной эффективности [7]. 
    Далее представляем результаты метаанализов и крупных клинических исследований, в которых изучалась безопасность НПВП. 

    Негативное влияние НПВП на ЖКТ 

    НЛР со стороны ЖКТ являются наиболее распространенными и хорошо изученными осложнениями, развивающимися на фоне терапии НПВП [8]. Описано 2 основных механизма негативного воздействия НПВП на слизистую оболочку желудка: во-первых, местное воздействие, обусловленное тем, что некоторые НПВП являются кислотами и при попадании в желудок могут оказывать прямое повреждающее воздействие на эпителий желудка; во-вторых, системное воздействие посредством ингибирования синтеза ПГ через угнетение ЦОГ [9].
    Как известно, ПГ играют очень важную роль в защите слизистой оболочки желудка от воздействия соляной кислоты, при этом наиболее значимыми ПГ являются ПГЕ2 и ПГI2, образование которых в норме регулируется ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Было установлено, что эти ПГ регулируют выработку соляной кислоты в желудке, секрецию бикарбонатов и слизи, защищающих слизистую желудка от негативного воздействия соляной кислоты (табл. 1). 
    При этом негативное влияние НПВП (прежде всего неселективных) на желудок связано с нарушением выработки ПГЕ2 за счет ингибирования ЦОГ-1, что сопровождается усилением выработки соляной кислоты и уменьшением выработки веществ, оказывающих гастропротективное действие (бикарбонаты и слизь) (рис. 1). 
Рис. 1. Механизм повреждения слизистой оболочки желудка при применении НПВП
Таблица 1. Влияние ПГ на желудок [9] (с изменениями)
    Следует отметить, что ЦОГ-2 участвует в поддержании нормальной функции желудка, играет важную роль в заживлении язвенных дефектов в желудке (посредством регулирования выработки ПГЕ2, взаимодействующего с EP4-рецепторами), и использование суперселективных ингибиторов ЦОГ-2 может замедлять заживление язв желудка, что в ряде случаев заканчивается такими осложнениями, как кровотечение или перфорация [9]. Данные некоторых исследований свидетельствуют, что 1 из 600–2400 пациентов, принимающих НПВП, госпитализируется в стационар с желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией, при этом каждый 10–й госпитализированный пациент умирает [10]. 
    Данные крупномасштабного исследования, проведенного испанскими учеными, свидетельствуют о более высокой частоте развития НЛР со стороны желудка при использовании неселективных в отношении ЦОГ-2 НПВП [11]. Было установлено, что по сравнению с неприменением НПВП назначение неселективных ингибиторов ЦОГ-2 значительно повышало риск развития серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (скорректированный относительный риск (ОР) 3,7; 95% доверительный интервал (ДИ): 3,1–4,3). Наряду с этим селективные ингибиторы ЦОГ-2 в меньшей степени вызывали развитие таких осложнений (ОР 2,6; 95% ДИ: 1,9–3,6) [11]. Следует отметить, что наиболее высокий риск развития серьезных осложнений выявлен при назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 – эторикоксиба (ОР 12), далее следовали напроксен (ОР 8,1) и индометацин (ОР 7,2), напротив, наиболее безопасными НПВП оказались ибупрофен (ОР 2), рофекоксиб (ОР 2,3) и мелоксикам (ОР 2,7) (рис. 2) [11]. Более высокий риск серьезных повреждений верхних отделов ЖКТ на фоне терапии эторикоксибом, вероятно, объясняется тем, что этот препарат нарушает процесс заживления язв желудка за счет нарушения выработки ПГЕ2 (связанного с ЦОГ-2), который, связываясь с ЕР4, способствует заживлению язвенного дефекта. 
