.gif)
Введение
Термин «синдром болезни Лайма после лечения» применяется для обозначения пациентов, перенесших Лайм-боррелиоз (ЛБ) и прошедших курс антибиотикотерапии [1]. В настоящее время исследователи предложили альтернативные термины — «синдром множественной системной инфекционной болезни Лайма» или «постлаймский синдром» (ПЛС) [2, 3].
Независимо от терминологии, все пациенты данной когорты имеют общий элемент — неэффективность лечения антибиотиками. Таким образом, основной проблемой, требующей решения, является определение особенностей клинических проявлений у отдельных групп пациентов в зависимости от сохранения или появления новой неврологической симптоматики [4].
Ранее нами была дана подробная клинико-эпидемиологическая характеристика пациентов с наличием неврологической симптоматики, возникшей в течение 6 мес. после проведенного рекомендованного курса антибактериальной терапии [5]. Настоящая работа является продолжением научных изысканий по данной проблеме.
Цель исследования: установить клинико-эпидемиологические и серологические особенности ПЛС в различных группах пациентов в зависимости от появления или сохранения неврологической симптоматики после проведенной антибактериальной терапии.
Материал и методы
Данное исследование проведено впервые в Российской Федерации.
Научно-исследовательская работа выполнена на базе кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России при финансовой поддержке Министерства социальных коммуникаций и научно-технологического развития Ярославской области (соглашение (грант) № 26НП/2024 от 25 декабря 2024 г.). Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России (протокол № 63 от 14 сентября 2023 г.). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие.
Набор пациентов в исследование был проведен на основании критериев включения и невключения, представленных нами ранее [5]. Обследован 91 пациент с достоверным диагнозом ЛБ и наличием неврологической симптоматики после лечения антибиотиками: 32 (35,2%) мужчины и 59 (64,8%) женщин. Возраст пациентов варьировал от 22 до 88 лет, медиана составляла 56,00 [45,00; 69,00] года, а длительность заболевания — от 6 до 360 мес. (медиана 24,00 [12,00; 60,00] мес.), период наблюдения — с сентября 2023 г. по сентябрь 2025 г. Длительность наблюдения составляла не менее 6 мес.
Всем пациентам проведено клиническое терапевтическое и неврологическое обследование, учитывали эпидемиологические данные, наличие типичных проявлений ЛБ в анамнезе.
Пациенты с системными клиническими проявлениями ЛБ были осмотрены другими специалистами: ревматологом, кардиологом, дерматологом, окулистом, психиатром, гастроэнтерологом.
Оценку когнитивных функций проводили по таблицам Шульте, Монреальской шкале оценки когнитивных функций; эмоциональный статус оценивали по шкале депрессии Бека, шкале тревоги и депрессии HADS, шкале оценки астении MFI-20.
Лабораторные и инструментальные исследования
Уровень IgM к Borrelia burgdorferi исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью тест-системы Anti-Borrelia ELISA (IgM) (кат. № EI 2132–9601 M), а уровень IgG к B. burgdorferi — с помощью набора для ИФА Anti-Borrelia PLUS VlsE ELISA (IgG) (кат. № EI 2132–9601 2G). Согласно инструкции фирмы-производителя в качестве положительного результата рассматривали концентрацию Ig к B. burgdorferi более 22 относительных единиц (ОЕ) на 1 мл (ОЕ/мл). Данные исследования выполнены на базе производственной практики кафедры поликлинической терапии, клинической лабораторной диагностики и медицинской биохимии ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России в клинико-диагностической лаборатории ООО «Сеть» (г. Ярославль), совместно с сотрудниками кафедры ассистентом О.П. Речкиной и старшим лаборантом С.С. Золотавкиной. Инструментальные методы исследования включали магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга и электронейромиографию.
Статистическая обработка результатов проведена с использованием пакета прикладных программ Stаtistica 10.0 (StatSoft, США) и MedCalc, версия 23.0.6 (MedCalc Software Ltd, Бельгия; https://www.medcalc.org; 2024), включая общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Результаты представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом [Q1; Q3]. Для сравнения выборок по качественному признаку и при оценке долей встречаемости признака использовали точный критерий Фишера и критерий χ2 с поправкой Йейтса. Критический уровень значимости составлял <0,05 (p<0,05).