Рис. 2. Скорректированный относительный риск серьезных поражений верхних отделов ЖКТ при использовании НПВП по сравнению с неприменением НПВП [11]
    В исследовании Melero et al. продемонстрировано, что неселективные НПВП значительно чаще, чем селективные ингибиторы ЦОГ-2, вызывают тяжелые поражения ЖКТ [10]. Так, ОР возникновения желудочно-кишечного кровотечения был минимальным на фоне лечения ацеклофенаком (препарат сравнения, ОР 1) и мелоксикамом (ОР 1,3). Напротив, наибольший риск развития кровотечений вызывал кеторолак (ОР 14,9) [10]. 
    Представляют интерес результаты сетевого метаанализа Yang M. et al., в котором оценивалось влияние на ЖКТ умеренно селективных ингибиторов ЦОГ-2 (набуметон, этодолак и мелоксикам) и коксибов (целекоксиб, эторикоксиб, парекоксиб и лумиракоксиб) [12]. В метаанализ были включены результаты 36 исследований с общим числом участников 112 351, в возрасте от 36 до 72 лет (медиана 61,4 года), при этом длительность исследований варьировала от 4 до 156 нед. (медиана 12 нед.). Было установлено, что вероятность развития осложненной язвы желудка в группе коксибов составляла 0,15% (95% ДИ: 0,05–0,34), а в группе умеренно селективных ингибиторов ЦОГ-2 – 0,13% (95% ДИ: 0,04–0,32), разница статистически недостоверна. Наряду с этим было показано, что вероятность возникновения симптоматической язвы желудка в группе коксибов составляла 0,18% (95% ДИ: 0,01–0,74) против 0,21% (95% ДИ: 0,04–0,62) в группе умеренно селективных ингибиторов, разница статистически недостоверна. Также не было выявлено статистически значимых различий между двумя группами НПВП по вероятности возникновения язв желудка, выявленных методом гастроскопии [12]. Следует отметить сопоставимую частоту нежелательных явлений (НЯ) в обеих группах (табл. 2). 
Таблица 2. Данные сетевого метаанализа безопасности и переносимости умеренно селективных ингибиторов ЦОГ-2 и коксибов [12]
    Таким образом, результаты этого метаанализа демонстрируют сопоставимую переносимость и безопасность со стороны ЖКТ умеренно селективных НПВП и коксибов. 
    Помимо поражения желудка и кишечника, на фоне применения НПВП возможно развитие гепатотоксических реакций. По данным различных исследований, частота поражений печени, вызванных НПВП, является относительно невысокой и составляет от 1 до 9 случаев на 100 тыс. человек [13, 14]. Различные типы поражения печени описаны практически для всех НПВП, при этом большинство реакций протекают в бессимптомной или легкой форме [15]. Гепатотоксические реакции, вызванные НПВП, могут проявляться по-разному, например: ибупрофен может вызывать развитие острого гепатита и дуктопении (исчезающие желчные протоки); на фоне лечения нимесулидом возможно возникновение острого гепатита, холестаза; оксикамы способны приводить к появлению острого гепатита, гепатонекроза, холестаза и дуктопении [16]. 
    Для некоторых НПВП установлена прямая зависимость между длительностью назначения и величиной дозы и риском поражения печени. Так, в работе Donati M. et al. анализировался риск развития острого серьезного поражения печени на фоне применения различных НПВП [17]. Установлено, что при длительности терапии менее 15 дней наиболее высокий риск поражения печени вызывали нимесулид и парацетамол (скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,89 и 2,66 соответственно). Риск развития гепатотоксических реакций в случае длительного назначения НПВП (более 30 дней) повышался у ряда препаратов более чем в 8 раз (табл. 3).
Таблица 3. Риск острого серьезного поражения печени в зависимости от длительности назначения НПВП [17]

    Негативное влияние НПВП на ССС 

    Как известно, ацетилсалициловая кислота (АСК) в низких дозах обладает кардиопротективным эффектом, уменьшая частоту ишемических осложнений со стороны ССС и нервной системы, и в связи с этим повсеместно используется для профилактики инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти [18]. В отличие от АСК многие НПВП могут оказывать негативное влияние на ССС, что проявляется ухудшением течения сердечной недостаточности, дестабилизацией артериального давления и тромбоэмболическими осложнениями [8]. 
    Эти негативные эффекты обусловлены влиянием НПВП на функцию тромбоцитов и эндотелия. В норме важную роль в регуляции агрегации тромбоцитов играет соотношение между простациклином (ПГI2) и тромбоксаном А2, при этом ПГI2 является естественным антиагрегантом, а тромбоксан А2, напротив, стимулирует агрегацию тромбоцитов. При назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2 происходит уменьшение синтеза простациклина, в то же время тромбоксан А2 продолжает синтезироваться (процесс контролирует ЦОГ-1), что в итоге приводит к активации и усиленной агрегации тромбоцитов [8] (рис. 3). 
Рис. 3. Влияние НПВП на агрегацию тромбоцитов
    Следует подчеркнуть, что клиническая значимость данного феномена подтверждена в ряде исследований и метаанализов. Так, в систематическом обзоре и метаанализе 42 обсервационных исследований было установлено, что такие селективные ингибиторы ЦОГ-2, как этодолак и эторикоксиб, в наибольшей степени повышали риск развития инфаркта миокарда (ОР 1,55 и 1,97 соответственно) [19]. Напротив, напроксен, целекоксиб, ибупрофен и мелоксикам практически не повышали риск развития тромботических осложнений со стороны ССС. 
    Аналогичные данные получены в метаанализе 19 исследований, опубликованном в 2015 г. [7]. В своей работе Asghar et al. установили, что риск развития тромботических осложнений со стороны сердца (коды заболеваний I20-25, I46-52 согласно МКБ-10) практически не увеличивался на фоне лечения ибупрофеном (ОР 1,03; 95% ДИ: 0,95–1,11), напроксеном (ОР 1,10; 95% ДИ: 0,98–1,23) и мелоксикамом (ОР 1,13; 95% ДИ: 0,98–1,32) по сравнению с отсутствием терапии НПВП. В то же время рофекоксиб (ОР 1,46; 95% ДИ: 1,10–1,93) и индометацин (ОР 1,47; 95% ДИ: 0,90–2,4) увеличивали риск развития таких осложнений [7]. В рамках данного исследования изучалось влияние дозировки препарата на комбинированный относительный риск осложнений (кОР), который рассчитывался как сумма рисков тромботических осложнений со стороны сердца, сосудов и почек. Оказалось, что кОР не возрастал лишь при назначении высоких дозировок мелоксикама (15 мг/сут) и индометацина (100–200 мг/сут) по сравнению с низкими дозами. Напротив, при назначении высоких дозировок рофекоксиба (более 25 мг/сут) кОР возрастал более чем в 4 раза (с 1,63 до 6,63). В меньшей степени увеличение дозировки способствовало росту кОР на фоне применения ибупрофена (1,03 [≤1200 мг/сут] против 1,72 [1200–2400 мг/сут]) и диклофенака (1,17 [100 мг/сут] против 1,83 [150–300 мг/сут]). Резюмируя результаты данного метаанализа, можно сделать вывод, что среди селективных ингибиторов ЦОГ-2 мелоксикам является одним из наиболее безопасных препаратов [7]. 
    Наряду с развитием инфаркта миокарда НПВП способны приводить к развитию или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности (ХСН). Так, данные крупномасштабного метаанализа показали, что назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2 и высокие дозы «традиционных» НПВП (таких как диклофенак, ибупрофен и напроксен) в 1,9–2,5 раза по сравнению с плацебо повышали вероятность госпитализации по причине ухудшения течения ХСН [20]. 
    Обращают на себя внимание результаты крупного исследования типа «случай – контроль», опубликованного в 2016 г. в Британском медицинском журнале [21]. Было установлено, что использование НПВП в течение предшествующих 14 дней повышало вероятность госпитализации по причине прогрессирования ХСН на 19%. Наиболее высокий риск госпитализации наблюдался на фоне лечения кеторолаком (ОР 1,83), эторикоксибом (ОР 1,51), индометацином (ОР 1,51), в то время как на фоне применения этодолака, целекоксиба, мелоксикама и ацеклофенака риск прогрессирования ХСН практически не возрастал [21]. 
    Следует отметить, что негативное влияние НПВП на течение ХСН обусловлено повышением периферического сосудистого сопротивления (за счет вазоконстрикции), задержкой натрия и воды (что приводит к увеличению объема циркулирующей крови и повышению артериального давления) [8]. 
    Применение ряда НПВП, прежде всего высокоселективных, сопровождается увеличением риска развития инсульта. Так, систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований, опубликованный в 2011 г., продемонстрировал увеличение риска инсульта на фоне лечения рофекоксибом (ОР 1,64; 95% ДИ: 1,15–2,33) и диклофенаком (ОР 1,27; 95% ДИ: 1,08–1,48) [22]. При этом лечение напроксеном, ибупрофеном и целекоксибом практически не оказывало влияния на риск возникновения инсульта [22]. 
    В проспективном популяционном исследовании Haag et al. приняли участие 7636 пациентов (средний возраст 70,2 года), у которых на момент включения в исследование не было указаний на ишемию головного мозга [23]. За более чем 10-летний период наблюдения 807 пациентов перенесли инсульт (460 – ишемический, 74 – геморрагический и 273 – неуточненный), при этом у получавших неселективные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 риск инсульта был выше (ОР 1,72 и 2,75 соответственно) по сравнению с пациентами, которые получали селективные ингибиторы ЦОГ-1 (индометацин, пироксикам, кетопрофен, флубипрофен и апазон) [23]. Следует подчеркнуть, что наиболее высокий риск инсульта среди неселективных НПВП был выявлен у напроксена (ОР 2,63; 95% ДИ: 1,47–4,72), а среди селективных ингибиторов ЦОГ-2 наиболее небезопасным в отношении возникновения инсульта был рофекоксиб (ОР 3,38; 95% ДИ: 1,48–7,74) [23]. Таким образом, в данном исследовании установлено, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 у пожилых пациентов достоверно чаще, чем использование других НПВП, приводит к развитию инсульта. 