Результаты исследования
По результатам обследования было выделено 4 группы пациентов
Основанием для разделения на группы служили признаки сохранения поражения нервной системы (с частичным или полным регрессом) или появления новой неврологической симптоматики (преимущественно субъективной или клинически выраженной) после лечения антибиотиками в течение 6 мес. наблюдения.
В группу 1 (47 (51,7%) человек) вошли пациенты с наличием преимущественно субъективной непрогрессирующей симптоматики — ПЛС.
Группу 2 (25 (27,5%) человек) составили пациенты с наличием остаточных явлений поражения нервной системы — ПЛС с остаточными явлениями.
В группу 3 (10 (10,9%) человек) были включены пациенты с рецидивом (прогрессированием) клинических признаков поражения нервной системы — ПЛС с рецидивом ЛБ (хронический ЛБ).
В группу 4 (9 (9,9%) человек) вошли пациенты с полным регрессом клинических проявлений — ПЛС с полным регрессом неврологической симптоматики.
Распределение пациентов по полу, возрасту и длительности заболевания в группах представлено в таблице 1.
Не выявлено достоверных различий по количеству мужчин и женщин, возрасту и длительности заболевания между сравниваемыми группами пациентов (p>0,05 во всех случаях).
Присасывание клеща отмечали большинство пациентов (78 (85,7%)), без достоверной разницы по группам. Единичные эпизоды присасывания клеща достоверно чаще встречались в группе 1 (33 (82,5%)) и группе 4 (9 (100,0%)) по сравнению с группой 2 (11 (52,4%)) и группой 3 (1 (12,5%)) (p<0,01). По множественным и неоднократным эпизодам присасывания клеща статистически значимо отличались группы 2 (10 (47,6%)) и 3 (7 (87,5%)) от групп 1 (7 (17,5%)) и 4 (0 (0,0%)) (p<0,01).
Частота встречаемости общих синдромов в группах пациентов с ПЛС
Распределение частот встречаемости общих синдромов ЛБ (общеинфекционный синдром, артралгии, артриты, миалгии, миозит, поражения кожи и сердца) в группах пациентов с ПЛС приведено в таблице 2.
Общеинфекционный синдром, артралгии достоверно чаще встречались в группе 3 с хроническим ЛБ. По другим синдромам достоверной разницы между группами получено не было.
Поражения нервной системы у пациентов с ПЛС
Изолированное поражение периферической нервной системы выявлено у 24 (26,4%) из 91 пациента. Оно достоверно чаще встречалось у пациентов группы 2 (6 (40,0%)), чем у пациентов группы 1 (6 (12,7%)) (p=0,01); с группой 3 (3 (30,0%)) достоверной разницы получено не было. Напротив, изолированное поражение центральной нервной системы, диагностированное у 29 человек, достоверно чаще преобладало в группе 1 (19 (40,4%)) по сравнению с группой 2 (4 (16,0%), p=0,008), с группой 3 (2 (20,0%)) достоверной разницы получено не было. При сочетании поражения центральной и периферической нервной системы у 38 пациентов достоверных различий между сравниваемыми группами не выявлено.
Синдромы поражения нервной системы у пациентов с ПЛС
В первой части нашего исследования [5] радикулопатия (РП) после проведенного курса антибиотиков была диагностирована у 47 (51,7%) пациентов. В данной работе к 6-му месяцу наблюдения у 8 человек она полностью регрессировала (группа 4). В связи с этим через 6 мес. наблюдения она имела место у 39 (42,9%) пациентов из групп 1–3 (табл. 3). Достоверно чаще РП наблюдали в группе 3 по сравнению с группами 1 и 2. При этом в группе 1 по сравнению с другими чаще наблюдали многоуровневый характер поражения позвоночника. Интенсивность боли по ВАШ в группах 1, 2 и 3 была умеренной; достоверно выше в группе 3 по сравнению с остальными группами (р<0,05). Во всех группах у трети пациентов боль носила иррадиирующий характер (р>0,05).