    Негативное влияние НПВП на функцию почек

    Нефротоксичность является одной из наиболее распространенных НЛР, возникающих на фоне использования НПВП, при этом в США ежегодно у 2,5 млн человек регистрируется нарушение функции почек на фоне лечения препаратами данной группы [24]. 
    Токсическое воздействие НПВП на почки может проявляться в виде преренальной азотемии, гипоренинового гипоальдостеронизма, задержки натрия в организме, гипертензии, острого интерстициального нефрита и нефротического синдрома [18]. Основной причиной нарушения функции почек служит влияние НПВП на синтез ряда ПГ. Одним из основных ПГ, регулирующих функцию почек, является ПГЕ2, который, взаимодействуя с рецептором ЕР1, угнетает реабсорбцию Na+ и воды в собирательном протоке, т. е. обладает натрийуретическим эффектом. Установлено, что рецептор ЕР3 участвует в задержке всасывания воды и хлорида натрия в почках, а ЕР4 регулирует гемодинамику в почечных клубочках [25]. Следует отметить, что простациклин расширяет артериолы почек, а тромбоксан А2, напротив, оказывает выраженный сосудосуживающий эффект в отношении капилляров клубочка, что приводит к уменьшению скорости клубочковой фильтрации. Таким образом, уменьшение выработки ПГЕ2 и простациклина, вызванное применением НПВП, сопровождается уменьшением притока крови к почкам, приводит к задержке натрия и воды. 
    В целом ряде исследований установлено, что как селективные, так и неселективные НПВП способны вызывать острое нарушение функции почек [26–28], помимо этого, применение неселективных НПВП рассматривается в качестве одной из причин развития хронической почечной недостаточности (ХПН) [18]. Результаты 2-х эпидемиологических исследований говорят о том, что ОР возникновения ХПН на фоне лечения НПВП составляет от 2 до 8 [29, 30]. 
    В крупномасштабном ретроспективном исследовании, проведенном в США с участием более 350 тыс. пациентов, изучалось влияние различных НПВП на развитие острого нарушения функции почек (определялось приростом уровня креатинина более чем на 50%) [31]. Было установлено, что применение НПВП сопровождалось увеличением риска острого нарушения функции почек (скорректированный ОР 1,82; 95% ДИ: 1,68–1,98) по сравнению с неприменением препаратов данной группы. Риск поражения почек значительно варьировал в зависимости от НПВП, при этом токсичность препарата возрастала с уменьшением его селективности в отношении ЦОГ-2. Например, рофекоксиб (ОР 0,95), целекоксиб (ОР 0,96) и мелоксикам (ОР 1,13) практически не оказывали негативного влияния на функцию почек, в то время как индометацин (ОР 1,94), кеторолак (ОР 2,07), ибупрофен (ОР 2,25) и высокие дозы АСК (ОР 3,64) значимо повышали риск нарушения функции почек [31]. Таким образом, данное исследование продемонстрировало отсутствие влияния селективных ингибиторов ЦОГ-2 на развитие острого нарушения функции почек [31]. 
    В связи с этим пациентам с высоким риском нарушения функции почек следует избегать назначения как неселективных НПВП в высоких дозах, так и суперселективных ингибиторов ЦОГ-2, которые также могут вызывать нарушение функции почек. 

    Заключение

      В настоящее время в арсенале врача присутствует большое количество самых разных НПВП, которые различаются как по эффективности, так и по спектру НЛР. Говоря о безопасности НПВП, необходимо подчеркнуть, что селективность препарата в отношении изоформ ЦОГ во многом определяет то, со стороны каких органов и систем возникают НЛР. Например, неселективные НПВП обладают гастротоксическими эффектами, могут ухудшать работу почек, напротив, более современные высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (прежде всего коксибы) чаще вызывают тромботические осложнения – инфаркты и инсульты. Как же врачу среди такого количества НПВП выбрать оптимальный препарат? Как соблюсти баланс эффективности и безопасности? Данные многочисленных клинических исследований и метаанализов показывают, что НПВП со средним индексом селективности в отношении ЦОГ-2 (например, мелоксикам) в значительной степени лишены НЛР, присущих как неселективным препаратам, так и суперселективным. 