Двусторонняя иррадиация боли отмечалась в единичных случаях. Не было отмечено четкой зависимости болевого синдрома от положения тела и двигательной нагрузки. Мышечно-тонический синдром легкой и умеренной степени выраженности наблюдался во всех группах. Симптомы натяжения чаще выявляли в группе 3. Корешковый тип расстройства чувствительности диагностирован примерно у 20–30% пациентов в группах 1, 2 и 3, без достоверной разницы. Сочетание корешкового и полиневритического типа расстройства чувствительности достоверно чаще было в группе 2 (9 (90,0%)) по сравнению с группой 1 (2 (9,1%), р<0,001) и в группе 3 (4 (57,1%)) по сравнению с группой 1 (р<0,002). Периферические парезы выявлены только в группах 2 и 3, достоверно чаще — в последней (р=0,02).
Отмечено преобладание ПНП в группах 2 и 3 по сравнению с группой 1 (см. табл. 3). При этом легкая ПНП достоверно чаще встречалась у пациентов группы 1 (4 (100,0%)) по сравнению с остальными (р<0,001), умеренная — в группах 2 (14 (77,8%)) и 3 (5 (100,0%)) по сравнению с группой 1 (0 (0,00%), р<0,01). В группе 1 нарушения поверхностной чувствительности у всех пациентов представлены в основном субъективными нарушениями и легкой гипестезией дистальных отделов конечностей. Нарушения глубокой чувствительности и периферические дистальные парезы выявлены только в группе 2. В группе 3 у всех пациентов изолированно наблюдалось нарушение поверхностной чувствительности по полиневритическому типу умеренной степени выраженности.
Аксональный тип ПНП выявлен у 3 (75,0%) и 5 (27,8%) пациентов групп 1 и 2, демиелинизирующий — у 1 (25,0%) и 4 (22,2%) пациентов этих же групп (p>0,05). Смешанная ПНП была у 5 (100,0%) пациентов группы 3 и у 9 (50,0%) пациентов группы 2 (p=0,059).
Энцефалопатия после проведенного курса антибиотиков ранее нами была выявлена у 65 (71,4%) пациентов [5]. У 4 человек она полностью купировалась к 6-му месяцу наблюдения, эти пациенты вошли в группу 4. Таким образом, через 6 мес. исследования ЭП сохранялась у 61 (67,0%) пациента из 1–3 групп (см. табл. 3). У большинства пациентов во всех группах наблюдалась легкая форма ЭП, без достоверной разницы. Ведущими клиническими проявлениями ЭП были снижение памяти, концентрации внимания и настроения, реже встречались несистемное головокружение, головная боль, нарушение сна. Наиболее характерным признаком ЭП было снижение памяти — в группах 1 (37 (90,2%)), 2 (10 (76,9%)) и 3 (7 (100,0%)), без достоверной разницы. По другим клиническим симптомам достоверной разницы также получено не было.
У 61 из 91 человека с ПЛС была выполнена МРТ головного мозга. Очаговой патологии выявлено не было в группах 4 (4 (100,0%) пациента), 1 (6 (15,4%)), 2 (1 (8,3%)), 3 (0 (0,0%)) (р=0,006, р=0,009, р=0,02 соответственно). Единичные очаги встречались в группе 1 у 17 (43,6%) пациентов, в группе 2 — у 3 (25,0%), в группе 3 — у 1 (20,0%) пациента, без достоверной разницы. Множественные очаги чаще выявлялись в группах 1 (16 (41,0%)), 2 (8 (66,7%)) и 3 (4 (80,0%)) по сравнению с группой 4 (0 (0,0%)) (р=0,09, р=0,02, р=0,02 соответственно).
Только у 2 (8,0%) пациентов группы 2 после лечения антибиотиками сохранялись явления ЭМ в виде центральных парезов конечностей, сенсорных провод-никовых нарушений и дисфункции тазовых органов по центральному типу. На МРТ у обоих пациентов обнаружены множественные супра- и инфратенториальные очаги демиелинизации.
У 1 пациента группы 1 и 2 пациентов группы 2 наблюдали НЛН в виде умеренно выраженного периферического пареза лицевой мускулатуры (остаточные явления после антибактериальной терапии).
Характеристика нейропсихологических нарушений у пациентов с ПЛС
После антибактериальной терапии депрессия была выявлена у 51 (56,0%) пациента [5]. Через 6 мес. наблюдения она сохранялась у 47 (51,6%) пациентов, из них у 29 (61,7%) в группе 1, у 11 (44,0%) в группе 2 и у 7 (70,0%) в группе 3.
Депрессия легкой степени выраженности отмечена у большинства пациентов: у 21 (72,4%) в группе 1, у 6 (54,5%) в группе 2, у 7 (100,0%) в группе 3 (р<0,05 между группами 2 и 3). Умеренная, выраженная и тяжелая депрессия была только у единичных пациентов в группах 1 и 2, без достоверной разницы.
Тревожные расстройства выявлены у 14 (15,4%) пациентов только из групп 1 и 2, чаще они носили субклинический характер — у 7 (77,8%) пациентов группы 1 и у 3 (60,0%) пациентов группы 2 (р>0,05). Выраженная тревога была у 2 (22,2%) пациентов в группе 1 и у 2 (40,0%) пациентов в группе 2 (р>0,05).
Астения после антибактериальной терапии наблюдалась у 63 (70,0%) пациентов во всех группах и сохранялась в течение 6 мес. наблюдения, в группе 1 — у 26 (76,5%) пациентов, в группе 2 — у 12 (80,0%), в группе 3 — у 8 (88,9%), в группе 4 — у 3 (60,0%) (р>0,05 во всех случаях). Физическая астения чаще встречалась в группе 3 (6 (66,7%)) по сравнению с группой 1 (12 (35,3%), р>0,05). Пониженная активность, снижение мотивации и психическая астения встречались примерно в равной мере (р>0,05).
Лабораторные данные в группах пациентов с ПЛС
Определение уровней IgM и IgG к B. burgdorferi на момент включения в исследование проведено у 86 человек, данные представлены в таблице 4. IgM к B. burgdorferi выявлены во всех группах пациентов, достоверно чаще в группе 3 по сравнению с группами 1 и 2, в группе 2 по сравнению с группой 4. IgG к B. burgdorferi реже фиксировали в группе 3 по сравнению с остальными (p>0,05).
Обсуждение
Есть три общепризнанных исхода антибиотикотерапии при ЛБ: разрешение/излечение, устойчивое к антибиотикам заболевание (в том числе прогрессирующие формы), ПЛС [6]. В связи с этим целью нашего исследования было установить клинико-эпидемиологические и серологические особенности поражения нервной системы в различных группах пациентов в зависимости от сохранения или появления новой неврологической симптоматики после антибактериальной терапии.
На основании клинико-серологического наблюдения в течение 6 мес. было выделено несколько групп пациентов с наличием поражения нервной системы после антибактериальной терапии по поводу ЛБ. Мы сочли возможным выделение четырех групп пациентов. В группу 4 пациентов с ПЛС с полным регрессом неврологической симптоматики вошли пациенты, у которых неврологические симптомы после антибиотикотерапии сохранялись в течение 1–3 мес. с последующим полным регрессом к 6-му месяцу наблюдения.
В группах 1 и 4 преобладали единичные эпизоды присасывания клеща, а в группах 2 и 3 они были множественными или неоднократными.
В группе 1 после лечения развились неспецифические, преимущественно субъективные проявления ЭП в виде когнитивных нарушений легкой степени выраженности, ведущим симптомом было нарушение памяти. РП чаще, чем в других группах, носила многоуровневый характер с легковыраженными редкими корешковыми расстройствами и мышечно-тоническим синдромом. Редко встречалась ПНП, а степень ее была легкой. У 21,3 и 19,2% пациентов отмечены артралгии и миалгии соответственно.