Литература
1. Conaghan P.G. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity // Rheumatology international. 2011. Vol. 32(6). P. 1491–1502.
2. Каратеев А.Е., Успенский Ю.П., Пахомова И.Г., Насонов Е.Л. Краткий курс истории НПВП // Научно-практическая ревматология. 2012. №52(3). С. 101–116 [Karateev A.E., Uspenskij Ju.P., Pahomova I.G., Nasonov E.L. Kratkij kurs istorii NPVP // Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2012. №52(3). S. 101–116 (in Russian)].
3. Каратеев А.Е., Алейникова Т.Л. Эйкозаноиды и воспаление // Современная ревматология. 2016. №10(4). С. 73–86 [Karateev A.E., Alejnikova T.L. Ehjkozanoidy i vospalenie // Sovremennaya revmatologiya. 2016. №10(4). S. 73–86 (in Russian)].
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandins and Inflammation // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Vol. 31(5). P. 986–1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. et al. Systematic study of constitutive cyclooxygenase-2 expression: role of NF-κB and NFAT transcriptional pathways // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Vol. 113(2). P. 434–439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oxicams, a class of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and beyond // IUBMB Life. 2014. Vol. 66(12). P. 803–811.
7. Asghar W., Jamali F. The effect of COX-2-selective meloxicam on the myocardial, vascular and renal risks: a systematic review // Inflammopharmacology. 2015. Vol. 23. P. 1–16.
8. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н. и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике» // Современная ревматология. 2015. №1(9). С. 4–23 [Karateev A.E., Nasonov E.L., Yahno N.N. i dr. Klinicheskie rekomendacii «Racional'noe primenenie nesteroidnyh protivovospalitelnyh preparatov (NPVP) v klinicheskoj praktike» // Sovremennaya revmatologiya. 2015. №1(9). S. 4–23 (in Russian)].
9. Wallace J.L. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88(4). P. 1547–1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Comparative incidence of upper gastrointestinal bleeding associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Vol. 94(1). P. 13–18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Risk of upper gastrointestinal complications among users of traditional NSAIDs and COXIBs in the general population // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 498–506.
12. Yang M., Wang H.T., Zhao M. et al. Network Meta-Analysis Comparing Relatively Selective COX-2 Inhibitors Versus Coxibs for the Prevention of NSAID-Induced Gastrointestinal Injury // Medicine (Baltimore). 2015. Vol. 94(40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toxicity: a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 489–498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. 2003. Vol. 327. P. 18–22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Hepatic disorders in patients treated with COX-2 selective inhibitors or nonselective NSAIDs: a case/noncase analysis of spontaneous reports // Clin Ther. 2006. Vol. 28(8). P. 1123–1132.
16. Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16(45). P. 5651–5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. et al. Risk of acute and serious liver injury associated to nimesulide and other NSAIDs: data from drug-induced liver injury case-control study in Italy // Br J Clin Pharmacol. 2016. Vol. 82(1). P. 238–248.
18. Recommendations for use of selective and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs: an American College of Rheumatology white paper // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 59(8). P. 1058–1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Vol. 22(6). P. 559–570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2013. Vol. 382(9894). P. 769–779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study // BMJ. 2016. Vol. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Stroke risk and NSAIDs: a systematic review of observational studies // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. Vol. 20(12). P. 1225–1236.
23. Haag M.D., Bos M.J., Hofman A. et al. Cyclooxygenase selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of stroke // Arch Intern Med. 2008. Vol. 168(11). P. 1219–1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: effects on kidney function // J Clin Pharmacol. 1991. Vol. 31(7). P. 588–598.
25. Фисенко В. Разные изоформы циклооксигеназы, простагландины и деятельность почек // Врач. 2008. №12. С. 8–11 [Fisenko V. Raznye izoformy ciklooksigenazy, prostaglandiny i deyatel'nost' pochek // Vrach. 2008. №12. S. 8–11 (in Russian)].
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. et al. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. A randomized, controlled trial // Ann Intern Med. 2000. Vol. 133. P. 1–9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and acute renal failure in elderly persons // Am J Epidemiol. 2000. Vol. 151(5). P. 488–496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Renal effects of selective cyclooxygenase 2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects // Clin Pharmacol Ther. 1999. Vol. 66. P. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal antiinflammatory drugs // N Engl J Med. 1994. Vol. 331(25). P. 1675–1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk for chronic renal disease // Ann Intern Med. 1991. Vol. 115(3). P. 165–172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of acute kidney injury // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. Vol. 18(10). P. 923–931.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?