В группе 2 у пациентов часто сохранялись явления ПНП, ЭП и РП умеренной степени выраженности. В единичных случаях отмечены ЭМ и НЛН. В 32,0% случаев имели место артралгии, а у 20,0% пациентов — артрит.
Группа 3 отличалась развитием более выраженной, чем в других группах, РП (у 70,0% пациентов) с наличием чувствительных и двигательных корешковых расстройств, а также умеренно выраженной ПНП (у 50,0% пациентов) на фоне общеинфекционного синдрома, арт-ралгий. У пациентов этой группы часто диагностировали ЭП (70,0%), которая, как и в других группах, носила преимущественно легкий характер.
В группе 4 после антибактериальной терапии сохранялись явления РП без чувствительных и двигательных нарушений и менее чем у половины пациентов симптомы легкой ЭП с полным регрессом симптоматики через 6 мес. наблюдения.
Таким образом, ведущими клиническими проявлениями во всех группах были ЭП и РП различной степени выраженности, артралгии и миалгии, реже — артрит в сочетании с нейропсихологическими расстройствами, что отмечалось и другими авторами [7–9].
Во всех группах у пациентов встречалась легкая депрессия. Умеренная, выраженная и тяжелая депрессия выявлена только в группах 1 и 2. Тревожные расстройства выявлены у пациентов групп 1 и 2. Доказано, что часть пациентов с ЛБ испытывают тревожно-депрессивные симптомы даже после проведения антибактериальной терапии [10]. Связь показателей депрессии и тревоги с персистирующими симптомами после ЛБ, возможно, указывает на то, что психологический дистресс любого происхождения может способствовать продолжению заболевания [11].
В качестве возможных механизмов развития ПЛС рассматривается множество факторов, среди которых наиболее часто обсуждаются аутоиммунные процессы, последствия перенесенной активной инфекции, сохраняющаяся инфекция B. burgdorferi, дисрегуляция вегетативной нервной системы [12–16].
В нашей когорте пациентов при серологическом обследовании во всех группах выявлены IgM и IgG к B. burgdorferi. При этом отмеченное достоверное преобладание уровней IgM к B. burgdorferi в группе 3 в сравнении с группами 1 и 2 может свидетельствовать о персистенции инфекции. С другой стороны, наличие IgM и IgG в группах 1, 2 и 4 может быть свидетельством сохранения иммунного ответа в течение месяцев или лет после антибактериальной терапии, что отмечают и другие исследователи [17]. Отсутствие возможности различать активные и перенесенные инфекции с помощью современной серологической диагностики является особенно серьезной проблемой для людей, живущих в высокоэндемичных по ЛБ районах, которые имеют риск заражения более одного раза в течение жизни [18].
В настоящее время не существует общепринятых симптомов, данных лабораторных или инструментальных исследований, которые являются чувствительными и специфичными в клинической оценке пациентов с сохраняющимися симптомами ЛБ [19]. Имеются публикации об ошибках в диагностике ПЛС [20], имитирующего другие нозологические формы [21].
Заключение
Таким образом, наши данные свидетельствуют о существовании клинически гетерогенных групп поражения нервной системы после рекомендованного антибактериального лечения по поводу ЛБ, в основе которых лежат различные патогенетические механизмы, требующие соответствующей тактики ведения пациентов. Прогрессирование симптоматики в группе 3 с ПЛС с рецидивом ЛБ может быть связано с недостаточной эффективностью лечения антибиотиками в результате множественных и неоднократных эпизодов присасывания клеща. Для выделения клинических вариантов течения болезни, особенно у части пациентов с ПЛС с полным регрессом неврологической симптоматики, необходимо динамическое наблюдение за ними каждые 3 мес. в течение 6 мес. после окончания антибактериальной терапии. Механизмы, лежащие в основе развития неврологической симптоматики в группе 1 — ПЛС, а также персистенция антител, выявленная в разных группах пациентов, требуют дальнейшего изучения.
